凍干車間改造f課件

CHINAANNUALCONFERENCE16th–17thApril2012,Beijing凍干注射劑車間改造傳統(tǒng)凍干生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)對(duì)策和解決方案總結(jié)主要內(nèi)容藥品的三要素有效性GCP質(zhì)量GMP安全性GLP開發(fā)制造研究藥品質(zhì)量的五要素藥品質(zhì)量方法人設(shè)備原料環(huán)境原料檢查?包裝成品軋蓋凍干灌裝除菌過濾配液稱量無菌操作

滅菌壓蓋凍干無菌注射制劑的制造流程小瓶干熱滅菌清洗搬入膠塞滅菌清洗搬入凍干制品手動(dòng)進(jìn)出料

根據(jù)ISPE統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析，世界各大制藥廠培養(yǎng)基充填試驗(yàn)結(jié)果表明，每一個(gè)無菌工藝過程所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)比例平均如下：無菌混合、配液風(fēng)險(xiǎn)10%設(shè)施設(shè)備無菌組裝風(fēng)險(xiǎn)10%無菌灌裝風(fēng)險(xiǎn)50%凍干風(fēng)險(xiǎn)30%風(fēng)險(xiǎn)來源：人員穿無菌服的操作者每個(gè)人至少產(chǎn)生微生物數(shù)10000cfu/h。風(fēng)險(xiǎn)傳播途徑：通過空氣傳播。6大規(guī)模制造；灌裝半加塞后手動(dòng)理瓶；理好瓶后的制品人工轉(zhuǎn)運(yùn)；凍干機(jī)開大門進(jìn)出料；凍干機(jī)無小門，擱板無等高功能；凍干機(jī)門前手動(dòng)進(jìn)出料；大部分凍干機(jī)無在線滅菌SIP功能。傳統(tǒng)凍干生產(chǎn)線的特點(diǎn)7無菌凍干風(fēng)險(xiǎn)分析序號(hào)風(fēng)險(xiǎn)因素操作風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)1暴露時(shí)間（從第一個(gè)膠塞加到第一個(gè)容器上直到最后一個(gè)小瓶進(jìn)入凍干箱）1分鐘12分鐘2n分鐘n2灌裝半加塞后理瓶手動(dòng)3自動(dòng)1.5沒有托盤13凍干制品轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)運(yùn)小車上帶托盤4層流轉(zhuǎn)運(yùn)小車帶托盤2傳送帶14托盤進(jìn)凍干機(jī)手動(dòng)5自動(dòng)2沒有托盤15凍干滅菌清潔4僅凍干箱滅菌2凍干箱體、冷凝器都滅菌16凍干制品溫度探頭每個(gè)溫度探頭（N）N×2無17環(huán)境技術(shù)垂直層流-無屏障3垂直層流-軟簾1.5垂直層流-軟簾/手套1.25垂直層流-硬墻1垂直層流-硬墻/手套0.75水平層流0.75RABS0.10隔離器0.01膠塞出料及轉(zhuǎn)運(yùn)

