肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016 年版)課件

肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識

（2016

肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)肝細(xì)胞癌（以下簡稱肝癌）在全球惡性腫瘤發(fā)病率中列第6位，每年新發(fā)的肝癌及其死亡病例有50%以上發(fā)生在中國我國有腫瘤登記地區(qū)的最新數(shù)據(jù)表明，肝癌發(fā)病率居惡性腫瘤第4位，病死率居惡性腫瘤第3位隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，肝癌的治療取得了巨大進步。但是，因為早期肝癌臨床癥狀并不明顯，70%~80%病人就診時病情已為進展期。目前，肝癌治療的總體預(yù)后仍不理想。肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)由于肝癌的生物學(xué)特性和肝臟解剖學(xué)特點，肝癌細(xì)胞易侵犯肝內(nèi)的脈管系統(tǒng)尤其是門靜脈系統(tǒng)，形成門靜脈癌栓（portalveintumorthrombus，PVTT），文獻報道其發(fā)生率達44%~62.2%肝癌病人一旦出現(xiàn)PVTT，病情發(fā)展迅速，短時間內(nèi)即可發(fā)生肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、門靜脈高壓、黃疸、腹水，平均中位生存時間僅為2.7個月。PVTT是肝癌預(yù)后的主要不良因素之一，在肝癌的臨床分期系統(tǒng)中占有重要的權(quán)重影響。

肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)目前，國際上對PVTT的診治標(biāo)準(zhǔn)仍未達成共識。歐美肝癌指南以巴塞羅那肝癌分期（BarcelonaClinicLiverCancerStaging，BCLC）為標(biāo)準(zhǔn)，將肝癌合并PVTT歸入進展期（BCLCC期），此期病人推薦分子靶向藥物索拉非尼（sorafenib）作為惟一的治療藥物和方法。對此，包括我國在內(nèi)的東南亞國家的專家尚存不同意見，認(rèn)為外科手術(shù)、肝動脈栓塞化療（TACE）、放療以及聯(lián)合多種治療手段的綜合治療可獲得更為滿意的療效為此，全國肝癌合并癌栓診治研究協(xié)作組基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是我國學(xué)者針對肝癌合并PVTT取得的臨床研究成果，經(jīng)編寫組專家反復(fù)討論及修訂，推薦本《肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識（2016年版）》。隨著新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷出現(xiàn)，作為初始版本，該共識仍有待全國同行的不斷更新和完善。肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)1PVTT的診斷及分型

PVTT是肝癌發(fā)生發(fā)展過程中的表現(xiàn)之一，對PVTT的診斷必須結(jié)合肝癌的診斷。若肝癌診斷明確，又有PVTT的征象（各期門靜脈內(nèi)出現(xiàn)實性占位性病變，動脈期部分可見強化，門靜脈期充盈缺損），則肝癌合并PVTT的診斷成立。臨床上，PVTT須與門靜脈血栓相鑒別，后者多繼發(fā)于嚴(yán)重肝硬化或近期有脾臟切除和涉及門靜脈系統(tǒng)的手術(shù)史，動脈期無強化，部分抗凝治療后可消退或好轉(zhuǎn)。肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)PVTT發(fā)生的部位、范圍與預(yù)后密切相關(guān)。國際上常用的肝癌分期如TNM分期、BCLC分期、日本綜合分期（JIS）等都認(rèn)可PVTT的重要性，但均未進一步細(xì)化分型。目前，針對PVTT的分型標(biāo)準(zhǔn)有日本的Vp分型和我國程樹群提出的程氏分型。程氏分型依據(jù)PVTT侵犯門靜脈范圍分為：

Ⅰ型，癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支；

Ⅱ型，癌栓侵犯至門靜脈左支或右支；

Ⅲ型，癌栓侵犯至門靜脈主干；

Ⅳ型，癌栓侵犯至腸系膜上靜脈；術(shù)后病理學(xué)診斷微血管癌栓為I0型。我國學(xué)者的研究表明，程氏分型較日本Vp分型更適于中國PVTT病人的病情評估、治療選擇和預(yù)后判斷。因此，本共識推薦程氏分型作為PVTT的中國分型標(biāo)準(zhǔn)。肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)2肝細(xì)胞癌合并PVTT開展多學(xué)科協(xié)作診治流程及路徑多學(xué)科綜合治療協(xié)作組（multidisciplinaryteam，MDT）通過多學(xué)科的協(xié)同診療，有利于最大限度地發(fā)揮各個學(xué)科的專業(yè)優(yōu)勢，使病人獲益最大化。肝癌合并PVTT的診治特別需要通過MDT制訂診治方案，本編寫組專家經(jīng)多次討論后推出肝癌合并PVTT治療路徑圖（圖1）。

肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)首先，評估PVTT病人肝功能狀態(tài)，肝功能Child-PughA級病人可根據(jù)腫瘤是否可切除、PVTT類型及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等選擇相應(yīng)的綜合治療。原發(fā)灶可切除的PVTTⅠ或Ⅱ型病人首選手術(shù)治療，PVTTⅢ型病人可根據(jù)癌栓情況選擇手術(shù)、TACE或放療加TACE降期后再手術(shù)切除；肝癌原發(fā)灶不能切除則PVTTⅠ、Ⅱ型病人首選放療+TACE，PVTT為Ⅲ、Ⅳ型根據(jù)實際情況行放射治療和系統(tǒng)藥物治療；肝功能Child-PughB級病人首先給予改善肝功能治療，肝功能轉(zhuǎn)為Child-PughA級者則可行相應(yīng)治療，肝功能仍為Child-PughB級者則不建議手術(shù)或肝動脈化療栓塞（TACE）治療；肝功能Child-PughC級PVTT病人僅行對癥支持治療；合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝功能Child-PughA級和一般情況較好的Child-PughB級PVTT病人可考慮行系統(tǒng)化療或加局部治療。索拉非尼適用于肝功能Child-PughA級和B級的各種類型PVTT病人。肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)3PVTT首次治療方法推薦治療原則：肝癌合并PVTT的治療應(yīng)以肝功能基礎(chǔ)為前提，根據(jù)腫瘤情況和PVTT分型，首次治療盡量選擇能最大可能去除或控制肝癌原發(fā)病灶及PVTT的方法，強調(diào)通過聯(lián)合多學(xué)科的綜合治療手段，延長生存期和改善生活質(zhì)量。肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)3.1手術(shù)治療推薦1：肝功能Child-PughA級、原發(fā)病灶可切除、PVTTⅠ及Ⅱ型、ECOGPS0~1分病人首選手術(shù)切除（Ⅱb，A）；原發(fā)病灶可切除、PVTTⅢ型病人可根據(jù)癌栓情況選擇手術(shù)、TACE或放療加TACE降期后行手術(shù)切除（Ⅱb，B）。推薦2：合并PVTT病人建議術(shù)后行輔助性TACE（Ⅱa，A）。手術(shù)切除是肝癌合并PVTTⅠ、Ⅱ型病人的首選并有可能獲得根治機會的方法，切除原發(fā)灶及癌栓同時還可降低門靜脈壓力，后者在一定程度上可改善病人的肝功能和生活質(zhì)量，文獻顯示手術(shù)治療效果優(yōu)于TACE，尤其是PVTTⅠ、Ⅱ型較Ⅲ、Ⅳ型更適合手術(shù)治療（證據(jù)級別Ⅱb）。對于PVTTⅠ、Ⅱ型病人，可以通過肝葉或半肝切除將PVTT及受累門靜脈一并切除；對于Ⅲ型病人，切除原發(fā)病灶后，PVTT的手術(shù)方式包括經(jīng)肝斷面門靜脈斷端取栓術(shù)、PVTT及受累門靜脈切除后行門靜脈重建和門靜脈斷端取栓并門靜脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，這三種手術(shù)方式的預(yù)后無明顯差別（證據(jù)級別Ⅱb）。目前最常用的是肝斷面門靜脈斷端取栓術(shù)，術(shù)中應(yīng)特別注意防止醫(yī)源性腫瘤播散，如果技術(shù)可行，應(yīng)采取阻斷門靜脈主干和對側(cè)門靜脈分支，取PVTT后開放血流沖洗斷端等措施。肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)

降低PVTT病人術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率主要有以下措施：（1）術(shù)前放療。術(shù)前小劑量放療對部分PVTTⅢ型病人（如癌栓不超過門靜脈主干起始處2cm）可實現(xiàn)PVTT降期，在降低復(fù)發(fā)率同時不增加手術(shù)風(fēng)險及術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率（證據(jù)級別Ⅱa）。（2）術(shù)后輔助TACE可降低PVTT病人的術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長生存時間（證據(jù)級別Ⅰb）。（3）術(shù)后行門靜脈藥物輸注系統(tǒng)（drugdeliverysystem，DDS）化療可能對預(yù)防復(fù)發(fā)有效（證據(jù)級別Ⅱb）。

存在爭議的其他輔助治療手段：（1）術(shù)前TACE可能使PVTT病人獲益（證據(jù)級別Ⅱb），但可能增加手術(shù)風(fēng)險；（2）術(shù)后口服索拉非尼可能有助于延緩復(fù)發(fā)，但尚需大樣本臨床研究證實；（3）術(shù)后行輔助性全身靜脈化療或放療，目前尚缺乏高級別證據(jù)。肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)3.2非手術(shù)治療

