動(dòng)脈網(wǎng)蛋殼研究院-藥物遞送行業(yè)白皮書：資本寒冬下逆勢火熱近3年吸金443億萬物偶聯(lián)最具想象空間

1前言自現(xiàn)代醫(yī)藥研發(fā)發(fā)軔以來，藥物遞送便是貫穿其中且始終不變的熱點(diǎn)話題，有關(guān)藥物遞送的研究也數(shù)次斬獲諾貝爾獎(jiǎng)。尤其是在近些年，隨著包括核酸藥物、基因編輯治療等新興領(lǐng)域的發(fā)展，遞送系統(tǒng)在新藥成藥的過程中扮演著越來越重要的角色。載體本身不再只是一種遞送工具，已經(jīng)有可能成為助推一種創(chuàng)新療法的誕生。深刻理解遞送技術(shù)的企業(yè)有機(jī)會(huì)預(yù)先洞見到一些非常好的成藥機(jī)會(huì)并掌握巨大先發(fā)優(yōu)勢?，F(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)遞送技術(shù)的焦點(diǎn)，從偶聯(lián)到病毒載體、核酸納米載體，再到稍為前沿但潛力十足的外泌體、微針?biāo)幬镞f送領(lǐng)域，即使在近幾年整體行業(yè)遇冷時(shí)期也依然火熱甚至表現(xiàn)出圈。據(jù)蛋殼研究院不完全統(tǒng)計(jì)，2023年國內(nèi)熱門藥物遞送領(lǐng)域共發(fā)生42起投融資事件，投融資交易總金額達(dá)到63億元。這使我們對(duì)于當(dāng)下這些熱門藥物遞送技術(shù)產(chǎn)生了極大的好奇心。為何藥物遞送領(lǐng)域能夠逆勢火熱發(fā)展？是否存在最佳藥物遞送技術(shù)？哪類藥物遞送技術(shù)發(fā)展?jié)摿ψ畲?、在現(xiàn)下最值得市場關(guān)注？哪些技術(shù)的進(jìn)步突破在未來會(huì)深刻影響藥物遞送技術(shù)的發(fā)展？帶著以上問題，蛋殼研究院努力向產(chǎn)業(yè)尋找答案。遺憾的是，目前并沒有一份行研能夠展現(xiàn)整個(gè)藥物遞送領(lǐng)域的現(xiàn)時(shí)研究以及橫向分析。而這對(duì)整個(gè)產(chǎn)業(yè)無疑是重要的。以此目的為起點(diǎn)，蛋殼研究院撰寫了行業(yè)首份覆蓋當(dāng)下熱門藥物遞送技術(shù)的白皮書，以饗讀者。2前言 1第一章藥物遞送行業(yè)概況 61.1藥物遞送技術(shù)基本概念及行業(yè)價(jià)值闡述 61.2藥物遞送市場規(guī)模 71.3藥物遞送技術(shù)發(fā)展簡史 7第二章偶聯(lián)技術(shù) 122.2GalNAc：國內(nèi)初創(chuàng)近3年吸金近15億，從遞送效率、藥物作用持久性改進(jìn)創(chuàng)新......302.3靶向端/載荷種類創(chuàng)新下“萬物皆可偶聯(lián)”，PDC、RDC等新型偶聯(lián)技術(shù)正釋放巨大潛力33第三章主流病毒載體 36 40 423.4腺相關(guān)病毒（Adeno-associatedvirus,AAV） 44第四章常用核酸納米載體 514.1脂質(zhì)納米顆粒：圍繞專利壁壘與肝外遞送瓶頸突破創(chuàng)新，近3年吸金近130億 524.2聚合物納米顆粒：LNP之外最具前途的核酸藥物納米遞送材料 4.3無機(jī)納米顆粒：優(yōu)勢眾多，未來發(fā)展?jié)摿善?第五章潛力前沿藥物遞送技術(shù) 675.1外泌體遞送：最理想的遞送載體，成藥瓶頸待突破，遞送核酸方向布局火熱 5.2微針遞送：疫苗及慢病方向探索火熱具有巨大潛力，可溶解微針劑型值得期待 第六章資本寒冬下逆勢火熱，生物學(xué)與檢測技術(shù)的進(jìn)步是行業(yè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn) 896.1行業(yè)遇冷時(shí)期，藥物遞送仍廣受資本市場關(guān)注，近3年吸金443億元 896.2近5年吸金超300億，偶聯(lián)在當(dāng)下受市場關(guān)注度最高 906.3沒有最好的遞送技術(shù)，只有最合適的遞送技術(shù) 92附表1：熱點(diǎn)遞送領(lǐng)域國內(nèi)105家有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)技術(shù)平臺(tái)的相關(guān)初創(chuàng)企業(yè)及技術(shù)路徑 93附表2：熱點(diǎn)遞送領(lǐng)域國內(nèi)103家有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)技術(shù)平臺(tái)的相關(guān)初創(chuàng)企業(yè)最新融資情況 參考資料 110免責(zé)申明 3圖表1常見的藥物遞送系統(tǒng)和裝置 6圖表22022-2032年全球藥物遞送市場規(guī)模 7圖表3藥物遞送技術(shù)的70年發(fā)展歷程(1952-2022) 8圖表4第一代藥物遞送技術(shù)的主要給藥途徑、基本藥物制劑和載體 9圖表5部分具有獨(dú)特ADC技術(shù)的國外企業(yè) 圖表6第一三共ADC技術(shù)平臺(tái)示意圖 圖表7Enhertu偶聯(lián)方式示意圖 15圖表8ADC技術(shù)現(xiàn)已發(fā)展至第三代 圖表9ADC藥物設(shè)計(jì)需考慮的五大關(guān)鍵要素及對(duì)應(yīng)的理想開發(fā)情況 圖表10隨機(jī)偶聯(lián)與定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)特點(diǎn) 22圖表11國內(nèi)布局ADC藥物研發(fā)的上市藥企進(jìn)行ADC技術(shù)微創(chuàng)新或直接引進(jìn)技術(shù)/產(chǎn)品23圖表12國內(nèi)部分上市藥企的特色ADC技術(shù)平臺(tái) 24圖表13具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)ADC技術(shù)平臺(tái)的初創(chuàng)企業(yè)及其特色技術(shù) 25圖表142023生物醫(yī)藥各領(lǐng)域BD交易統(tǒng)計(jì) 圖表152023國內(nèi)藥企ADCBD交易 圖表16基于GalNAc系統(tǒng)遞送的已上市小核酸藥物 圖表18國內(nèi)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)GalNAc遞送技術(shù)平臺(tái)的初創(chuàng)企業(yè)及其技術(shù)平臺(tái)介紹...32圖表19生物偶聯(lián)正在擴(kuò)展傳統(tǒng)偶聯(lián)形式以外，呈現(xiàn)出“萬物皆可偶聯(lián)”的發(fā)展態(tài)勢.......33圖表20除了ADC、GalNAc之外，常見的幾類新興偶聯(lián)藥物 圖表21具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的特色偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái) 34圖表22病毒載體的主要遞送特點(diǎn) 36圖表23主流病毒載體 37圖表24主流病毒載體的不同特性 37圖表25慢病毒載體的關(guān)鍵臨床用途 38圖表26慢病毒載體不斷迭代優(yōu)化 39圖表27逆病毒載體朝安全性更高的方向發(fā)展 41圖表28腺病毒載體逐漸向載量更大、安全性更高的方向發(fā)展 43圖表29不同血清型AAV受體組織嗜性及臨床應(yīng)用 45圖表30AAV載體特性和專利 46圖表31國內(nèi)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)病毒載體的初創(chuàng)企業(yè) 47圖表32國內(nèi)布局病毒載體研發(fā)/生產(chǎn)的初創(chuàng)企業(yè) 49圖表33核酸藥物優(yōu)勢特點(diǎn)及開發(fā)作用機(jī)制 51 圖表35不同脂質(zhì)納米顆粒 53圖表36Moderna、BioNTech及CureVac產(chǎn)品管線在LNP上的專利授權(quán)情況 55圖表37國內(nèi)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)LNP技術(shù)平臺(tái)的初創(chuàng)企業(yè)及其創(chuàng)新 圖表38劑泰醫(yī)藥基于三大核心技術(shù)平臺(tái)在藥物和遞送系統(tǒng)開發(fā)上形成的邏輯閉環(huán).......58圖表39選擇LNP之外的非病毒載體進(jìn)行基因藥物遞送的國內(nèi)初創(chuàng)企業(yè)及技術(shù)路徑.....60圖表40代表性聚合物納米顆粒載體特點(diǎn) 61圖表41聚合物納米顆粒的多個(gè)亞類 614圖表42常見無機(jī)納米材料 63圖表43無機(jī)納米顆粒細(xì)分類別特性 63圖表44外泌體的功能 68圖表45外泌體作為一種新型的藥物遞送載體的優(yōu)勢 69圖表46外泌體主要布局疾病領(lǐng)域 70圖表47外泌體載藥策略 70圖表48目前應(yīng)用于藥物遞送的兩類常見外泌體類型及對(duì)應(yīng)特性 71圖表49外泌體現(xiàn)有分離純化策略 72圖表50國內(nèi)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)外泌體載藥技術(shù)平臺(tái)的初創(chuàng)企業(yè)及技術(shù)特色 73圖表51微針遞送具有透皮給藥和注射給藥的雙重優(yōu)勢，同時(shí)克服兩者局限性 75圖表52實(shí)心微針作用機(jī)制 76圖表53涂層微針作用機(jī)制 77圖表54空心微針作用機(jī)制 78圖表55可溶微針作用機(jī)制 79圖表56溶脹微針作用機(jī)制 80圖表57各類微針優(yōu)劣勢橫向比較 81圖表58臨床試驗(yàn)中使用的微針類型 81圖表59當(dāng)下全球各類微針?biāo)幬锼槍?duì)臨床適應(yīng)癥開發(fā)情況 83圖表60國內(nèi)布局微針?biāo)幬镞f送的初創(chuàng)企業(yè) 84圖表61中科微針在包衣/可溶解/溶脹微針等領(lǐng)域具有深厚技術(shù)儲(chǔ)備 85圖表62經(jīng)皮免疫的基本過程 86圖表63近5年熱門遞送技術(shù)領(lǐng)域國內(nèi)投融資情況（單位：萬元） 89圖表64熱門藥物遞送技術(shù)各領(lǐng)域近5年國內(nèi)投融資情況(單位:萬元) 90556第一章藥物遞送行業(yè)概況藥物遞送技術(shù)（DrugDeliveryTechnology）是一種涉及將藥物傳遞到特定目標(biāo)、并保證合理的藥物濃度和作用時(shí)間的方法或系統(tǒng)，包括一系列的科技手段，在空間、時(shí)間及劑量上全面調(diào)控藥物在生物體內(nèi)的分布。作為一種醫(yī)學(xué)、工學(xué)（材料、機(jī)械、電子）及藥學(xué)的融合學(xué)科，藥物遞送研究對(duì)象既包括藥物本身，也包括搭載藥物的載體材料、裝置，還包括對(duì)藥物或載體等進(jìn)行物理化學(xué)改性、修飾的相關(guān)技術(shù)。圖表1常見的藥物遞送系統(tǒng)和裝置圖片來源：公開資料藥物遞送的目標(biāo)包括提高藥物的治療效果，減少副作用，優(yōu)化治療的安全性和效果以及提高患者的依從性等。