血紅蛋白病和地中海貧血的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)

血紅蛋白病和地中海貧血的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)概述定義流行病學(xué)臨床分類及特征遺傳學(xué)基礎(chǔ)

-地中海貧血（

-地貧）

-地中海貧血（

-地貧）內(nèi)容提要Thalassemias

-thalassemia

-thalassemia遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白Hereditarypersistenceoffetalhemoglobin

(HPFH)遺傳性血紅蛋白病Inheriteddisordersof

hemoglobin異常血紅蛋白Abnormalhemoglobin,Structural

variants地中海貧血

(地貧)

-地中海貧血人

-珠蛋白基因突變使

-珠蛋白肽鏈合成減少或喪失而導(dǎo)致的遺傳性溶血性貧血(OMIM:

#604131)HBA2:

OMIM

141850; HBA1:OMIM+141800

-地中海貧血人

-珠蛋白基因突變使

-珠蛋白肽鏈合成減少或喪失而導(dǎo)致的遺傳性溶血性貧血(OMIM:

#613985)HBB:OMIM

+141900地中海貧血

(地貧)血紅蛋白病是世界上最常見(jiàn)的出生缺陷之一全球每年約有790萬(wàn)出生缺陷患兒出生5種常見(jiàn)的疾病占7000種出生缺陷的25%血紅蛋白病的發(fā)病率位于第三位604020

－0－－120

－100

－80 －－－－－全球5種常見(jiàn)的出生缺陷35.333.623.719.3113.5中國(guó)南方高發(fā)地區(qū)人群攜帶率3%-24%

和

地貧廣泛分布于世界熱帶和亞熱帶全球有3.5億人為地中海貧血基因攜帶者(占總?cè)丝诘?%)BloodRev,

2012.WHO地區(qū)總?cè)丝?百萬(wàn))出生人口(百萬(wàn))純合子出生(千)非洲837.032.1234.8美洲929.116.410.0東南亞1807.638.349.1歐洲896.512.22.8東地中海地區(qū)592.716.916.2西太平洋(中國(guó))1797.525.518.1合計(jì)6860.4141.4332.0全球血紅蛋白病人群負(fù)荷Blood,2011;WHOStatistics,

2012.地區(qū)攜帶率（%）

地貧

地貧合計(jì)廣西云南海南廣東17.69.812.78.56.47.32.72.524.017.115.411.0貴州臺(tái)灣重慶江西四川福建湖南4.27.35.23.51.73.22.25.11.22.02.93.01.32.09.38.57.26.44.74.54.2中國(guó)南方人群地貧基因攜帶率防城港市

224百色市

834柳州市

790賀州市

1033玉林市

1349南寧市

1559廣西地區(qū)地中海貧血的流行病學(xué)調(diào)查北東南西5,789人份漢族：3361壯族：1670瑤族： 619其它： 139ClinGenet,

2010.δ地貧0.16%正常人群75.86％

α地-地貧1貧177..5555%%β地貧6.43%%%合計(jì)CD41-42CD17IVS-II-654-28CD71-72CD26IVS-I-1-29CD43CD27/28IVS-II-5ChineseG

(A

)0Cap+39合計(jì)

SEA

3.7

4.2

WS

CS

QS

THAI

CD13

CD30未知基因型9種突變13種突變廣西地中海貧血流行病學(xué)調(diào)查地貧攜帶者約1000萬(wàn)ClinGenet,

2010.省份總?cè)丝?出生人口 純合子出生（萬(wàn)） （萬(wàn)） （千）廣西46027112.70云南4596566.24廣東104321084.51貴州3475481.67江西4457580.85四川8042740.75湖南6570800.60海南867120.47福建3689400.31臺(tái)灣2336190.29重慶2885260.19合計(jì)5195159228.58中國(guó)南方血紅蛋白病人群負(fù)荷

和

地中海貧的分子基礎(chǔ)常染色體隱性遺傳病致病基因：

地貧

-

珠蛋白基因（16p13.3）

地貧

-

珠蛋白基因（11p15.3）突變純合子：重型地貧

-

致死中間型地貧

-

致殘病理學(xué)基礎(chǔ)：

/

鏈比例失衡地中海貧血:

常染色體隱性遺傳病基因攜帶者，雜合子基因攜帶者，雜合子β地貧患者，

純合子

和

地貧的病理學(xué)機(jī)制和臨床分類

-珠蛋白基因表達(dá)

-地中海貧血臨床綜合征

-地中海貧血特征

-地中海貧血特征HbH

病中間型

-地中海貧血Bart’s胎兒水腫綜合征重型

-地中海貧血

-地中海貧血臨床綜合征

-珠蛋白基因表達(dá)珠蛋白鏈不平衡正常 正常16p13.311p15.3地中海貧血的臨床特征小細(xì)胞低色素性溶血型貧血

(中、重度)黃疸肝脾腫大

(脾大明顯)骨髓擴(kuò)增發(fā)育遲緩合并感染Bart’s

水腫胎(

地貧,宮內(nèi)或出生后半小時(shí)內(nèi)死亡)地貧血象：紅細(xì)胞著色不足、異形紅細(xì)胞和骨髓成紅血細(xì)胞增多癥地中海貧血的血液學(xué)表型特征RBC

參數(shù)MCV

MCH

細(xì)胞形態(tài)變化Hb

成分分析HbA2

(

) 或

(

)Hb

Bart’s HbH(

) HbE

(

)1234NormalAA2AE

Bart’s

AF

HA+-500V,

25min5血紅蛋白電泳圖譜正常人Hb輕型

地貧異常Hb

E雜合子新生兒Hb

Bart’s(

4,

地貧標(biāo)準(zhǔn)型）HbH中間型

地貧的臨床特征發(fā)病年齡在2歲以后,

或成年期發(fā)病血紅蛋白水平維持在60-100g/L水平不需進(jìn)行常規(guī)輸血治療輕度黃疸肝脾腫大(脾大明顯)骨髓擴(kuò)增合并感染中間型

地貧的臨床特征不需進(jìn)行常規(guī)輸血治療

輕度黃疸肝脾腫大 (脾大明顯)骨髓擴(kuò)增合并感染發(fā)病年齡在2歲以后,

或成年期發(fā)病血紅蛋白水平維持在60-100g/L水平

重型地貧

重型地貧中間型地貧地貧是嚴(yán)重致死、致殘性遺傳性血液病概述定義流行病學(xué)臨床分類及特征遺傳學(xué)基礎(chǔ)

-地中海貧血（

-地貧）

-地中海貧血（

-地貧）內(nèi)容提要概述定義流行病學(xué)臨床分類及特征遺傳學(xué)基礎(chǔ)

-地中海貧血（

-地貧）

-地中海貧血（

-地貧）內(nèi)容提要

地貧分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)

珠蛋白基因缺失或點(diǎn)突變突變純合子或雙重雜合子復(fù)合自發(fā)突變

地貧分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)

珠蛋白基因缺失或點(diǎn)突變突變純合子或雙重雜合子復(fù)合自發(fā)突變17種導(dǎo)致中國(guó)人

-地中海貧血的缺失突變30kb–10kb–MC–BRIT–MED–SPAN–THAI–HW–BS–FIL–SEA––

11.1–GZ

1–GZ

2–LZ–

–235–

–27.6–

4.2–

3.7–

2.7–

2.4–

6.4–

21.93’HVR5’3’0kb 10kb 20kbinterξHVRζ ψζ ψα2

ψα1

α2α1θ

2

1

2

1

3’HVRinterξHVR5’3’4個(gè)功能性的

基因3個(gè)功能性的

基因2個(gè)功能性的

基因0個(gè)功能性的

基因1個(gè)功能性的

基因正常靜止型

地貧輕型

地貧HbH

病HbBart’s胎兒水腫綜合征

地中海貧血表型和基因型的關(guān)系基因型頻率

(%)–

3.7/–

–SEA49.29–

4.2/–

–SEA16.54

WS

/–

–SEA16.01

CS

/–

–SEA12.46

QS

/–

–SEA3.74其它1.96中國(guó)南方人群不同基因型Hb

H病的分布UnpublishedData,

2012.Hb

Bart’s

水腫胎家系的系譜圖成員Hb(g/L)MCV(fl)MCH(pg)HbA2(%)基因型I1母親（

0攜帶者）10261.518.21.9––SEA/

I2父親（

0攜帶者）14767.021.31.9––SEA/

II1先證者(

Hb

Bart’s水腫胎)––––––SEA/–

–SEA

地貧疾病嚴(yán)重程度的單倍型順序

2

1

2–

–

1

2

1

–

1

–

–T T T

地貧分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)