手動(dòng)加膠塞

手動(dòng)理瓶傳統(tǒng)凍干機(jī)手動(dòng)進(jìn)料

傳統(tǒng)凍干機(jī)手動(dòng)進(jìn)料制品溫度探頭放置自動(dòng)進(jìn)出料制品溫度探頭的考慮無線溫度探頭

傳統(tǒng)凍干機(jī)手動(dòng)出料操作人員手工將裝有西林瓶的托盤放進(jìn)凍干機(jī)或?qū)⒈P子加入到小車上，然后將托盤逐個(gè)加到凍干機(jī)的擱板上面，凍干機(jī)的大門打開的角度很大，將凍干箱完全暴露在外界環(huán)境中。在瓶子搬運(yùn)中，操作人員非常接近西林瓶，而人是無菌制品最大的污染源，無菌保護(hù)的可驗(yàn)證性較差。從灌裝機(jī)出口到凍干機(jī)之間和從凍干機(jī)到軋蓋機(jī)進(jìn)口之間的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大，制品容易染菌。凍干手動(dòng)進(jìn)出料的風(fēng)險(xiǎn)小口徑、高速灌裝低風(fēng)險(xiǎn)，除非易倒瓶。大口徑、慢速高風(fēng)險(xiǎn)。密閉轉(zhuǎn)運(yùn)減少風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)品在敞口的情況下采用人工轉(zhuǎn)運(yùn)，即使在A級(jí)保護(hù)下面也是高風(fēng)險(xiǎn)。隔離器和自動(dòng)化生產(chǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)靠手工操作器具復(fù)雜的無菌組裝、很重的操作、需要高技能操作，高風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)凍干生產(chǎn)線的風(fēng)險(xiǎn)分析18傳統(tǒng)凍干生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)對(duì)策和解決方案總結(jié)主要內(nèi)容風(fēng)險(xiǎn)分類及風(fēng)險(xiǎn)控制隨機(jī)風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)橄到y(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)斂風(fēng)險(xiǎn)大家所期望的“零風(fēng)險(xiǎn)”藥品是無法實(shí)現(xiàn)的，應(yīng)以“剩余風(fēng)險(xiǎn)”的概念代替“零風(fēng)險(xiǎn)”的概念。20灌裝半加塞后理瓶風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)A：灌裝機(jī)出口的理瓶通過人工手動(dòng)理瓶風(fēng)險(xiǎn)控制對(duì)策：將操作者與產(chǎn)品隔開，最大程度的減少高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域人員的數(shù)量，降低污染的概率。解決方案一：

人工手動(dòng)理瓶與RABS手套箱集成考慮，操作人員通過手套箱進(jìn)行干預(yù)（適合單臺(tái)、并且產(chǎn)量不大的凍干機(jī)）解決方案二：

灌裝機(jī)出口的理瓶通過機(jī)器自動(dòng)整理理瓶，從根本上避免關(guān)鍵A級(jí)區(qū)域人工的干預(yù)（適合于多臺(tái)，并且產(chǎn)量不大的凍干機(jī)）解決方案一：人工手動(dòng)理瓶+手套箱解決方案二：自動(dòng)理瓶系統(tǒng)凍干制品轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)B：凍干制品的轉(zhuǎn)移和進(jìn)出料是以人工手動(dòng)的方式完成。風(fēng)險(xiǎn)控制對(duì)策：把操作人員和制品隔離開，借助于半自動(dòng)或者自動(dòng)方式完成制品的轉(zhuǎn)移和進(jìn)出料。解決方案一：采用水平層流轉(zhuǎn)移小車的方式（適合小的、產(chǎn)量不大的凍干機(jī)，灌裝機(jī)灌裝速度慢）解決方案二：采用半自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)小車的方式（適合小的、產(chǎn)量不大的凍干機(jī)，灌裝機(jī)灌裝速度慢）解決方案三：采用軌道輸送的方式（適合大的、產(chǎn)量很大的凍干機(jī),灌裝機(jī)灌裝速度很快）解決方案四：采用全自動(dòng)進(jìn)出料（適合于任何類型的凍干機(jī)）解決方案一：水平層流轉(zhuǎn)運(yùn)小車⑴理瓶推進(jìn)系統(tǒng)自動(dòng)將料框推至半自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)小車載料平臺(tái)上；⑵人工推小車至凍干機(jī)門前；⑶凍干機(jī)大門打開或者凍干機(jī)小門打開；⑷半自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)小車自動(dòng)與板層實(shí)現(xiàn)精確對(duì)接；⑸半自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)小車自動(dòng)將料框推到凍干機(jī)板層指定位置；⑹反復(fù)上述操作工藝，直至整塊板層進(jìn)料完畢。解決方案二：半自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)小車半自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)小車3D模型與案例照片集成有RABS手套箱的半自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)小車，小車輕量化非常很重要半自動(dòng)進(jìn)出料案例1臺(tái)15平方米凍干機(jī)+手動(dòng)手套箱理瓶平臺(tái)+半自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)小車半自動(dòng)進(jìn)出料案例293臺(tái)10平方米凍干機(jī)+手動(dòng)手套箱理瓶平臺(tái)+半自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)小車+出料輸送系統(tǒng)解決方案三：軌道輸送4臺(tái)40平方米凍干機(jī)+兩套自動(dòng)理瓶系統(tǒng)（匹配兩臺(tái)灌裝機(jī)）+軌道輸送系統(tǒng)+自動(dòng)出料推進(jìn)系統(tǒng)自動(dòng)理瓶系統(tǒng)+軌道輸送系統(tǒng)解決方案三：軌道輸送移動(dòng)式（AGV小車）固定式（RowbyRow）混合式（AGV+RowbyRow/AGV）解決方案四：全自動(dòng)進(jìn)出料移動(dòng)式自動(dòng)進(jìn)出料示意圖移動(dòng)式自動(dòng)進(jìn)出料照片固定式自動(dòng)進(jìn)出料示意圖