目前，開發(fā)遞送技術(shù)的出發(fā)點(diǎn)主要分為兩種：1）改良新藥：在新實(shí)體分子的開發(fā)中，制藥企業(yè)為了追求速度，制劑或者給藥系統(tǒng)往往不是最優(yōu)的，通過改善現(xiàn)有藥物（主要針對(duì)化藥和單抗等相對(duì)成熟的藥物）的缺點(diǎn)而達(dá)到更好的給藥效果具有很大的發(fā)展空間。2）賦能新技術(shù)：對(duì)于PROTAC、核酸藥物、mRNA疫苗、基因編輯和細(xì)胞療法等領(lǐng)域，優(yōu)化藥物本身和普通給藥系統(tǒng)很難解決成藥性的問題，遞送技術(shù)成為這些新技術(shù)不可分割的一部分。如核酸藥物的潛力早在20年前就廣為人知，但直到GalNac偶聯(lián)技術(shù)和LNP給藥系統(tǒng)的成功，才迎來了快速的發(fā)展。研究藥物遞送的重要性不言而喻，藥物遞送也因此被認(rèn)為是“藥物開發(fā)的最后一公里”。7據(jù)PrecedenceResearch最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2022年，全球藥物遞送市場規(guī)模為584億美元，隨著市場對(duì)藥物遞送技術(shù)需求的不斷增長，預(yù)計(jì)到2032年全球藥物遞送市場將達(dá)到2478億美元左右，2023-2032年將達(dá)到15.60%的復(fù)合年增長率（CAGR）。圖表22022-2032年全球藥物遞送市場規(guī)模PrecedenceResearch認(rèn)為，在新冠疫情的影響下，由于流動(dòng)受限，醫(yī)院所需的各種用品的運(yùn)輸和制造受到了很大的影響。對(duì)抗擊新冠疫情的治療方法和疫苗的持續(xù)研究，為先進(jìn)的藥物供應(yīng)市場帶來了巨大的需求。與之相應(yīng)的，是對(duì)于先進(jìn)遞送技術(shù)的開發(fā)需求。同時(shí)，隨著全球老年人口不斷增加，慢性病患者數(shù)量也不斷增加。由于慢性病患者需要定期長期用藥，開發(fā)更好的藥物遞送技術(shù)（如給藥頻率更短、給藥時(shí)間更長）無疑是非常重要的。隨著Spansule?緩釋膠囊技術(shù)的出現(xiàn)，現(xiàn)代藥物遞送技術(shù)始于1952年。Spans通過高分子包衣的溶出速度來控制藥物右旋苯丙胺的釋放速度，實(shí)現(xiàn)了12小時(shí)緩釋的效果。直到1989年，LupronDepot?的推出讓長效注射劑和植入劑的應(yīng)用得以實(shí)現(xiàn)，將給藥時(shí)間從幾天延長到幾個(gè)月，甚至幾年。8（Patisiran-PEG化脂質(zhì)納米顆粒中的siRNA）。藥物-聚合物復(fù)合物也相繼出現(xiàn)，例如1974年的InFed?（鐵-葡聚糖復(fù)合物注射液）和2005年的Abraxane?（紫杉醇-白蛋白復(fù)合物）。劑）出現(xiàn)，美國政府啟動(dòng)國家納米技術(shù)計(jì)劃，世界其他地區(qū)也緊隨其后。納米藥物方面的廣泛研究工作，特別是設(shè)計(jì)用于在被腫瘤細(xì)胞攝取后從內(nèi)體逃逸的制劑，加上PEG化技術(shù)，最終促使了用于2020年COVID-19疫苗遞送的脂質(zhì)納米顆粒制劑的及時(shí)開發(fā)。圖表3藥物遞送技術(shù)的70年發(fā)展歷程(1952-2022)圖片來源：微鏡生物醫(yī)藥從20世紀(jì)50年代至今，藥物遞送技術(shù)已伴隨現(xiàn)代生物醫(yī)藥走過了70余年的發(fā)展歷程。我們將其劃分為以下三個(gè)發(fā)展階段：第一代藥物遞送技術(shù)（20世紀(jì)50時(shí)代至20世紀(jì)80年代）這個(gè)時(shí)期的藥物遞送方法相對(duì)簡單，主要依賴傳統(tǒng)的給藥途徑（如口服、注射、外用等）和使用基本的藥物制劑（如片劑、膠囊、注射液等）。相比第二代、第三代藥物遞送，第一代劑型雖存在一定技術(shù)難度，但研發(fā)相對(duì)容易，因而從研發(fā)到上市的轉(zhuǎn)化率高，但存在諸多缺點(diǎn)與挑戰(zhàn)，主要包括：91）非特異性分布：藥物通常在體內(nèi)以非特異性的方式分布，許多藥物難以達(dá)到目標(biāo)組織，導(dǎo)致藥物在目標(biāo)組織的濃度相對(duì)較低，降低了治療效果；2）頻繁給藥：有些藥物在體內(nèi)停留的時(shí)間較短，需要頻繁給藥以維持治療效果，不僅增加了患者的用藥負(fù)擔(dān)，還可能降低患者的依從性，影響治療效果；3）副作用較多：由于缺乏對(duì)藥物在體內(nèi)的精確控制，容易引起副作用。常見的口服用藥方式生物利用度低，需要更高的劑量才能達(dá)到療效水平，往往也增加了患者可能面臨的藥物毒性和副作用?？傮w而言，第一代藥物遞送技術(shù)的缺點(diǎn)反映了當(dāng)時(shí)對(duì)于藥物在體內(nèi)傳遞的理解和技術(shù)水平的限制。這些缺點(diǎn)促使了藥物遞送技術(shù)的不斷改進(jìn)和演進(jìn)，迎接更高效、靶向、個(gè)性化的藥物遞送系統(tǒng)的發(fā)展。圖表4第一代藥物遞送技術(shù)的主要給藥途徑、基本藥物制劑和載體數(shù)據(jù)來源：公開資料，蛋殼研究院整理第二代藥物遞送技術(shù)（20世紀(jì)80年代至21世紀(jì)初）這一時(shí)期藥物遞送技術(shù)有了更多創(chuàng)新。相對(duì)于第一代遞送技術(shù)，在控釋技術(shù)、藥物載體、目標(biāo)治療等方面有了顯著的改進(jìn)，為實(shí)現(xiàn)更有效、更安全的藥物遞送奠定了基礎(chǔ)。第二代藥物遞送技術(shù)的發(fā)展主要包括：1）控釋技術(shù)的引入：通過使用緩釋劑、控釋膠囊等，延緩藥物的釋放速度，降低藥物在體內(nèi)的濃度峰值，以更好地控制藥物在體內(nèi)的釋放速率；2）新型藥物載體：開發(fā)了微球、脂質(zhì)體等新型藥物載體，這些載體具有更好的生物相容性，可以改善藥物的分布和降低毒性；3）多層次釋放系統(tǒng)的開發(fā)：通過層層包裹或嵌套的方式，設(shè)計(jì)了更復(fù)雜的多層次釋放系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)的定點(diǎn)、定時(shí)釋放；4）給藥途徑的改進(jìn)：使用經(jīng)皮遞送、黏膜遞送等給藥途徑提高藥物的生物利用度，減少副作用；5）靶向治療的初步發(fā)展：開始通過改變藥物的載體或結(jié)構(gòu)，提高藥物在目標(biāo)組織的積累；6）基因遞送技術(shù)的引入：使用病毒載體或合成納米顆粒等，將基因材料傳遞到細(xì)胞內(nèi)，以調(diào)控基因表達(dá)，治療基因相關(guān)的疾?。?）生物相容性的提高：使用生物相容性更好的材料，如聚合物等，減少免疫反應(yīng)。第三代藥物遞送技術(shù)（21世紀(jì)至今）這一時(shí)期是藥物遞送技術(shù)更深層次的創(chuàng)新和發(fā)展。第三代遞送技術(shù)更加注重打造精準(zhǔn)、靶向、可控的藥物遞送系統(tǒng)。通過引入先進(jìn)的技術(shù)手段，提高遞送系統(tǒng)的精準(zhǔn)性、效能和安全性，為個(gè)性化醫(yī)療和更高效的治療提供可能性。第三代藥物遞送技術(shù)的發(fā)展主要包括：1）納米技術(shù)的應(yīng)用：納米載體具有較小的尺寸和更大的比表面積，可提高藥物的生物利用度、靶向性和控釋性，通過引入納米技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)更精細(xì)的藥物遞送；2）多功能遞送系統(tǒng)的開發(fā)：通過結(jié)合不同的遞送策略，設(shè)計(jì)了同時(shí)具有多種功能的藥物遞送系統(tǒng)，如聯(lián)合靶向、多藥聯(lián)用等，實(shí)現(xiàn)更全面的治療效果；3）基因編輯技術(shù)的整合：將基因編輯技術(shù)與藥物遞送相結(jié)合，采用納米顆?；蜉d體，用于治療基因相關(guān)的疾?。?）智能遞送系統(tǒng)的開發(fā)：引入生物傳感技術(shù)和信息學(xué)，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放的智能控制；5）生物仿生技術(shù)的應(yīng)用：通過借鑒生物體內(nèi)的遞送機(jī)制，設(shè)計(jì)更高效的藥物遞送系統(tǒng)，提高遞送系統(tǒng)的生物相容性和靶向性；6）個(gè)性化醫(yī)療：考慮到患者的遺傳、生理等個(gè)體差異，開發(fā)更個(gè)性化的藥物遞送系統(tǒng)等。本報(bào)告主要對(duì)目前較受產(chǎn)業(yè)界關(guān)注的主流藥物遞送技術(shù)以及相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展情況，尤其是國內(nèi)初創(chuàng)企業(yè)技術(shù)發(fā)展路徑進(jìn)行了詳細(xì)研究闡述。主要包括以下幾類遞送技術(shù)：1）偶聯(lián)（包括ADC、GalNAc等較為成熟的熱點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)及其他新興偶聯(lián)技術(shù)）2）主流病毒載體（包括腺相關(guān)病毒、慢病毒、腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等）3）常用核酸納米載體（包括脂質(zhì)納米顆粒、聚合物納米顆粒、無機(jī)納米顆粒等）4）其他有潛力的前沿藥物遞送技術(shù)：如外泌體、微針?biāo)幬镞f送等第二章偶聯(lián)技術(shù)生物偶聯(lián)是通過化學(xué)共價(jià)鍵結(jié)合兩個(gè)或多個(gè)分子或生物大分子的過程。在藥物遞送領(lǐng)域，生物偶聯(lián)技術(shù)將藥物與（載體或）靶向分子結(jié)合以實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的藥物傳遞，為領(lǐng)域貢獻(xiàn)了新的解決方案。目前，常見的偶聯(lián)技術(shù)包括ADC（抗體偶聯(lián)藥物）、PDC（多肽偶聯(lián)藥物）、RDC（放射性核素偶聯(lián)藥物）以及GalNAc偶聯(lián)等，其中以ADC的成功以及GalNAc偶聯(lián)在助推小核酸藥物上發(fā)展的突破最為矚目，從而讓偶聯(lián)藥物成為產(chǎn)業(yè)焦點(diǎn)。以下將就常用偶聯(lián)技術(shù)及部分新型偶聯(lián)技術(shù)的獨(dú)特優(yōu)勢、應(yīng)用場景、國內(nèi)外產(chǎn)業(yè)發(fā)展概況進(jìn)行詳細(xì)介紹。ADC(antibodydrugconjugates)是目前最受關(guān)注、最成熟的偶聯(lián)靶向技術(shù)。通過將靶向特異性抗原的單克隆抗體(mAb)與具有強(qiáng)大細(xì)胞毒性的小分子藥物(payload)通過一種可裂解或不可裂解的連接子(linker)連接起來，形成一種復(fù)合分子，進(jìn)行抗腫瘤治療。