珠蛋白基因缺失或點(diǎn)突變突變純合子或雙重雜合子復(fù)合自發(fā)突變

地貧分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)

珠蛋白基因缺失或點(diǎn)突變突變純合子或雙重雜合子復(fù)合自發(fā)突變家系C：自發(fā)突變家系B：非缺失突變家系A(chǔ)：缺失突變Hb

H

病家系的系譜圖三個(gè)Hb

H病家系的臨床資料成員年齡 Hb(歲)

(g/L)MCV MCH HbA2 Hb

H(fl) (pg) (%) (%)基因型2411268.6 20.5 2.80.5–

–SEA/

I1母親（

0攜帶者）I2父親（

＋攜帶者）3113381.1273.10.4–

27.6/

II1先證者（Hb

H病患者）A27954.1 13.7 1.71.9–

27.6/–

–SEA4812166.0 25.0 2.90.8–

–SEA/

I1母親（

0攜帶者）I2父親（

+攜帶者）5014282.0 29.0 3.30.8

WS

/

II1先證者（Hb

H病患者）B2511365.0 25.8 2.20.9––SEA

/

WS

3012379.0 26.7 2.9––

–SEA/

I1母親（

0攜帶者）I2父親（正常）3216287.0 29.2 3.5–

/

II1先證者（Hb

H病患者）C28460.7 15.9 1.53.2––SEA/

CD

43/44

概述定義流行病學(xué)臨床分類及特征遺傳學(xué)基礎(chǔ)

-地中海貧血（

-地貧）

-地中海貧血（

-地貧）內(nèi)容提要概述定義流行病學(xué)臨床分類及特征遺傳學(xué)基礎(chǔ)

-地中海貧血（

-地貧）

-地中海貧血（

-地貧）內(nèi)容提要

地貧致病基因突變

珠蛋白基因點(diǎn)突變或缺失突變純合子或雙重雜合子

地貧顯性突變

地貧致病基因突變

珠蛋白基因點(diǎn)突變或缺失突變純合子或雙重雜合子

地貧顯性突變52

種見(jiàn)于中國(guó)南方的導(dǎo)致

珠蛋白基因表達(dá)降低的突變地中海貧血預(yù)防控制操作指南.

人民軍醫(yī)出版社,

2011.DominantLCR3’HS1

G

A

地中海貧血表型和基因型的關(guān)系

N/

N

0/

N

or

+/

N

+/

+

+/

0

0/

0正常輕型

地貧中間型

地貧重型

地貧中間型或重型

地貧NatMed,

2015血紅蛋白轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)規(guī)律%（）珠蛋白合成

地貧發(fā)病時(shí)期成 員年齡 Hb MCV MCH HbA2 HbF基因型(歲)(g/L)(fL)(pg)(%)(%)I1:

母親2811563.622.54.80.9

CD

17/

NI2:

父親3313361.1235.11.4

CD

41–42/

NII1:

先證者53955.420.12.196.1

CD17/

CD

41–42II2:

弟弟212584.329.72.70.9

N/

N重型

地貧:

0突變雙重雜合子

0雙重雜合子地中海貧血預(yù)防控制操作指南.

人民軍醫(yī)出版社,

2011.中間型地貧:

0/

+突變雙重雜合子3’UTRTermCD

+32A-C)BMCMedGenet,

2010.家系RBCHbMCVMCHMCHCHbFHbA2成員（1012/L）(g/L)(fL)(pg)(g/L

)(%)（%）基因型βαAⅠ15.0916790.432.836302.2

N/

N

/

AⅠ25.5211764.321.23301.24.8

T+32/

N

/

AⅡ16.0313065.721.63283.04.8

T+32/

N

/

AⅡ25.9012565.821.23221.54.7

T+32/

N

/

AⅡ35.6512970.822.83230.85.0

T+32/

N

/

AⅡ45.5412165.721.63281.04.6

27-28/

N

/

AⅢ13.507270.620.629164.84.6

T+32/

27-28

/

中間型地貧家系的表型和基因型資料BMCMedGenet,

2010.基因突變表型位點(diǎn)