固定式自動(dòng)進(jìn)出料照片混合式自動(dòng)進(jìn)出料混合式自動(dòng)進(jìn)出料三維圖混合式自動(dòng)進(jìn)出料三維圖混合式自動(dòng)進(jìn)出料照片混合式自動(dòng)進(jìn)出料照片混合式自動(dòng)進(jìn)出料照片42不帶在線滅菌SIP凍干機(jī)目前，中國存量?jī)龈蓹C(jī)在3000臺(tái)左右，70%以上不帶在線滅菌SIP，如何符合新版GMP？滅菌的概念澄清直接與產(chǎn)品接觸與產(chǎn)品間接接觸不與產(chǎn)品接觸如西林瓶，膠塞，無菌藥液管路，灌裝頭，原料藥托盤等；加料斗，傳送帶，隔離器手套等；

RABS的腔壁和其他工藝輔助設(shè)備；Sterilization滅菌濕熱(moistheat)滅菌干熱(dryheat)滅菌輻射滅菌(radiation)等Decontamination凈化/除染汽化雙氧水滅菌臭氧滅菌過氧乙酸+雙氧水霧甲醛熏蒸等Disinfection消毒消毒酒精抑菌劑殺孢子劑……打破常規(guī)對(duì)“滅菌”的觀念，不是所有的“滅菌”都是“滅菌”！規(guī)范：ISPE、PDA等氣體滅菌工藝對(duì)比比較方面甲醛熏蒸ClO2過氧化氫致癌性是是否基因毒素(DNA損傷)是否否允許暴露濃度（PEL）0.75ppm0.1ppm1ppm立即傷害健康&生命（IDLH）2ppm5ppm75ppm滅菌環(huán)境密閉性要求必須密封必須密閉允許有小的縫隙滅菌時(shí)人員必須離開相鄰的房間必須離開必須離開人員可以繼續(xù)在隔壁的房間工作房間的濕度控制>60%21℃，60~80%一般環(huán)境溫度，20~80%殘留大量殘留，需要進(jìn)一步清潔去除很少，以NaCl形式存在無殘留一般隔離器滅菌時(shí)間11-17小時(shí)，花更長的時(shí)間通風(fēng)去除有毒氣體需要加長的接觸時(shí)間方能滅菌，通風(fēng)時(shí)間長快速滅菌，無吸附性，通風(fēng)時(shí)間相對(duì)較短凍干機(jī)HPVS滅菌HPVS滅菌驗(yàn)證——化學(xué)指示劑CIBI生物指示劑Tyvek?TSB（胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基），55~60℃，培養(yǎng)7天

HPVS滅菌驗(yàn)證——生物指示劑BI尼龍纖維素（要注意HEPA的分離器）木材露出的鐵、銅HPVS對(duì)應(yīng)材料的耐受性只要不產(chǎn)生過多的凝聚，幾乎對(duì)一般材質(zhì)不會(huì)產(chǎn)生惡劣影響。禁止使用材料可使用材質(zhì)不銹鋼進(jìn)行了涂裝的表面玻璃、陶瓷等氯丁橡膠、硅膠、天然橡膠等PVC、聚乙烯、聚碳酸酯等環(huán)氧樹脂、聚氨酯等PC,一般電器制品、精密設(shè)備、火災(zāi)報(bào)警器等傳統(tǒng)凍干生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)對(duì)策和解決方案總結(jié)主要內(nèi)容總結(jié)凍干設(shè)備集成化越來越多。由于手動(dòng)操作造成了許多風(fēng)險(xiǎn)和不確定性，未來操作過程將會(huì)更加自動(dòng)化、隔離化，減少在生產(chǎn)過程中的人工手動(dòng)