3.2.1肝動脈灌注化療（TAI）或TACE推薦3：原發(fā)灶不能切除，PVTTⅠ或Ⅱ型，肝功能Child-PughA級病人可行TACE治療（Ⅱb，B），或聯(lián)合放療（Ⅱb，A）。推薦4：肝功能Child-PughB級或PVTTⅢ、Ⅳ型的病人慎用TACE治療（Ⅱb，C）。TAI是治療不可切除肝癌合并PVTT的常用方法，但TACE是否可用于PVTTⅢ或Ⅳ型病人尚有爭議。目前認(rèn)為只要肝功能尚可，且肝門區(qū)已經(jīng)存在門靜脈側(cè)枝循環(huán)即可考慮行TACE治療。TACE治療PVTT的療效差異較大，完全緩解率（CR）為0，部分緩解率（PR）為19.5%~26.3%，穩(wěn)定率（SD）為42.5%~62.7%。對TACE有應(yīng)答的病人中位生存期為13個月，無應(yīng)答病人中位生存期為5個月；肝功能Child-PughA級病人中位生存期為15個月，Child-PughB級僅為5個月。因此，建議TACE與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用。國內(nèi)常用栓塞劑為碘油或明膠海綿。文獻顯示，使用栓塞劑（TACE）療效優(yōu)于僅行TAI或內(nèi)科治療者，栓塞劑直徑越小對PVTT治療效果越好、病人副反應(yīng)越?。?1］，術(shù)中超選可提高療效并減少肝臟損傷。近年來，臨床逐步開展載藥微球栓塞治療肝癌，但其療效尚需進一步驗證。肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)3.2.2放射治療3.2.2.1外放射治療推薦5：原發(fā)灶不能切除、PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ型、肝功能Child-PughA級或B級的病人可行放射治療（Ⅱb，B）。放療技術(shù)和劑量：（1）靶區(qū)包括原發(fā)灶和PVTT。（2）三維適形放療（3DCRT）/調(diào)強放療（IMRT）95%計劃靶區(qū)（PTV）40~60Gy，每次2~3Gy。（3）立體定向放療（SBRT）36~40Gy/5~6Gy（Ⅱb，A）。推薦6：肝功能Child-PughA級，PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ型PVTT，建議放療聯(lián)合TACE（Ⅱb，A），放療靶區(qū)可包括原發(fā)灶和PVTT或僅為PVTT。隨著放療技術(shù)的進步，3DCRT、IMRT和SBRT的發(fā)展可以提高靶區(qū)劑量的同時，最大限度的保護正常組織，可適用于肝癌合并所有類型PVTT病人。靶區(qū)定位建議采用CT和MRI圖像融合技術(shù)，或結(jié)合TACE后的碘油沉積來確定肝癌大體腫瘤（GTV）的范圍。臨床腫瘤體積（CTV）為GTV外加5~10mm。計劃靶區(qū)應(yīng)結(jié)合內(nèi)靶區(qū)移動度、各中心擺位誤差以及隨機誤差確定。放療的范圍目前尚存爭議，應(yīng)視情況決定靶區(qū)。對于原發(fā)灶小并且緊鄰PVTT，放療應(yīng)包括原發(fā)灶和PVTT，總有效率可達45.5%~50.0%。如果原發(fā)灶體積大或遠(yuǎn)離PVTT，則考慮單獨進行PVTT放療。肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)關(guān)于放療最佳的劑量和分割，目前尚無足夠證據(jù)?；仡櫺躁犃醒芯堪l(fā)現(xiàn)，不論分割如何，放療總劑量與預(yù)后呈正相關(guān)。與放療相關(guān)的重要損傷為放射性肝?。≧ILD）。避免RILD發(fā)生的關(guān)鍵是在設(shè)計放療計劃時，把正常肝臟受照劑量限制在耐受范圍內(nèi)。因為我國肝癌病人多數(shù)伴有肝硬化基礎(chǔ)，肝臟的放射耐受劑量顯著低于國外報告。肝臟耐受劑量（全肝平均劑量）為：肝功能Child-PughA級病人為23Gy，Child-PughB級病人僅為6Gy［34］。發(fā)生RILD的高危因素包括原有的肝臟功能差；正常肝臟的受照體積大、劑量高；病人同時伴發(fā)血管的癌栓等。目前，臨床上多支持3D-CRT聯(lián)合TACE治療，療效優(yōu)于單獨TACE或放療，并建議TACE和放療的間隔時間不超過1個月。放療聯(lián)合TACE時，目前認(rèn)為何者為先并不影響治療效果，但先放療對肝功能的影響小于先行TACE。肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)3.2.2.2內(nèi)放射治療推薦7:原發(fā)灶不能切除，PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ型，肝功能Child-PughA級病人可行經(jīng)肝動脈放療性栓塞（transarterialarterialradio-embolization，TARE）（Ⅱb，B）或門靜脈I125粒子植入術(shù)（Ⅱb，B）。目前國內(nèi)報道最多的為I125粒子，PVTT病人門靜脈植入I125粒子條和TACE聯(lián)用療效優(yōu)于單獨TACE，并可顯著增加門靜脈再通率。國外有應(yīng)用Y90微球治療PVTT病人的報道，其既可栓塞腫瘤血管又可通過定向放療殺死腫瘤，總體療效優(yōu)于TACE。但是，目前尚無內(nèi)放射治療的統(tǒng)一劑量標(biāo)準(zhǔn)。肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)3.2.3系統(tǒng)治療推薦8:PVTT病人如檢測HBV-DNA陽性，應(yīng)給予核苷類似物（NAs）抗病毒治療，并選擇強效高耐藥屏障藥物（1a，A）；檢測HBV-DNA陰性者應(yīng)高度重視HBV重新激活。推薦9:索拉非尼可作為PVTT病人的基本藥物（Ⅰb，A），并可與其他治療方法如手術(shù)、TACE等聯(lián)用（Ⅱb，B）。推薦10:全身化療適用于合并肝外轉(zhuǎn)移的肝功能Child-PughA級或B級的肝癌合并PVTT病人（Ⅱb，B）。HBV持續(xù)感染是乙肝相關(guān)肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)的重要危險因素，更是肝癌病人死亡的危險因素?？共《局委熡兄跍p少術(shù)后復(fù)發(fā)及改善肝癌病人生存。PVTT雖已是肝癌發(fā)展的中晚期階段，抗病毒治療仍不容忽視。肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)索拉非尼是目前惟一公認(rèn)可延長晚期肝癌病人生存期的分子靶向藥物（證據(jù)級別Ⅰb）。已經(jīng)被我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）列為中晚期肝癌病人治療的基本藥物。索拉非尼聯(lián)合TACE較單純TACE明顯延長肝癌合并PVTT病人生存期（證據(jù)級別Ⅱb）。EACH研究結(jié)果顯示，含奧沙利鉑的化療方案對晚期肝癌（含PVTT病人）可獲得部分客觀療效，病人耐受性尚好，一般情況較好的病人可考慮應(yīng)用（證據(jù)級別Ⅰb）。

肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)3.2.4局部治療推薦11:無水酒精注射（PEIT）、射頻消融（PRFA）、激光消融（LA）等局部消融治療可能成為PVTT的治療選擇之一，但目前仍局限于單臂研究，尚需進一步研究證實（Ⅲ，C）。局部消融治療可與TACE聯(lián)用（Ⅱb，B）。PVTT的局部治療包括局部或腔內(nèi)消融治療、門靜脈支架等方法。目前臨床上報道的局部消融治療方法包括PEIT、PRFA、LA等，局部消融治療可以快速減少腫瘤負(fù)荷并實現(xiàn)門靜脈血流再通，但是有損傷門靜脈壁及膽管、短期內(nèi)PVTT復(fù)發(fā)率高等缺點。因此，須謹(jǐn)慎使用（證據(jù)級別Ⅲ）。門靜脈支架置入術(shù)可使PVTT病人的門靜脈血流再通而增加肝臟門靜脈供血，但不減少腫瘤負(fù)荷。因此，門靜脈支架植入術(shù)在改善PVTT病人肝功能及降低門靜脈壓力同時可為其他治療方法如放療、TACE等爭取機會（證據(jù)級別Ⅲ）。肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)3.3對癥支持治療推薦12：對于肝功能Child-PughC級，合并大量腹腔積液或消化道出血、肝性腦病表現(xiàn)的病人，建議僅行最佳支持治療（Ⅰa，A）。PVTT的并發(fā)癥多為門靜脈高壓所致，常見的有上消化道出血、腹水、脾功能亢進、肝腎綜合征、肝功能衰竭等，其治療方法可以參考門靜脈高壓癥相關(guān)并發(fā)癥的處理。

肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(2016年版)4展望由于我國肝癌合并PVTT病人在病因、腫瘤生物學(xué)行為等方面與歐美國家病人存在差異，以及我國學(xué)者對晚期肝癌治療不懈努力取得的成果，有必要制定適合我國國情的規(guī)范化治療方案。目前對肝癌合并PVTT的治療尚存在較大爭議，新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還在不斷出現(xiàn)和補充，與PVTT相關(guān)的隨機對照研究正在進行中。但以下幾點原則在臨床實踐中應(yīng)引起重視：（1）MDT是肝癌治療的必然趨勢，通過積極有效的多學(xué)科綜合治療，肝癌合并PVTT病人仍有望獲得相對滿意的預(yù)后；（2）在肝癌合并PVTT難以獲得根治的