有著“智通過利用抗體的高親和力和特異性，ADC偶聯(lián)將藥物精確地送達(dá)腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)或特異表達(dá)的抗原，然后通過內(nèi)吞作用或連接子的水解，釋放出藥物，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮殺傷作用，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷，兼具單抗藥物的高靶向性以及細(xì)胞毒素在腫瘤組織中高活性的雙重優(yōu)點(diǎn)。ADC可高效殺傷腫瘤細(xì)胞，較化療藥物副作用更低，較傳統(tǒng)抗體類腫瘤藥物具有更好的療效。由于具備與其他療法聯(lián)合的協(xié)同作用，ADC還用于治療單抗藥物療效不佳的大量潛在患者。基于對(duì)ADC藥物發(fā)展?jié)摿Φ目春?，目前全球有多家藥企進(jìn)行了ADC藥物的研發(fā)布局。包括Therapeutics、Zymeworks、Alteogen圖表5部分具有獨(dú)特ADC技術(shù)的國外企業(yè)數(shù)據(jù)來源：各公司官網(wǎng)，藥研網(wǎng)，蛋殼研究院其中以第一三共、Seagen最為出色和具有代表性，以下將以這兩家企業(yè)作為代表案例進(jìn)行介紹。第一三共圖表6第一三共ADC技術(shù)平臺(tái)示意圖第一三共開發(fā)的首款A(yù)DC藥物Enhertu臨床優(yōu)勢顯著，獲批具有劃時(shí)代的意義。第一三共可以說是幾乎憑一己之力重塑了業(yè)界對(duì)ADC藥物前景的預(yù)期，其開發(fā)的首款A(yù)DC藥物Enhertu是一款靶向HER2的ADC，由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹堿衍生物Exatecan的衍生物DXd）連接組成。Enhertu不僅針對(duì)HER2高表達(dá)的腫瘤具有顯著療效，而且也是首個(gè)在HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者中顯示出生存獲益的HER2靶向療法，同時(shí)也是全球首個(gè)批準(zhǔn)用于治療HER2突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的HER2靶向藥物。目前，Enhertu已在全球不同地區(qū)獲批上市7種適應(yīng)癥，包括：HER2突變型非小細(xì)胞肺癌、HER2低表達(dá)乳腺癌、胃食管交界處腺癌、HER2陽性胃癌、胃癌、乳腺癌、HER2陽性乳腺癌。DXdADC技術(shù)平臺(tái)很好地平衡了ADC藥物療效和毒性間的矛盾，在linker、毒素和偶聯(lián)技術(shù)上均有所創(chuàng)新。作為新一代ADC創(chuàng)新的標(biāo)桿，Enhertu在不同腫瘤中體現(xiàn)的卓越治療實(shí)力的背后，彰顯的不止是研發(fā)理念的創(chuàng)新，還有技術(shù)層面的升級(jí)，體現(xiàn)為獨(dú)特的藥物設(shè)計(jì)，包括高效的新型Payload(半衰期短、可發(fā)揮旁觀者效應(yīng))，高藥物抗體比（DrugAntibodyRatio，DAR）值，良好的同質(zhì)性，腫瘤選擇性可裂解Linker以及血液循環(huán)中穩(wěn)定的高效的新型Payload，腫瘤選擇性可裂解Linker。第一三共開發(fā)了喜的衍生物deruxtecan(DXd)。與exatecan相比，DXd具有相當(dāng)?shù)耐負(fù)洚悩?gòu)酶抑制作用，但骨髓毒性更低（DXd的血漿半衰期更短，保證了毒性更?。?，同時(shí)采用優(yōu)化的可裂解linker設(shè)計(jì)，DXd被切掉后可以穿透細(xì)胞膜進(jìn)入旁邊癌細(xì)胞，發(fā)揮旁殺效應(yīng)（bystandereffect）。高DAR值，良好的同質(zhì)性。Enhertu通過完全還原IgG1抗體的鏈間二硫鍵而制備，實(shí)現(xiàn)了更高的DAR（約為8）值，可向腫瘤細(xì)胞靶向更多的毒性小分子。更高的穩(wěn)定性和搭載藥物數(shù)量，讓整體藥物療效獲得提升。基于優(yōu)異的療效和可接受的安全性，Enhertu成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)平均DAR約為8的ADC。血液循環(huán)中穩(wěn)定的Linker-Payload。第一三共開發(fā)的連接子在血液循環(huán)中有很高的穩(wěn)定性，非腫瘤組織不會(huì)受到毒性藥物的影響，提升了藥物安全性。圖表7Enhertu偶聯(lián)方式示意圖圖片來源：公開資料基于DXdADC技術(shù)平臺(tái)，第一三共目前有6款以上的ADC產(chǎn)品在研，包括此外，通過平臺(tái)專利的全盤布局，第一三共完成了對(duì)核心技術(shù)的保護(hù)，也為后續(xù)的技術(shù)合作或轉(zhuǎn)讓提供了重要支撐。目前該企業(yè)還在繼續(xù)開發(fā)下一代ADC藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)。作為ADC賽道的另一先驅(qū)，Seagen是目前全球擁有最多上市ADC產(chǎn)品的公司。由其開發(fā)的4款新藥已獲FDA批準(zhǔn)上市，其中3款為ADC藥物——Adcetri2023年3月，輝瑞宣布以每股229美元的現(xiàn)金收購Seagen，總價(jià)約430億美元，創(chuàng)造了ADC領(lǐng)域最大收并購紀(jì)錄。2001年，Seagen合成了靶向微管蛋白的小分子細(xì)胞毒素MMAE，隨后篩選出了以纈氨酸-瓜氨酸為主要結(jié)構(gòu)的二肽連接子，通過還原鏈接二硫鍵生成的巰基實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建起自己的專利ADC技術(shù)平臺(tái)。具體來講，Seagen的核心技術(shù)優(yōu)勢主要體現(xiàn)在3個(gè)方面：MMAE-二肽連接子技術(shù)。Seagen開發(fā)的新型高度特異性linker優(yōu)勢在于全身循環(huán)穩(wěn)定、優(yōu)先在目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)釋放、避免脫靶毒性；創(chuàng)新小分子藥物payload，優(yōu)勢在于強(qiáng)的穩(wěn)定性、高親和性、特異性，對(duì)耐藥性腫瘤細(xì)胞依然保持活性，能夠引發(fā)細(xì)胞凋亡。平臺(tái)型定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)。EngineeredcysteinemAbs，通過定點(diǎn)引入半胱氨酸，獲得均一性、安全性更好的ADC產(chǎn)品。與隨機(jī)偶聯(lián)產(chǎn)生包含有效產(chǎn)物、無效產(chǎn)物甚至高度副作用產(chǎn)物的復(fù)雜混合物相比，定點(diǎn)偶聯(lián)產(chǎn)生的ADC藥物在體內(nèi)腫瘤活性高，系統(tǒng)毒性低。糖基化工程抗體（簡稱SEA)。產(chǎn)生去巖藻糖基化抗體，更緊密結(jié)合天然免疫細(xì)胞表面抗受體，提高抗體依賴性細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)。ADC研究歷史已過百年，目前已經(jīng)發(fā)展到3代技術(shù)，但仍存在較大待優(yōu)化空間。早在20世紀(jì)初，PaulEhrlich就首先提出了“魔法子彈”的概念：假設(shè)某些所需的靶點(diǎn)，從而治愈疾病。從理論上講，這些化合物能有效殺死癌細(xì)胞，但對(duì)正常細(xì)胞無害。但在ADC發(fā)展早期，受限于其合成需要較高的技術(shù)門檻和長期的脫靶、特異性抗原的發(fā)現(xiàn)等技術(shù)難題，發(fā)展較為緩慢和坎坷。直到2000年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)ADC藥物Mylotarg?用于治療成人急性髓系白血?。ˋML），標(biāo)志著ADC靶向治療癌癥時(shí)代的開始。發(fā)展至今，ADC研究歷史已過百年。ADC技術(shù)現(xiàn)已更新到第三代，但仍存在局限性。第三代ADC藥物主要使用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)和更穩(wěn)定、靈敏以及多樣化的連接子和藥物，帶來了更強(qiáng)的旁殺效應(yīng)以及更大的藥物治療窗口，實(shí)現(xiàn)更均一、更安全、更有效的ADC藥物治療。但客觀來講，即使是第三代ADC藥物，仍存在諸多待優(yōu)化的空間，比如降低藥物毒性、解決耐藥性問題等。圖表8ADC技術(shù)現(xiàn)已發(fā)展至第三代數(shù)據(jù)來源：公開信息整理，蛋殼研究院制圖ADC相關(guān)毒性依舊是開發(fā)ADC藥物的主要障礙。Enhertu的出現(xiàn)讓ADC藥物研發(fā)成為熱點(diǎn)，但現(xiàn)實(shí)是只有少數(shù)ADC藥物能夠成功上市，大部分ADC藥物在臨床試驗(yàn)中因?yàn)槎拘蕴蠡虔熜Р蛔愣?。在諸多失敗的ADC藥物管線中，在最大耐受劑量下抗腫瘤活性不足是主要原因。ADC藥物有復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)特征，大多數(shù)ADC具有頻繁且甚至危及生命的毒性。此外，ADC藥物耐藥機(jī)制的出現(xiàn)，讓其作為單一療法受到限制。ADC耐藥性的產(chǎn)生具有多重機(jī)制，具體包括：1)腫瘤細(xì)胞可通過減少或完全丟失ADC所針對(duì)的靶點(diǎn)抗原來逃避藥物殺傷；2)同一腫瘤存在對(duì)ADC高度依賴和不依賴的細(xì)胞亞群，后者可選擇生存形成耐藥株；3)腫瘤細(xì)胞可激活耐藥相關(guān)通路如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來排出ADC中的細(xì)胞毒性藥物；4)腫瘤細(xì)胞可激活其他旁路信號(hào)通路來規(guī)避ADC抑制的主要途徑：5)部分腫瘤細(xì)胞可通過改變?nèi)苊阁w對(duì)連接子的裂解反應(yīng)來減少毒素的釋放；6)微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等可吞噬ADC，降低藥物濃度。最后，ADC的設(shè)計(jì)和開發(fā)面臨諸多挑戰(zhàn)。ADC藥物設(shè)計(jì)復(fù)雜，工藝開發(fā)的難度和CMC挑戰(zhàn)較大，最終導(dǎo)致藥物成本很高。ADC藥物是一類系統(tǒng)集成性很高的產(chǎn)品，研發(fā)工作需要廣泛的生物學(xué)、化學(xué)和生產(chǎn)方面的專有技術(shù)及能力，涉及領(lǐng)域跨越生物制劑、小分子以及生物加工。ADC未來改進(jìn)與創(chuàng)新方向：低毒、高效，降低生產(chǎn)成本，增加患者可及性，臨床上和其他藥物聯(lián)合，泛腫瘤化方向。從結(jié)構(gòu)角度看ADC創(chuàng)新。從結(jié)構(gòu)上來看，ADC主要包括抗體（靶向端）、連接子、小分子毒素（載荷）三個(gè)結(jié)構(gòu)模塊?？贵w、連接子、小分子毒素三者之間不同的搭配組合，均會(huì)影響到ADC藥物的臨床效果。