腫瘤的內(nèi)科治療(安醫(yī)大)

腫瘤的內(nèi)科治療安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院張賢生教授腫瘤內(nèi)科的歷史發(fā)展概況：1943年氮芥、1950年代氟尿嘧啶，1960年代環(huán)磷酰胺,1970年代鉑類，阿霉素，1980,1990年代三代化療藥物（紫杉類，吉西他濱，長春瑞濱，伊立替康等），21世紀(jì)：分子靶向治療細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)細(xì)胞周期：細(xì)胞經(jīng)過生長和分裂而完成增殖的全過程M期：有絲分裂期S期：DNA合成期當(dāng)細(xì)胞中DNA損傷時(shí)，激活凋亡基因，使進(jìn)入增殖周期的細(xì)胞停留在G1→S期，容許細(xì)胞修復(fù)DNA避免突變。如果損傷嚴(yán)重時(shí)，細(xì)胞則走向凋亡。

細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)細(xì)胞周期：細(xì)胞經(jīng)過生長和分裂而完成增殖的全過程M期：有絲分裂期S期：DNA合成期細(xì)胞周期蛋白CyclinCDKCDKI：負(fù)調(diào)節(jié)Rb，P53Cyclin/CDK：驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期以往的研究認(rèn)為細(xì)胞周期過程中不同的蛋白主使不同的功能，從而使細(xì)胞正常完成分裂過程。實(shí)際上后來發(fā)現(xiàn)，沒有任何一種蛋白是細(xì)胞周期必需蛋白，包括所謂的必需蛋白CyclinD1，因此認(rèn)為細(xì)胞周期中許多蛋白功能之間存在overlapping，因此也有人認(rèn)為細(xì)胞周期是網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，但這一切都只看到細(xì)胞周期的表象。2005年8月26日出版的Cell上一篇文章揭示了細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)的動(dòng)力學(xué)機(jī)理。細(xì)胞周期的調(diào)控不僅僅是網(wǎng)絡(luò)狀的，而是一種震蕩調(diào)控模型，是符合物理學(xué)的阻尼震蕩模式這些震蕩產(chǎn)生的根本在于，生命體要維持信號或某項(xiàng)活動(dòng)的精確性，就必需在信號或活動(dòng)的運(yùn)行過程中不斷地通過反饋和負(fù)反饋進(jìn)行修正，使其處于一個(gè)正確的軌道上來，這是當(dāng)前系統(tǒng)生物學(xué)的研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。例如，在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中，一種激酶可能會(huì)有幾十個(gè)，甚至幾百個(gè)下游的底物，如MAPK，它能對眾多的物理，化學(xué)，生理的刺激作出反應(yīng)，但僅僅一個(gè)MAPK如何能保證傳導(dǎo)信號的精確性，保真性，以及對不同的信號做出不同的反應(yīng)？核心在于信號傳導(dǎo)的時(shí)空特性，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不是我們目前認(rèn)為的線性的，從信號的結(jié)構(gòu)上看，是具有時(shí)空特性的，從信號的特征上看，是網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)是符合物理學(xué)的混沌運(yùn)行模型（從簡易上看就是震蕩模型）。什么是時(shí)空特性呢，打個(gè)通俗的比喻是，MAPK處于細(xì)胞內(nèi)不同的位置，MAPK被激活的不同時(shí)間和時(shí)程，都會(huì)對下游不同的底物作出反應(yīng)，這些信號分子在細(xì)胞內(nèi)分布是不均勻的，是有特殊的分布特征的。而混沌特征，這幾乎一切復(fù)雜生命體和物體的共同特征幾個(gè)常見化療藥物名詞細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周特異性藥物時(shí)相特異性藥物時(shí)相非特異性藥物細(xì)胞毒化療藥物烷化劑抗代謝類抗生素類拓補(bǔ)異構(gòu)酶抑制劑激素類烷化劑主要直接通過與DNA分子交聯(lián)或者在DNA與蛋白之間形成交聯(lián)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，代表藥物有氮芥，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，亞硝脲類亞硝脲類：脂溶性特點(diǎn)可順利通過血腦屏障金屬類抗腫瘤藥物歸入烷化劑：鉑類抗代謝類通過干擾核酸代謝影響DNA,RNA,蛋白合成代表藥物：MTX，氟尿嘧啶，替吉奧，希羅達(dá)目前口服為主要趨勢大劑量MTX化療需要CF解救抗生素類代表藥物博來霉素阿霉素米托蒽醌累積性心臟毒性肺毒性微管蛋白抑制劑主要與細(xì)胞核的微管蛋白結(jié)合，阻止微管聚合和形成，令有絲分裂停止于中期。代表藥物：長春堿類紫杉醇，多西他賽促進(jìn)微管雙聚體裝配并阻止其去多聚化，使有絲分裂時(shí)紡錘體形成收到抑制拓補(bǔ)異構(gòu)酶抑制劑抑制拓補(bǔ)異構(gòu)酶I:CPT-11，和美新抑制拓補(bǔ)異構(gòu)酶II：VP16VM26激素類糖皮質(zhì)激素：潑尼松激素依賴性腫瘤：乳腺癌前列腺癌三苯氧胺氟他胺來曲唑抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)近期毒性：骨髓抑制胃腸道反應(yīng)肝功能損害腎功能損害心臟毒性肺毒性神經(jīng)毒性過敏反應(yīng)脫發(fā)藥物外滲手足綜合癥遠(yuǎn)期毒性：致癌不孕不育腫瘤化療基本原則病理診斷明確腫瘤?？漆t(yī)生全面評估患者病情，多學(xué)科會(huì)診遵循循證醫(yī)學(xué)證實(shí)安全有效的方案嚴(yán)格履行患者告知義務(wù)化療分類根治性化療：誘導(dǎo)維持強(qiáng)化輔助化療盡早，4--6個(gè)月新輔助化療姑息性化療耐藥與多藥耐藥研究性化療造血干細(xì)胞支持下的大劑量化療劑量強(qiáng)度：毫克/平方米.周，增加化療殺滅率，減少耐藥性發(fā)生，受困于骨髓抑制粒細(xì)胞集落刺激因愛+自身外周血祖細(xì)胞移植分子靶向藥物腫瘤分子靶向治療是干擾腫瘤發(fā)生發(fā)展所需要的特異性分子阻斷癌細(xì)胞的增殖，從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。該類藥物可能針對單一靶點(diǎn)或者多靶點(diǎn)，目前臨床證據(jù)顯示針對單一靶點(diǎn)的藥物療效優(yōu)于多靶點(diǎn)藥物分子靶向藥物的特點(diǎn)選擇性高來源廣闊療效獨(dú)特：戲劇化毒性相對較小缺點(diǎn)價(jià)格貴停藥后易反彈在不同個(gè)體間療效不穩(wěn)定常見靶向治療藥物大分子藥物：主要代表為單抗（嵌合型，人源化，全人抗體）EGFR：C225帕尼單抗曲妥珠單抗尼妥珠單抗抑制腫瘤血管生成：貝伐單抗恩度針對細(xì)胞膜分化抗原：美羅華替尹英單抗托西莫單抗阿倫單抗吉姆單抗小分子化合物PTKI：伊馬替尼尼羅替尼EGFR-TKI多靶點(diǎn)激酶抑制劑：索拉非尼舒尼替尼達(dá)沙替尼拉帕替尼其他