ADC藥物的創(chuàng)新也主要基于這幾個(gè)方向以及尋找新的靶抗原和采取不同的偶聯(lián)方式等。圖表9ADC藥物設(shè)計(jì)需考慮的五大關(guān)鍵要素及對(duì)應(yīng)的理想開發(fā)情況圖片來源：華金證券尋找新的靶抗原1）尋找高度特異性的腫瘤靶點(diǎn)目前大多ADC的靶點(diǎn)會(huì)發(fā)生一定程度的正常組織表達(dá)，這限制了藥物的最大耐受劑量，降低了療效。例如Brentuximabvedotin的靶點(diǎn)CD30亦表達(dá)在一些正常組織，導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的副作用。因此，尋找高度特異性的腫瘤靶點(diǎn)是當(dāng)前ADC開發(fā)的研究熱點(diǎn)方向之一。要盡量選擇腫瘤細(xì)胞膜表面高度表達(dá)，正常細(xì)胞膜表面低表達(dá)的抗原為靶點(diǎn)，以降低ADC藥物的副作用，提高治療窗口。2）拓展至腫瘤微環(huán)境除腫瘤細(xì)胞表面靶點(diǎn)外，腫瘤微環(huán)境(TME)的靶點(diǎn)是研究新熱點(diǎn)之一。通常包括腫瘤微環(huán)境中的表皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞抗原此類靶點(diǎn)，更易從血液循環(huán)接觸到ADC分子，耐藥性可能性降低，可能產(chǎn)生抗血管生成等協(xié)同抑制腫瘤增殖作用，最重要的是TME抗原很少或幾乎不在正常組織表達(dá)。如艾伯維基于LRRC15靶點(diǎn)開發(fā)的新型ADC，在含有LRRC15陽性基質(zhì)的腫瘤中展現(xiàn)出了良好的活性及安全性。此外，選擇非內(nèi)化抗原作為靶點(diǎn)不需要ADC內(nèi)吞，連接子的裂解及有效載荷的釋放也發(fā)生在細(xì)胞外腫瘤微環(huán)境中。非內(nèi)吞作用機(jī)制可以更廣泛地選擇可能的靶標(biāo)抗原避免潛在低效的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸過程，減少對(duì)細(xì)胞表面抗原高表達(dá)的依賴，更大限度地發(fā)揮潛在的旁殺效應(yīng)。如基于靶向腫瘤組織中的不溶性纖維蛋白（IF）開發(fā)的ADC，采用非內(nèi)吞作用機(jī)制，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示其僅在與IF結(jié)合后釋放MMAE，且釋放的MMAE除了殺傷腫瘤細(xì)胞外還能破壞腫瘤中的血管，起到協(xié)同殺傷作用?？贵w（靶向端）的選擇與創(chuàng)新ADC的抗體部分主要用于特異性識(shí)別靶標(biāo)抗原，將小分子毒素特異地遞送至腫瘤細(xì)胞處以實(shí)現(xiàn)“魔術(shù)子彈”的功能，因此抗體的選擇是設(shè)計(jì)A抗體在偶聯(lián)中有幾個(gè)重要的考量，比如偶聯(lián)后能否保留其本身性質(zhì)：在偶聯(lián)連接子和小分子藥物后，單抗對(duì)靶點(diǎn)的親和力可能會(huì)受到影響；每種抗體-抗原配對(duì)的內(nèi)吞效率也不一樣，較快的內(nèi)吞速率和合適的內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，能快速有效地實(shí)現(xiàn)小分子在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的釋放。除了發(fā)展單抗ADC，包括雙抗ADC、條件激活抗體（probody）偶聯(lián)藥物等的相關(guān)研究正在成為產(chǎn)業(yè)熱點(diǎn)。相較于單抗ADC，雙抗ADC藥物可更加特異性地靶向腫瘤細(xì)胞，克服耐藥性，并減少副作用。另一方面，通過交聯(lián)作用促進(jìn)兩個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同內(nèi)吞，可以提高毒素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的效率，進(jìn)一步通過減少受體蛋白在細(xì)胞膜上的表達(dá)量來抑制腫瘤細(xì)胞生長信號(hào)，達(dá)到更好的治療效果。目前已經(jīng)有多款雙抗與喜樹堿類毒素偶聯(lián)的ADC進(jìn)入臨床研究并獲得了初步陽性數(shù)據(jù)，但需要注意的是，目前的雙抗大都是通過活性篩選獲得的，其內(nèi)吞功能不一定滿足ADC藥物研發(fā)的需求。另外能夠用于雙抗構(gòu)建的抗體骨架分子較少，且靶點(diǎn)非常集中，僅在HER2、HER3EGFR、MUC1等幾個(gè)靶點(diǎn)上有較好的可選抗體分子。此外無論是ADC藥物還是雙抗藥物本身的生產(chǎn)工藝就存在很大的難度，雙抗ADC進(jìn)一步增加了難度和挑戰(zhàn)。因此該方向的研究尚處驗(yàn)證階段，臨床的在研產(chǎn)品也并不多。共同開發(fā)的Probody偶聯(lián)藥物CX-2029也進(jìn)入了臨床研究，但早期數(shù)據(jù)比較負(fù)面，在16例NSCLC患者中客觀緩解率（ORR）僅為18.8%。Linker的選擇與創(chuàng)新對(duì)于ADC而言，連接子不僅僅是起連接作用這么簡單，其化學(xué)性質(zhì)直接影響ADC藥物的毒性、特異性、穩(wěn)定性和有效性。有產(chǎn)業(yè)人士指出，許多ADC藥物臨床研究的失敗，很重要的原因在于linker不夠穩(wěn)定，影響成藥。對(duì)于不可裂解的linker，ADC藥物在被內(nèi)吞進(jìn)入溶酶體后，linker不會(huì)被降解，而連接的抗體會(huì)被降解為氨基酸，形成氨基酸-連接子-小分子毒素復(fù)合物，從而發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用。如羅氏的Kadcyla即采用了不可裂解的linker。不可裂解的linker在血液循環(huán)中一般更為穩(wěn)定，但是最后代謝形成的氨基酸-連接子-小分子毒素復(fù)合物沒有細(xì)胞穿透性，因此僅能對(duì)腫瘤抗原高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞起到殺傷作用，而對(duì)周圍低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞殺傷作用有限，不能發(fā)揮旁殺效應(yīng)。對(duì)于可裂解的linker，它能夠在特異地在靶向細(xì)胞中裂解釋放出小分子毒素，從而發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用。與此同時(shí)釋放出的小分子毒素能夠透過細(xì)胞，抵達(dá)附近低表達(dá)或者不表達(dá)腫瘤抗原的腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮旁殺效應(yīng)?？闪呀獾膌inker是當(dāng)前ADC研發(fā)的熱點(diǎn)。為了使ADC藥物有好的安全性和有效性，通過化學(xué)改造開發(fā)更加高效（在目標(biāo)區(qū)域?qū)崿F(xiàn)小分子毒素的釋放）、在血液循環(huán)中保持高穩(wěn)定性和水溶性改善（避免ADC聚集體的產(chǎn)生）的裂解或不可裂解的Linker是偶聯(lián)藥物創(chuàng)新的重要方向。小分子毒素（載荷）的選擇與創(chuàng)新毒素是ADC藥物最終的有效成分，具備高效的藥效學(xué)作用。由于腫瘤細(xì)胞表面抗原數(shù)目有限，每個(gè)ADC分子攜帶的小分子毒素?cái)?shù)目也有限（目前主流ADC的平均DAR值僅限于3.5-4同時(shí)受ADC分子進(jìn)入細(xì)胞釋放毒素效率的影響，因此對(duì)ADC中小分子毒素的毒性要求較高。常見的高效細(xì)胞毒性藥物主要包括微管蛋白抑制劑(奧瑞他汀類衍生物MMAE/MMAF、美登素類化合物DM1/DM4等)及DNA制劑(烯二炔、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Dxd、吡咯并苯二氮雜卓PBD等)。高DAR值搭配中低毒素技術(shù)路線的成功為全球ADC藥物研發(fā)注入了新的活力和更大想象空間。由于小分子毒素的高毒性，其在血液循環(huán)中被釋放可能會(huì)引起較大的副作用，因此當(dāng)前的一個(gè)熱點(diǎn)是開發(fā)中低等毒性的毒素(抑制活性在nM級(jí)別)，同時(shí)使用高DAR值偶聯(lián)。如Enhertu啟用了喜樹堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑作為低毒性的毒素，DAR值為8，在穩(wěn)定性、均一性、安全性等方面大幅提升。新型有效載荷包括RNA抑制劑、Bcl-xL抑制劑、NAMPT抑制劑、卡馬霉素、PROTAC等細(xì)胞毒性相對(duì)較低的小分子。此外，ADC藥物基于載荷的創(chuàng)新方向還包括發(fā)展雙載荷、非內(nèi)化有效載荷等。偶聯(lián)方式的選擇與創(chuàng)新偶聯(lián)技術(shù)決定了ADC藥物的DAR值和藥物分布方式等關(guān)鍵質(zhì)量屬性。目前ADC偶聯(lián)技術(shù)分為兩類:一類是利用抗體序列中天然具備反應(yīng)活性的氨基酸殘基(賴氨酸殘基和半胱氨酸殘基)來介導(dǎo)的隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)；另一類則是通過多種修飾手段在抗體特定位點(diǎn)引入可供反應(yīng)的基團(tuán)，再偶聯(lián)上毒素小分子，實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)(工程化半胱氨酸、非天然氨基酸、酶介導(dǎo)以及N-糖鏈介導(dǎo))。其中，隨機(jī)偶聯(lián)選擇性較差，產(chǎn)物中DAR分布廣泛，均一性較差，給CMC生產(chǎn)帶來了一定難度；而定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)DAR及載藥方式更均一，穩(wěn)定性更好，有望獲得安全性及療效更優(yōu)的ADC藥物，從而拓寬了治療窗口。圖表10隨機(jī)偶聯(lián)與定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)特點(diǎn)數(shù)據(jù)來源：公開資料，蛋殼研究院制圖除了對(duì)ADC進(jìn)行自有結(jié)構(gòu)的改造創(chuàng)新，探索聯(lián)合用藥等方式也是為獲得ADC更佳療效和克服耐藥性的重要策略和研發(fā)方向。和傳統(tǒng)化療藥物一樣，ADC也可以有多種組合療法。與ADC藥物組合最有吸引力的藥物是那些對(duì)腫瘤細(xì)胞或其微環(huán)境具有加成或協(xié)同作用而沒有不可接受的重疊毒性的聯(lián)合藥物，包等。合理的聯(lián)合治療可以有效增加ADC藥物的抗腫瘤活性。國內(nèi)ADC產(chǎn)業(yè)發(fā)展情況掌握了超72%ADC相關(guān)技術(shù)專利，我國ADC發(fā)展相較落后。包括第一三共、Seagen、ImmunoGen等領(lǐng)頭羊在ADC領(lǐng)域的深耕，形成了擋在國內(nèi)藥企面前的一座座高山。為繞開專利壁壘限制，我國大部分ADC企業(yè)基于對(duì)第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等公司的進(jìn)相關(guān)產(chǎn)品或平臺(tái)技術(shù)。圖表11國內(nèi)布局ADC藥物研發(fā)的上市藥企進(jìn)行ADC技術(shù)微創(chuàng)新或直接引進(jìn)技術(shù)/產(chǎn)品數(shù)據(jù)來源：各公司官網(wǎng)，公司專利，安信證券研究中心，蛋殼研究院制圖像包括恒瑞醫(yī)藥、百利天恒、百奧泰、正大天晴、百濟(jì)神州等在內(nèi)的上市藥企主要以第一三共ADC技術(shù)平臺(tái)為基礎(chǔ)，針對(duì)毒素DXD、接頭進(jìn)行優(yōu)化改造。包括邁威生物、石藥集團(tuán)、科倫博泰、榮昌生物、樂普生物、百濟(jì)神州等在內(nèi)的上市藥企主要以SeagenADC技術(shù)平臺(tái)為基礎(chǔ)進(jìn)行優(yōu)化改造。因?yàn)镾eagenADC技術(shù)已過專利保護(hù)期，部分企業(yè)未對(duì)相關(guān)技術(shù)做進(jìn)一步改造，而部分企業(yè)出于更優(yōu)效設(shè)計(jì)的考慮對(duì)接頭做了改造。更多的企業(yè)以產(chǎn)品引進(jìn)為主，包括基石藥業(yè)(LCB的ROR1)、領(lǐng)路藥業(yè)(ADCTherapeutics)、的HER2雙抗ADC)等。圖表12國內(nèi)部分上市藥企的特色ADC技術(shù)平臺(tái)圖片來源：各公司官網(wǎng)/年報(bào)/半年報(bào)、華金證券研究所除了上市藥企，圍繞現(xiàn)有ADC藥物局限，一些新興的初創(chuàng)ADC藥企也迅速發(fā)展，搭建了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的ADC技術(shù)平臺(tái)，蛋殼研究院對(duì)相關(guān)初創(chuàng)企業(yè)的技術(shù)路線進(jìn)行了盤點(diǎn)梳理。圖表13具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)ADC技術(shù)平臺(tái)的初創(chuàng)企業(yè)及其特色技術(shù)數(shù)據(jù)來源：各公司官網(wǎng)及公開報(bào)道，蛋殼研究院制圖可以發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)諸多初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)從靶向端、載荷、連接子各維度出發(fā)進(jìn)行創(chuàng)新，搭建起具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的ADC技術(shù)平臺(tái)，并通過自研、合作開發(fā)ADC藥物或者賦能行業(yè)企業(yè)進(jìn)行ADC藥物的開發(fā)。如抗體創(chuàng)新方面，有康源久遠(yuǎn)基于PEG的骨架克服抗體類藥物的一些弊端，開發(fā)聚乙二醇雙抗ADC(P-BSADC)，以有效攻克ADC類藥物腫瘤組織穿透性的難點(diǎn)。偶聯(lián)技術(shù)創(chuàng)新方面，2013年成立的啟德醫(yī)藥自主開發(fā)了酶促定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，新型穩(wěn)定連接子-效應(yīng)分子技術(shù)和智能連續(xù)偶聯(lián)生產(chǎn)技術(shù)，搭建了完整的底層技術(shù)體系iLDC?和iGDC?,是全球最早致力于酶促定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)開發(fā)ADC藥物的先行者之一。除了自主或合作開發(fā)部分ADC管線品種，該企業(yè)目前還通過技術(shù)授權(quán)/合作的形式賦能業(yè)內(nèi)企業(yè)進(jìn)行新一代生物偶聯(lián)藥物的開發(fā)與商業(yè)化生產(chǎn)。據(jù)公開信息，該企業(yè)賦能的ADC藥物在工藝質(zhì)量、代謝穩(wěn)定性上有跨代次的優(yōu)勢，智能化偶聯(lián)工藝無縫整合到抗體工藝可大幅降低綜合商業(yè)化生產(chǎn)成本。目前已經(jīng)與包括藥明合聯(lián)、澳斯康生物、應(yīng)世生物、AimedBio、百圖生科等國內(nèi)外企業(yè)達(dá)成技術(shù)合作，賦能相關(guān)企業(yè)開發(fā)ADC藥物。此外，百力司康也搭建了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)。愛科瑞思也開發(fā)了多功能定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)以實(shí)現(xiàn)精確控制DAR值，搭配不同的載荷藥物，同時(shí)簡化了ADC藥物生產(chǎn)流linker優(yōu)化改造方面，普方生物研發(fā)的新型親水性linker受到行業(yè)關(guān)注。其開發(fā)的親水性linker可以大大提高親脂性payload（如exatecan、MMAE）與抗體的兼容性，改善ADC的理化特征，增加成藥性，進(jìn)而通過優(yōu)化的PK帶來的更好的體內(nèi)有效性和安全性而獲得潛在治療窗口拓展。還有一些初創(chuàng)企業(yè)開發(fā)了獨(dú)特linker，如諾靈生物開發(fā)的PolymerLinker具有很好的生物相容性和穩(wěn)定性，能很好地解決ADC藥物的安全性痛點(diǎn)。普靈生物也搭建了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的連接子平臺(tái)，通過全新的Linker設(shè)計(jì)以及偶聯(lián)技術(shù)形成稀缺的差異化產(chǎn)品布局，目前已初步完成平臺(tái)驗(yàn)證并得到關(guān)鍵數(shù)據(jù)。小分子毒素創(chuàng)新方面，諾靈生物的AF-HEA細(xì)胞毒素為奧瑞他汀類衍生物，繼承了安全有效特點(diǎn)的同時(shí)，以其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和機(jī)理，相對(duì)于MMAE、MMAF、DM-1等毒素，表現(xiàn)出可控的旁殺效應(yīng)和抗耐藥性。還有一些初創(chuàng)企業(yè)如宜聯(lián)生物旨在解決現(xiàn)有ADC藥物的耐藥性、毒性問題，從靶向端、連接子、毒素各方面都進(jìn)行了優(yōu)化創(chuàng)新。開發(fā)了具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型偶聯(lián)技術(shù)TMALIN? 進(jìn)一步解決ADC藥物在系統(tǒng)暴露后毒素和linker易脫落的問題。據(jù)公開信息，該企業(yè)的新型偶聯(lián)技術(shù)已在多個(gè)體內(nèi)藥效模型與大動(dòng)物毒理評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)中，展現(xiàn)出比現(xiàn)有ADC技術(shù)更寬的藥物治療窗，且已有多款基于自主研發(fā)的ADC產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。雖然國內(nèi)大部分ADC藥物屬于微創(chuàng)新和優(yōu)化改造，但部分ADC藥企開發(fā)的ADC藥物無疑如邁威生物第一代的ADC技術(shù)雖基于Seagen的ADC技術(shù)路線進(jìn)行改造：在ADC藥物使用的接頭部分未使用傳統(tǒng)MC接頭，采用了可同時(shí)連接二硫鍵斷裂后裸露的兩個(gè)巰基的設(shè)計(jì)以實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)。在II期臨床試驗(yàn)中，9MW2821針對(duì)12例尿路上皮癌受試者中，ORR達(dá)非頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)對(duì)比Enfortumabvedotin、Sacituzumabgovitecan等藥物在這一患者群體中的療效數(shù)據(jù)，9MW2821在ORR方面顯示出了一定的優(yōu)勢。此外，首個(gè)問世的國產(chǎn)ADC藥物，榮昌生物研發(fā)的RC48，雖同樣基于Seagen的ADC技術(shù)路線所研發(fā)，但這款藥物獲得了來自Seagen的認(rèn)可：2021年6月，Seagen以26億美元的總價(jià)拿下了該款藥物的權(quán)益。上文提及的初創(chuàng)ADC藥企宜聯(lián)生物，分別攜手再鼎醫(yī)藥、BioNTech及羅氏，目前已經(jīng)就三款A(yù)DC藥物進(jìn)行了licenseout對(duì)外授權(quán)開發(fā)?！罢驹诤Ｍ饩揞^肩上”的國內(nèi)ADC玩家，正在走向更遠(yuǎn)的地方。2023年，ADC成為全年國內(nèi)最亮眼的BD交易突破領(lǐng)域：2023年，BD交易，金額高達(dá)246.7億美元。其中，Licenseout事件共14件，涉及的國內(nèi)藥企包括恒瑞醫(yī)藥、映恩生物、宜聯(lián)生物、百利天恒、翰森制藥、百力司康、禮新醫(yī)藥、和鉑醫(yī)藥、啟德醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、信諾維、康諾亞/樂普生物等。圖表142023生物醫(yī)藥各領(lǐng)域BD交易統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來源：動(dòng)脈新醫(yī)藥，蛋殼研究院數(shù)據(jù)來源：動(dòng)脈新醫(yī)藥，蛋殼研究院在2023年中國藥企BD交易TOP10中，ADC相關(guān)的交易就有6件。2023ASCO會(huì)議上，多款國產(chǎn)ADC藥物亮相國際舞臺(tái)，其披露的臨床數(shù)據(jù)也讓人眼前一亮。MNC在全球?qū)で笈cADC企業(yè)達(dá)成合作的過程中，中國藥企多成為選擇標(biāo)的，也從側(cè)面證明了國內(nèi)企業(yè)在ADC領(lǐng)域的創(chuàng)新成果質(zhì)量。另一方面，隨著技術(shù)引進(jìn)和產(chǎn)品引進(jìn)越來越普遍，市場競爭進(jìn)一步白熱化，國內(nèi)ADC的研發(fā)也正在走進(jìn)深水區(qū)，倒逼真正的創(chuàng)新與優(yōu)化設(shè)計(jì)，最終轉(zhuǎn)化為臨床上的優(yōu)效藥物。未來國內(nèi)ADC產(chǎn)品中無疑會(huì)涌現(xiàn)更多創(chuàng)新或者進(jìn)度靠前的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品有望通過license-out或者中美同步開發(fā)來占據(jù)更大的市場。GalNAc（N－乙酰半乳糖胺）偶聯(lián)是產(chǎn)業(yè)中另一類廣為人知的熱點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，主要用于小核酸藥物的遞送。小核酸藥物，又稱寡核苷酸藥物，主要包括反義核酸(ASO)、小干擾核酸(siRNA)、微小RNA(miRNA)、核酸適配體（Aptamer）及其他。Galnac-偶聯(lián)解決了小核酸藥物歷史發(fā)展中存在的靶向性差、脫靶效應(yīng)嚴(yán)重、穩(wěn)定性差等痛點(diǎn)，為其在肝臟靶向領(lǐng)域帶來重要進(jìn)展，是小核酸藥物發(fā)展歷程中的重大突破。在小核酸藥物長達(dá)40余年的研發(fā)歷史中，企業(yè)在不斷推進(jìn)臨床試驗(yàn)的同時(shí)，也被不斷曝出嚴(yán)重的安全性事件，如2003年Fomivirsen因銷售額過低退市，隨后3個(gè)ASO藥物3期臨床接連失敗后，多家大藥企放棄并出售小核酸開發(fā)的平臺(tái)。在遭遇了兩次泡沫破滅的低谷后，是小核酸藥物在化學(xué)修飾、遞送技術(shù)上的突破性發(fā)展才讓行業(yè)重回正軌，步入快速發(fā)展的新篇章。GalNAc共價(jià)連接遞送系統(tǒng)技術(shù)無疑是小核酸藥物發(fā)展歷程中的重大突破之一，尤其在肝臟靶向領(lǐng)域：提高了小核酸進(jìn)入肝細(xì)胞的效率，解決了小核酸藥物靶向性差、脫靶效應(yīng)嚴(yán)重、穩(wěn)定性差等痛點(diǎn)，提高了小核酸的臨床效果。繼2018年首個(gè)siRNA藥物ONPATTRO（使用LNP遞送系統(tǒng)）上市后，此后四款siRNA藥物都是基于GalNAc遞送系統(tǒng)開發(fā)，包括Givlaari、Leqvio、Oxlumo，以及Amvuttra。圖表16基于GalNAc系統(tǒng)遞送的已上市小核酸藥物數(shù)據(jù)來源：公開信息，蛋殼研究院制圖同樣作為引導(dǎo)小核酸藥物突破發(fā)展的遞送技術(shù)，GalNAc和LNP都能在肝臟很好的蓄積和攝取，但GalNAc相比LNP更有優(yōu)勢：臨床上利用GalNAc結(jié)合的小核酸藥物通過皮下注射給藥(靜脈給藥會(huì)被腎臟迅速清除)可以達(dá)到較好的藥物分布效果，延長參與循環(huán)時(shí)間，作用時(shí)效長達(dá)數(shù)月甚至半年；此外，利用皮下注射的給藥方式也更加快捷和容易，減少了患者治療負(fù)擔(dān)；由于GalNAc高效靶向肝臟，所需藥物劑量小，副作用小，相關(guān)局部不良事件發(fā)生率較低，安全性和耐受性更高。GalNAc遞送作用機(jī)理GalNAc作為去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的高親和力靶向配體，GalNAc-siRNA偶聯(lián)物能夠與ASGPR產(chǎn)生特異性結(jié)合。ASGPR是一種內(nèi)吞性受體，在肝細(xì)胞的膜表面上高度特異性地表達(dá)。由ASGPR和網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用可以有效地將GalNAc-siRNA偶聯(lián)物從細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)。GalNAc通過酸敏感化學(xué)連接子與小核酸藥物偶聯(lián)，在內(nèi)涵體酸性環(huán)境下，GalNAc與偶聯(lián)物脫離，小核酸藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用，釋放出來的ASGPRs則被回收到細(xì)胞表面進(jìn)行重用。圖片來源：公開資料早在上世紀(jì)90年代，三觸GalNAc遞送系統(tǒng)用于向肝組織遞送活性藥物已經(jīng)初見雛形，直到2008年，Alnylam證明具備一定結(jié)構(gòu)特征的GalNAc-siRNA偶聯(lián)物可成功向肝臟遞送核酸藥物。Alnylam擁有GalNAc遞送技術(shù)的重要專利，涉及GalNAc靶頭、連接臂、GalNAc-寡核苷酸偶聯(lián)物等，這阻礙了國內(nèi)外不少企業(yè)進(jìn)軍小核酸藥物領(lǐng)域。但除了Alnylam外，還有包括國內(nèi)目前包括圣諾醫(yī)藥、瑞博生物、舶望制藥、圣因生物等在內(nèi)的企業(yè)也都掌握了GalNAc遞送系統(tǒng)技術(shù)并進(jìn)行了一定程度的創(chuàng)新，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的GalNAc遞送技術(shù)平臺(tái)。圖表18國內(nèi)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)GalNAc遞送技術(shù)平臺(tái)的初創(chuàng)企業(yè)及其技術(shù)平臺(tái)介紹數(shù)據(jù)來源：各公司官網(wǎng)及公開報(bào)道，蛋殼研究院制圖GalNAc遞送技術(shù)優(yōu)勢明顯，但同樣存在一定的局限性。由于ASGPR在肝細(xì)胞表面特異性高表達(dá)，而在其他組織細(xì)胞中表達(dá)量極少，因而GalNAc偶聯(lián)修飾的小核酸藥物只能靶向肝細(xì)胞并在肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，限制了小核酸藥物在其他組織器官中發(fā)揮作用。從以上國內(nèi)企業(yè)的GalNAc偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)介紹可見，目前國內(nèi)其針對(duì)GalNAc偶聯(lián)遞送技術(shù)本身的改進(jìn)方向主要包括提升其遞送效率、增強(qiáng)藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用的持久性等。如果想進(jìn)行肝外遞送，通常需要尋找類GalNAc配體(GalNAc-likeligand)或其他新的配體進(jìn)行偶聯(lián)修飾，如O-十六烷基（C16）修飾的siRNA能夠進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、眼睛或肺部；Alnylam的肝外遞送配體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)正在布局小分子/脂類(C16進(jìn)行CNS遞送)、多肽、抗體等配體；Dicerna（已在2021年被諾和諾德收購）肝外靶向的GalXC-PIus技術(shù)平臺(tái)通過專有的新型配體實(shí)現(xiàn)CNS、肌肉和脂肪組織的藥物遞送；DTx公司基于脂肪酸修飾的FALCONTM平臺(tái)技術(shù)可以靶向不同的肝外組織，如神經(jīng)外圍組織Schwann細(xì)胞；Avidity開發(fā)的抗體偶聯(lián)siRNA藥物AOC1001，利用TfR1單抗將降解DMPK的siRNA帶至肌肉，用于治療1型肌營養(yǎng)不良癥（DM1在2022年12月獲得了不錯(cuò)的I期陽性數(shù)據(jù)。ADC、GalNAc-偶聯(lián)憑借各自在藥物遞送開發(fā)上產(chǎn)生的突破性貢獻(xiàn)，無疑成為當(dāng)今產(chǎn)業(yè)最受關(guān)注的偶聯(lián)技術(shù)熱點(diǎn)。但隨著這兩種技術(shù)的深入發(fā)展，將“通過靶向配體將治療介質(zhì)選擇性地遞送到疾病灶點(diǎn)處發(fā)揮治療效果”的設(shè)計(jì)概念進(jìn)一步拓展和延伸。通過改變靶向端（targeting）和載荷（payload）的不同種類，生物偶聯(lián)正在擴(kuò)展至ADC、GalNAc偶聯(lián)形式以外，發(fā)展出更多的偶聯(lián)形式與技術(shù)，呈現(xiàn)出“萬物皆可偶聯(lián)”的態(tài)勢，誕生了一批發(fā)展?jié)摿薮蟮男屡d種類偶聯(lián)藥物。將偶聯(lián)藥物的適應(yīng)癥從腫瘤拓展至心血管、糖尿病、自身免疫等領(lǐng)域，靶向部位也從腫瘤、肝臟細(xì)胞到其他……提供了更為多樣化的治療選擇。圖表19生物偶聯(lián)正在擴(kuò)展傳統(tǒng)偶聯(lián)形式以外，呈現(xiàn)出“萬物皆可偶聯(lián)”的發(fā)展態(tài)勢圖片來源：蛋殼研究院比如通過改變靶向端種類，將抗體置換為多肽、抗體片段、小分子或其他適配體，發(fā)展出了包括PDC（多肽偶聯(lián)藥物）、FDC（抗體片段偶聯(lián)藥物）、小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）、ApDC（適配體偶聯(lián)藥物）以及VDC（病毒樣顆粒偶聯(lián)物）等一系列新興偶聯(lián)藥物。通過改變載荷種類，將小分子毒素置換為放射性同位素、PROTAC、寡核苷酸、融合蛋白、合成聚合物、先天免疫激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑等，發(fā)展出了包括RDC（放射性核素偶聯(lián)藥物）、抗體降解劑偶聯(lián)（ADeC）、AOC（抗體寡核苷酸偶聯(lián)物）、APC（抗體蛋白融合藥物）、ABC（抗體生物聚合物偶聯(lián)物）、抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物（ISAC）等一系列新興偶聯(lián)藥物。圖表20除了ADC、GalNAc之外，常見的幾類新興偶聯(lián)藥物數(shù)據(jù)來源：智慧芽，蛋殼研究院PDC、RDC、SMDC是ADC、GalNAc之外目前國內(nèi)企業(yè)布局較多且發(fā)展快速的領(lǐng)域。蛋殼研究院對(duì)國內(nèi)相關(guān)初創(chuàng)企業(yè)及其特色技術(shù)發(fā)展路徑進(jìn)行了梳理盤點(diǎn)。圖表21具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的特色偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)數(shù)據(jù)來源：各公司官網(wǎng)及公開報(bào)道，蛋殼研究院制圖第三章主流病毒載體病毒載體是以病毒為基礎(chǔ)的基因載體，是一種常見的分子生物學(xué)工具，可基于病毒載體將目的基因遞送至培養(yǎng)的細(xì)胞或是完整活體中。由于病毒擁有遠(yuǎn)超于人類的進(jìn)化史，具有高效穿透細(xì)胞膜的能力，具備高傳遞效率、靶向特定細(xì)胞、長期表達(dá)轉(zhuǎn)基因、有能力攜帶大片段基因、天然免疫逃逸等特點(diǎn)，以及被大規(guī)模生產(chǎn)的能力，在疫苗、基因治療、細(xì)胞治療等方向應(yīng)用廣泛。在全球已獲批的新冠疫苗中，強(qiáng)生、阿斯利康、康希諾生物、俄羅斯加馬利亞研究所的4款疫苗都屬于病毒載體疫苗；另外根據(jù)ASGCT數(shù)據(jù)，89%在研細(xì)胞與基因治療管線采用病毒載體作為遞送系統(tǒng)。圖表22病毒載體的主要遞送特點(diǎn)數(shù)據(jù)來源：公開資料，蛋殼研究院制圖由于病毒的多樣性及宿主機(jī)體的高度復(fù)雜性，目前僅腺病毒（Adenovirus,AdV）、腺相關(guān)RV）等少數(shù)種類作為常用病毒載體。而借助病毒本身靶向毒性作用的溶瘤病毒（oncolyticvirus，OV）則發(fā)展成為另一大子賽道。圖表23主流病毒載體圖片來源：公開資料經(jīng)過改造且攜帶治療性基因的病毒，即為重組病毒載體。重組病毒載體一般具有更好的安全性和更快的分子克隆速度，同時(shí)感染能力得到了定向進(jìn)化，從而具備更快捷、更廣譜的轉(zhuǎn)導(dǎo)特性，以及更安全、更特異的感染特性。常用的四種病毒載體各有優(yōu)缺點(diǎn)，適用于不同場景。例如，逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒載體可以整合到宿主基因組中，甚至在單次給藥后也能長期表達(dá)基因，但其細(xì)胞感染不具靶向性且可能出現(xiàn)基因插入突變等；腺病毒載體可以有效轉(zhuǎn)導(dǎo)分裂和非分裂細(xì)胞類型，但可能引起較大免疫刺激；腺相關(guān)病毒也可以感染許多非分裂和分裂細(xì)胞類型，但DNA插入能力有限。AAV和LV都是基因和細(xì)胞治療的新一代載體，相比前代的AdV和RV具有免疫原性弱、能夠穿透核膜的優(yōu)勢。下面將詳細(xì)介紹四種主流病毒載體。圖表24主流病毒載體的不同特性數(shù)據(jù)來源：公開資料整理，蛋殼研究院制圖慢病毒（Lentivirus，LV）載體是一種單鏈RNA病毒，是以人類免疫缺陷型病毒（HIV）為基礎(chǔ)發(fā)展起來的病毒載體，因無嚴(yán)重的臨床事故出現(xiàn)成為目前最安全的病毒載體選擇之一。慢病毒屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科，但擁有比γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒更為復(fù)雜的基因組，由于一般潛伏期較長，因此得名慢病毒。大多數(shù)的逆轉(zhuǎn)錄病毒沒有穿透核膜的能力，只能等待有絲分裂時(shí)進(jìn)入核中。而慢病毒能夠穿透核膜，感染更廣泛的細(xì)胞階段，對(duì)分裂細(xì)胞和非分裂細(xì)胞都能實(shí)現(xiàn)高效的感染，因此慢病毒載體在發(fā)展中逐漸取代了原本的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體體系。慢病毒載體是多功能工具，具有能感染非分裂期細(xì)胞、容納外源性目的基因片段大、穩(wěn)定性強(qiáng)、免疫原性小等特點(diǎn)。相比腺病毒以及腺相關(guān)病毒，慢病毒具有整合轉(zhuǎn)基因到宿主基因組的能力，能夠?qū)崿F(xiàn)長期穩(wěn)定的基因表達(dá)，并永久整合到宿主基因組中。大量研究表明，相對(duì)其他病毒載體，慢病毒感染效率更高，更容易感染一些較難感染的組織和細(xì)胞，其效率一般可以達(dá)到30%-95%以上。作為替代逆轉(zhuǎn)錄病毒的載體，慢病毒保留了高表達(dá)效率和長表達(dá)時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)，還具備將其基因組整合到非分裂細(xì)胞中并進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)，感染能力提升等優(yōu)勢，主要應(yīng)用于體外基因治療，占比已近7成，是改造血細(xì)胞以糾正原發(fā)性免疫缺陷、血紅蛋白病和白血病的首選載體。尤其是在CAR-T治療領(lǐng)域，慢病毒的應(yīng)用非常普及，遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于其他載體。目前也有慢病毒在體內(nèi)基因治療開展的臨床研究，被用來傳遞序列特異性設(shè)計(jì)核酸酶和DNA模板。對(duì)于以造血干細(xì)胞移植為唯一治療手段的許多疾病，慢病毒基因療法很有可能創(chuàng)造新的治療前景。圖表25慢病毒載體的關(guān)鍵臨床用途數(shù)據(jù)來源：公開資料，蛋殼研究院制圖慢病毒載體迭代發(fā)展過程慢病毒載體的迭代研發(fā)包括四代，安全性逐步升級(jí)。圖表26慢病毒載體不斷迭代優(yōu)化數(shù)據(jù)來源：公開資料，蛋殼研究院制圖第一代兩質(zhì)粒系統(tǒng)以HIV-1為骨架構(gòu)建起來的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，包含3個(gè)結(jié)構(gòu)基因env、gag和pol，2個(gè)調(diào)和gag之間還有病毒包裝信號(hào)序列。第二代三質(zhì)粒表達(dá)系統(tǒng)，被認(rèn)為安全系數(shù)較低也就是將HIV-1基因組中負(fù)責(zé)包裝，逆轉(zhuǎn)錄和整合所需要的順式作用序列結(jié)構(gòu)和編碼反式作用蛋白的序列分離，再克降到三個(gè)獨(dú)立的質(zhì)粒中。第三代質(zhì)粒系統(tǒng)體系產(chǎn)生意外重組的可能性很低為避免第一代質(zhì)粒系統(tǒng)的安全風(fēng)險(xiǎn)，研究人員去除了HIV病毒所有輔助基因序列，HIV原有的9個(gè)基因保留3個(gè)(gag、pol、rev)到構(gòu)建的慢病毒載體中。第四代四質(zhì)粒系統(tǒng)，也是目前被廣泛使用的慢病毒載體系統(tǒng)最具代表性的為四環(huán)素-誘導(dǎo)系統(tǒng)，其為可調(diào)控系統(tǒng)與慢病毒載體的結(jié)合產(chǎn)物，人為地控制植入LV的目的基因的表達(dá)，使基因的條件性表達(dá)和基因敲除都成為可能,并且繼續(xù)保留了自身失活的優(yōu)勢，為探索基因的功能提供了有利的工具。γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒，通常稱為逆轉(zhuǎn)錄病毒（RV是單鏈RNA病毒，在宿主細(xì)胞內(nèi)直接被當(dāng)做mRNA合成早期蛋白，同時(shí)依賴RNA聚合酶合成雙鏈，再轉(zhuǎn)錄成后來的致病mRNA。由于逆轉(zhuǎn)錄病毒能夠隨機(jī)插入宿主細(xì)胞基因組并穩(wěn)定整合，它被廣泛用于基因治療中，并取得很大的成功。但其缺點(diǎn)也很明顯。由于其傾向于插入基因第一個(gè)內(nèi)含子和轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，逆轉(zhuǎn)錄病毒相對(duì)慢病毒更容易引起插入性隨機(jī)突變。1997年，倫敦醫(yī)生嘗試用逆轉(zhuǎn)錄病毒莫羅尼小鼠白血病病毒，治療X染色體上的IL2RG基因突變?nèi)毕輰?dǎo)致的X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷癥（SCID-X1）。然而，由于其插入和破壞的基因變成了人類基因LMO2(LIMdomain這次的事件與1999年腺病毒治療JesseGelsinger導(dǎo)致死亡的事件一齊成為基因治療歷史上的兩大事故，無時(shí)無刻不提示人們對(duì)于病毒載體安全性的思考和關(guān)注。目前，逆轉(zhuǎn)錄病毒目前仍存在諸多問題，如因引起機(jī)體免疫反應(yīng)而被清除、對(duì)環(huán)境條件要求高、插入誘變、癌基因激活、經(jīng)包裝后其病毒感染力會(huì)降低等。其中，避免引起機(jī)體免疫反應(yīng)而被清除是逆轉(zhuǎn)錄病毒的一個(gè)重要改進(jìn)方向。主要通過在設(shè)計(jì)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體時(shí)可以使其攜帶有某種能夠被宿主識(shí)別的蛋白因子基因并得到表達(dá)，以減小免疫反應(yīng)對(duì)其的清除。逆轉(zhuǎn)錄病毒迭代發(fā)展過程持續(xù)改進(jìn)，減少同源重組的可能性，朝安全性更高的方向發(fā)展。圖表27逆病毒載體朝安全性更高的方向發(fā)展數(shù)據(jù)來源：公開資料，蛋殼研究院制圖復(fù)制缺陷型載體(RDR)感染靶細(xì)胞后能運(yùn)載目的基因，但不能復(fù)制，也不能2次感染接觸的細(xì)胞，從而減少了無意擴(kuò)散和致癌基因激活的可能性，提高了載體的安全性。復(fù)制型逆轉(zhuǎn)錄病毒載體(RCR)RDR的設(shè)計(jì)在遺傳學(xué)上并不穩(wěn)定，與RDR相比少量的RCR達(dá)到了急劇擴(kuò)增，并僅能在分裂的細(xì)胞中整合并復(fù)制，因此RCR載體有適于基因治療的優(yōu)點(diǎn)。半復(fù)制型逆轉(zhuǎn)錄病毒載體(S-RCR)雖然RCR在基因治療上有高效性，但也被認(rèn)為存在生物安全的風(fēng)險(xiǎn)，因此學(xué)者們又研究了半復(fù)制型逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。病毒樣質(zhì)粒藏體(Reo-VLP)在對(duì)健康受體使用時(shí)，上面提到的載體都存在巨大的安全隱患。而無基因組的Reo-VLP符合制作基因疫苗安全高效的標(biāo)準(zhǔn)。VLP已經(jīng)從30個(gè)不同的病毒中獲得并被證明能安全有效地引起體液免疫和細(xì)胞免疫。腺病毒在上世紀(jì)末發(fā)生過一起嚴(yán)重的免疫反應(yīng)致死，終結(jié)了第一波基因治療熱潮。鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶（OTC）缺乏癥（OTCD）是一種罕見的X連鎖遺傳代謝病，是一種先天性尿素循環(huán)代謝障礙，當(dāng)該酶系中一種酶丟失或者缺陷，氨就會(huì)積累在血液中，循環(huán)至大腦，引起高氨血癥、腦病和呼吸性堿中毒，最終嚴(yán)重?fù)p傷大腦。每40000名出生嬰兒中就有一名患有OTC的缺失。1999年，患有OTC缺乏癥的18歲少年JesseGelsinger，在接受賓夕法尼亞大學(xué)人類基因治療研究所所長JimWilson教授主導(dǎo)的腺病毒基因治療臨床實(shí)驗(yàn)后，發(fā)生嚴(yán)重免疫反應(yīng)后死亡，成為第一個(gè)因基因治療而死的人。此后，美國FDA開始調(diào)查并嚴(yán)格審核基因治療臨床試驗(yàn)，當(dāng)時(shí)的基因治療明星載體腺病毒也因此逐漸沒落，基因治療領(lǐng)域沉寂了近20年時(shí)間。但腺病毒載體在此后并沒有因此完全退出歷史舞臺(tái)。相比于慢病毒，腺病毒搭載的基因?qū)牒蟛⒉粫?huì)整合到基因組上，因此不會(huì)有隨機(jī)插入的風(fēng)險(xiǎn)。它的包裝容量也是主流病毒載體中最大的，最高可以插入7.5kb的外源片段；且腺病毒載體的感染效率非常高，感染后的表達(dá)速度也很快。以上這些特點(diǎn)使得腺病毒載體在疫苗領(lǐng)域極具潛力。使用腺病毒開發(fā)疫苗，誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫原性反應(yīng)，可以在注射后的短期內(nèi)大量表達(dá)抗原蛋白，并在一段時(shí)間后隨著細(xì)胞的分裂和復(fù)制被代謝掉。而且腺病毒疫苗研發(fā)生產(chǎn)過程相對(duì)簡單。在新冠疫情中，康希諾生物、阿斯利康和強(qiáng)生都選擇了腺病毒載體技術(shù)路線的新冠疫苗。針對(duì)HIV，流感病毒，結(jié)核分枝桿菌和惡性瘧原蟲開發(fā)的AdV疫苗目前也正在人類臨床試驗(yàn)中。此外，腺病毒載體還有在溶瘤病毒上的改造用于癌癥治療。以新冠疫情的腺病毒載體疫苗為例，腺病毒在全球?qū)笴OVID-19的疫苗工作中發(fā)揮著重要作用。高免疫原性、易適應(yīng)和易于制造的腺病毒載體被證明非常適合抵抗新冠大流行，Ad26.COV2.S、ChAdOx1-nCov-19、Ad5-nCov和Gam-COMD-Vac疫苗已證明對(duì)人類癥狀性COVID-19疾病具有保護(hù)效力。但在實(shí)際使用中，腺病毒疫苗還是存在安全性問題。如強(qiáng)生和阿斯利康的疫苗都屢有安全性問題爆出?？迪ＶZ生物的疫苗是三款產(chǎn)品中安全性表現(xiàn)最好的一款，基本沒有嚴(yán)重的安全問題發(fā)生，但是接種后的不良反應(yīng)發(fā)生率也顯著高于廣泛使用的滅活疫苗。未來需要繼續(xù)優(yōu)化腺病毒載體的安全性。腺病毒疫苗目前最主要的問題是預(yù)存免疫：既往感染獲得的、預(yù)先存在的免疫力可能會(huì)降低腺病毒疫苗的有效性。同理，腺病毒疫苗的第二針的有效性相比于第一針也可能會(huì)大打折扣。為克服預(yù)存免疫問題，科學(xué)家正在嘗試將腺病毒載體封裝成微粒、開發(fā)新的人源腺病毒亞型、開發(fā)非人類腺病毒亞型、改變腺病毒衣殼蛋白、物理/化學(xué)修飾等創(chuàng)新方案。腺病毒載體迭代發(fā)展過程腺病毒載體的迭代研發(fā)具有三代，逐漸向載量更大、安全性更高的方向發(fā)展。圖表28腺病毒載體逐漸向載量更大、安全性更高的方向發(fā)展數(shù)據(jù)來源：公開資料，蛋殼研究院制圖第一代：由去除腺病毒基因組的E1/E3區(qū)而獲得可以插入6.5kb的外源基因。只能在人胚腎細(xì)胞HEK293內(nèi)完成復(fù)制，使用較為安全，生產(chǎn)效價(jià)很高，宿主細(xì)胞范圍廣?，F(xiàn)新冠病毒腺病毒載體疫苗在設(shè)計(jì)中多采用第1代技術(shù)。第二代：增加了可插入的外源基因容量，但仍然無法避免免疫反應(yīng)和細(xì)胞毒性是在第1代的基礎(chǔ)上，將E2區(qū)或E4區(qū)的基因部分或全部敲除，構(gòu)建△E1△E4或△E1△E2雙缺失載體，可容納14kb的基因序列，延長了基因的表達(dá)時(shí)間，降低了病毒的毒力。第三代：安全性得到提高，外源基因的表達(dá)時(shí)相明顯延長供編碼序列，所以也稱輔助病毒依賴性腺病毒，可裝載達(dá)37kb的外源DNA。感染后不會(huì)有病毒蛋白表達(dá)，極大地降低機(jī)體的免疫反應(yīng)和細(xì)胞毒性。JesseGelsinger因腺病毒基因治療死亡的悲劇發(fā)生后，JimWilson縮小了實(shí)驗(yàn)室的規(guī)模，將精力放在了尋找更加安全的病毒載體上，最終在2016年2月，他們發(fā)現(xiàn)并推廣使用了腺相關(guān)病毒。JamesWilson團(tuán)隊(duì)用AAV8血清型載體將作為剪切工具的核酸酶Cas9特異性導(dǎo)入肝細(xì)胞中。另一個(gè)載體將gRNA帶到特異性DNA靶位點(diǎn)，從而達(dá)到定點(diǎn)突變。腺相關(guān)病毒是一類天然非致病性病毒，其基因組是一段長4.7kb長的單鏈DNA，其中包含兩個(gè)具有良好特征的開放閱讀框：Rep和Cap。AAV也是目前最廣泛應(yīng)用的體內(nèi)基因治療遞送載體，目前已有多款A(yù)AV基因療法產(chǎn)品獲批上市，以及有數(shù)百項(xiàng)AAV療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。AAV具有安全性好、宿主細(xì)胞范圍廣和在體內(nèi)表達(dá)時(shí)間長等特點(diǎn)，是目前唯一一個(gè)NIH評(píng)級(jí)為RG1的病毒載體，迄今從未發(fā)現(xiàn)野生型AAV致病。由于AAV不插入基因組，因而沒有致癌性；其本身的免疫原性又基本不會(huì)引起免疫排斥，相對(duì)其他病毒優(yōu)勢非常明顯。不過，通常情況下AAV不能獨(dú)立復(fù)制，只有在輔助病毒（如腺病毒，單純皰疹病毒，痘苗病毒）存在時(shí)才能進(jìn)行復(fù)制。重組AAV（RecombinantAAV，rAAV）去除了野生型AAV基因組的96%其安全性。rAAV攜帶的蛋白衣殼與野生型AAV幾乎完全相同，然而衣殼內(nèi)的基因組中編碼病毒蛋白的部分被刪除，取而代之的是治療性轉(zhuǎn)基因（transgene）。AAV基因組中唯一被保留的部分是ITRs，它起到指導(dǎo)基因組的復(fù)制和病毒載體組裝的作用。將編碼病毒蛋白刪除，一方面可以最大化重組AAV攜帶轉(zhuǎn)基因的容量，另一方面可以減小病毒載體的免疫原性和細(xì)胞毒性。AAV病毒為無包膜結(jié)構(gòu)，其病毒表面由衣殼蛋白VP1，VP2，VP3按1：1：10比例組成。衣殼蛋白的不同突變型產(chǎn)生了不同的AAV亞型，按血清試驗(yàn)結(jié)果可以分為不同血清型。目前在人類和非人類靈長動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)AAV有13種天然血清亞型（AAV1-13）、近200多種變型，臨床常用的有AAV2、AAV5、AAV8和AAV9等，這幾種血清型基本涵蓋了大部分組織和臟器的特異性感染。AAV進(jìn)入細(xì)胞的過程依賴于細(xì)胞表面糖基化受體識(shí)別AAV衣殼蛋白，因此AAV衣殼蛋白決定了其組織靶向的特異性。不同血清型以不同方式與血清蛋白、靶細(xì)胞表面受體發(fā)生相互作用，對(duì)組織的親嗜性和表達(dá)強(qiáng)弱也不盡相同。通過選擇合適的血清型的AAV載體，能實(shí)現(xiàn)對(duì)不同組織器官的精準(zhǔn)遞送。通過修飾、突變AAV衣殼蛋白序列，可產(chǎn)生新的組織傾向性的AAV血清型。圖表29不同血清型AAV受體組織嗜性及臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)來源：公開文獻(xiàn)但AAV載體也存在明顯弊端：由于AAV的包裝容量過?。s為4.7kb），對(duì)裝載基因片段的大小限制較多，使用AAV作為載體的基因治療需要消耗大量的病毒因而存在劑量限制毒性，同時(shí)面臨中和抗體問題難以進(jìn)行重復(fù)給藥，應(yīng)用場景有限。再者，AAV從感染到表達(dá)的時(shí)間比較長，如何降低生產(chǎn)成本也成為目前各方關(guān)注的焦點(diǎn)。目前對(duì)AAV載體的優(yōu)化技術(shù)主要聚焦于衣殼和免疫原性。大劑量AAV治療可能導(dǎo)致不良事件，這強(qiáng)調(diào)了設(shè)計(jì)具有強(qiáng)有力遞送功能的AAV衣殼的重要性，以便使用更低的AAV載體劑量。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)可能需要跨物種篩選衣殼，以了解大型動(dòng)物和臨床趨向性如何重現(xiàn)臨床前數(shù)據(jù)。另一方面，降低AAV載體的免疫原性，以及給藥后降低患者免疫反應(yīng)的努力，也可能增強(qiáng)治療安全性和療效。由uniQure、Freeline、Vivet、Spark和Regenxbio等公司開發(fā)的第一代和第二代AAV衣殼已經(jīng)顯示出商業(yè)化的初步前景。如AAV9是由Regenxbio的NAV技術(shù)開發(fā)的，自2015年以來已經(jīng)有超過5次的對(duì)外授權(quán)(包括Zolgensma)。由于其轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)元的能力，最終有可能成為基因治療領(lǐng)域中使用最廣泛的衣殼。圖表30AAV載體特性和專利圖片來源：Nature，太平洋證券研究院隨著早期AAV載體的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)已到期或即將到期，新型AAV衣殼為早期基因治療公司提供了具有戰(zhàn)略意義的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，并有助于實(shí)現(xiàn)公司的差異化優(yōu)勢。如今行業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)已轉(zhuǎn)向第三代AAV衣殼，如Dyno(CapsidMap平臺(tái))、4DMT(治療性載體進(jìn)化平臺(tái))和StrideBio(結(jié)構(gòu)啟發(fā)的AAV載體工程，STRIVE平臺(tái))都已參與下一代AAV衣殼平臺(tái)相關(guān)靶點(diǎn)的合作。通過衣殼重組或PCR錯(cuò)配等方法進(jìn)行定向進(jìn)化可以創(chuàng)建許多獨(dú)特的衣殼組合，這些衣殼組合可能具有獨(dú)特和有利的載體特性。如AskBio通過對(duì)AAV衣殼蛋白的氨基酸進(jìn)行定點(diǎn)誘變獲得可以識(shí)別不同聚糖的AAV載體，這類嵌合AAV載體可以通過不同的聚糖受體轉(zhuǎn)染宿主細(xì)胞。通過開發(fā)非人類來源的衣殼序列可能避免人類體內(nèi)已經(jīng)存在的多種血清型抗體的免疫封鎖?？梢岳矛F(xiàn)有的衣殼生物學(xué)知識(shí)和宿主細(xì)胞靶點(diǎn)來合理設(shè)計(jì)衣殼，專門識(shí)別組織特異性或細(xì)胞特異性的細(xì)胞外標(biāo)記物或逃避免疫監(jiān)視。利用計(jì)算機(jī)算法可以在不完全熟知AAV衣殼的生物學(xué)原理的前提下設(shè)計(jì)天然情況下不存在的衣殼結(jié)構(gòu)。如DynoTherapeutics的由AI驅(qū)動(dòng)的CapsidMap?平臺(tái)可應(yīng)用體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)來設(shè)計(jì)并創(chuàng)建新型AAV衣殼，使之具有更佳的組織靶向性和免疫逃逸能力，能夠滿足同時(shí)跨多個(gè)器官傳遞，實(shí)現(xiàn)對(duì)多種疾病更有效的全身治療，同時(shí)基因包裹能力和可制造性更強(qiáng)。科研界也同時(shí)在嘗試開發(fā)具有更大基因裝載容量的AAV。2023年10月，ViGeneron宣布在知名學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》（NatureCommunications）上發(fā)表了一篇經(jīng)同行評(píng)審的論文，展示了其基于mRNA反式剪接的專有雙腺相關(guān)病毒（AAV）載體技術(shù)REVeRT的潛力。數(shù)據(jù)表明，該技術(shù)能以較高的重組效率遞送大于常規(guī)AAV包裝尺寸的基因，從而實(shí)現(xiàn)基因替代、或同時(shí)敲除和轉(zhuǎn)錄激活不同的基因。在體內(nèi)遞送病毒載體領(lǐng)域，AAV以絕對(duì)優(yōu)勢發(fā)展。在國內(nèi)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的特色病毒載體平臺(tái)的基因治療藥物研發(fā)企業(yè)中，可以看到大部分企業(yè)選擇發(fā)展安全性更高的AAV技術(shù)路線。從提升載體的遞送效率、設(shè)計(jì)或優(yōu)化篩