-globin

gene–90

C→T–86

C→A

+

+啟動(dòng)子突變啟動(dòng)子突變–73

A→T

+啟動(dòng)子突變–50G→A

+啟動(dòng)子突變–32C→A

+啟動(dòng)子突變–31

A→C

+啟動(dòng)子突變–30

A→G

+啟動(dòng)子突變–29

A→G

+啟動(dòng)子突變–28

A→G

+啟動(dòng)子突變–28

A→C

+啟動(dòng)子突變Cap+1

A→C

++加帽位點(diǎn)突變Cap+8

C→T

++5’UTR突變Cap+39

C→T

++5’UTR突變導(dǎo)致中國(guó)人群中間型的

+地貧突變基因突變表型位點(diǎn)

-globin

geneCD26(GAG>AAG,

Glu-Lys)Hb

E異常剪接IVS1-5G→C

+共同序列突變IVS1-110

G→A

+共同序列突變IVS1-128

T→G

+共同序列突變IVS2-5G→C

+共同序列突變TermCD+32

A→C

+3’UTR突變AATAAA→CATAAA

+加尾信號(hào)突變導(dǎo)致中國(guó)人群中間型的

+地貧突變基因型臨床特征 血液學(xué)表型地貧體征發(fā)病年齡輸血 Hb

(g/L) MCV

(fL) MCH

(pg)HbA2/HbE(%)HbF

(%)17/

HbE97 4.6±3.7 37/9 0.8-11.5

3/970.0±12.6(57.0-88.056.9±2.654.0-62.017.1±1.814.8-20.660.7±6.949.6-68.233.9±7.724.5-46.441-42/

HbE97 1.4±1.07/9 0.4-2.54 73.3±13.04/9 (65.0-105)65.1±7.056.0-75.019.7±2.016.0-23.554.0±8.143.7-64.139.2±10.624.9-56.371-72/

HbE54 3.8±1.54/5 2-53 66.8±8.63/5 60.0-80.068.6±10.564.0-88.019.0±2.815.5-21.455.4±12.932.8-64.522.2±9.210.2-32.72.5±1.552.7±13.1

43.5±12.322/311/10.81 75.3±12.01/3 64.0-88.00 79.0064.7±6.158.0-70.056.020.2±3.417.1-23.817.640.2-66.371.329.8-53.722.3654/

HbE31-1/

HbE1合 計(jì)2721 3.5±2.921/26 0.4-11.511

72.2±11.511/26 57.0-10562.6±7.754.0-79.018.7±2.414.8-23.857.0±9.632.8-71.334.1±11.410.2-56.3中間型地貧:

0/HbE突變雙重雜合子BMCMedGenet,

2010.

地貧致病基因突變

珠蛋白基因點(diǎn)突變或缺失突變純合子或雙重雜合子

地貧顯性突變

地貧致病基因突變

珠蛋白基因點(diǎn)突變或缺失突變純合子或雙重雜合子

地貧顯性突變

地貧顯性突變:中間型

地貧CD53(?T)移碼突變產(chǎn)生59AA的截短蛋白BloodCellsMolDis,

2008.AgeRBCHbMCVMCHHbA2

基因型 家系成員 性別 (Y)(1012/L)(g/L)(fL)(pg)(%)β

Ⅱ1男574.9490.067.820.05.37

CD53

/

/

NⅡ3男444.70100.575.922.3

CD53

/5.55

N

/

Ⅱ5男424.86124.085.725.52.78

N

/

N

/

Ⅱ9女524.9390.869.819.8

CD53

/4.54

N

/

Ⅱ11女505.54100.163.020.0

CD53

/5.00

N

/

Ⅱ12男545.44146.090.226.82.50

N

/

N

/

Ⅲ3女304.1880.265.019.6

CD53

/5.65

N

/

Ⅲ8男175.13129.084.725.02.33

N

/

N

/

Ⅲ9男154.95120.080.424.22.39

N

/

N

/

Ⅲ10男105.02126.076.323.32.60

N

/

N

/

Ⅲ14男245.08`120.085.924.82.17

N

/

N

/

Ⅲ19女255.15122.082.023.62.17

N

/

N

/

Ⅲ20男236.14116.067.018.82.63

N

/

N --SEA/

Ⅲ25女225.2699.065.318.85.19

CD53

/

/

NⅢ26男225.13130.086.225.32.78

N

/

N

/

Ⅲ27女164.89103.071.721.02.23

N

/

N

/

Ⅲ28男255.06136.086.926.82.56

N

/

N

/

基因缺陷復(fù)合修飾基因變異

珠蛋白基因拷貝數(shù)HbF水平相關(guān)調(diào)節(jié)基因

地貧表型修飾基因

基因缺陷復(fù)合修飾基因變異

珠蛋白基因拷貝數(shù)HbF水平相關(guān)調(diào)節(jié)基因

地貧表型修飾基因中間型地貧:

地貧復(fù)合

地貧成 員Hb MCV MCH HbA2 HbF

地貧

地貧(g/L)(fL)(pg)(%)(%)I2:

父親12969.421.25.3─

CD17/

N ––SEA

/

I1:

母親10064.820.14.7─

IVS-Ⅱ-654/

N ––

SEA/–

4.2II1:

先證者6651.716.04.038.1

CD

17/

IVS-Ⅱ-654 ––SEA/

–

4.2地中海貧血預(yù)防控制操作指南.

人民軍醫(yī)出版社,

2011.中間型地貧:

地貧復(fù)合

珠蛋白基因三聯(lián)體基因型臨床特征血液學(xué)表型地貧體征發(fā)病年齡輸血Hb(g/L)MCV(fL)MCH(pg)2HbA

(%) HbF

(%)

CD41-42/

Nor

CD17/

N

/

012.3±3.5090.2±14.260.0±5.117.9±1.26.0±0.70.5±1.00/57.5-4.00/481-10455.0-7.016.7-19.35.1-6.90.0-2.3BMCMedGenet,

2010.

基因缺陷復(fù)合修飾基因變異

珠蛋白基因拷貝數(shù)HbF水平相關(guān)調(diào)節(jié)基因

地貧表型修飾基因

基因缺陷復(fù)合修飾基因變異

珠蛋白基因拷貝數(shù)HbF水平相關(guān)調(diào)節(jié)基因

地貧表型修飾基因血紅蛋白轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)因子NatMed,

2015BCL11AMYBKLF159HBB環(huán)境遺傳及其他因素的貢獻(xiàn)SNP染色體定位6q2311p152p16HMIPBCL11AHBBHbF相關(guān)的遺傳因素研究CurrOpinHematol2009;PediatReports2011.Blood

2014.19p13BCL11AHMIP其他未知基因年齡/性別19%15%10%KLF1%？KLF1c.519_525dupCGGCGCCc.895C>G中國(guó)南方地貧高發(fā)區(qū)的KLF1突變發(fā)生率明顯高于北方地區(qū)Non-thalassemicendemicregion,

n=11900.08%

(1/1190)ShandongChinaSNGuangdongc.519_525dupCGGCGCC 36c.13G>A

c.895C>G

91c.892G>C

1c.1022G>A 1

c.41T>C 1Thalassemicendemicregion,

n=38391.25%

(48/3839)GuangxiBlood,

2014.中國(guó)南方人群的KLF1突變譜突變AA變異位點(diǎn)類型功能預(yù)測(cè)N(%)CD44SIFTPolyPhen-2c.519_525dupCGGCGCCp.Gly176AlafsX17948(75.0%)Exon2FrameshiftNANA

c.895C>Gp.His299AspExon2Missense0.000Damaging1.000Damaging10(15.6%)

c.1022G>Ap.Cys341TyrExon3Missense0.00Damaging1.000Damaging2(3.1%)

c.13G>Ap.Glu5LysExon1Missense0.040Damaging0.977Damaging1(1.6%)NAc.892G>Cp.Ala298ProExon2Missense0.000Damaging1.000Damaging1(1.6%)

c.913+1G>ANAIntron2SplicingNANA1(1.6%)

c.1001C>Gp.Thr334ArgExon3Missense0.00Damaging1.000Damaging1(1.6%)

KLF1突變減輕重型

-地貧臨床表型作用

地貧病例重型

地貧中間型

地貧

0/

0 突變基因型臨床表型

0/

0

突變+KLF1+/-

突變KLF1突變對(duì)

-地貧的修飾作用患者特征性指標(biāo)

0/

0,

/

,XmnI

(–/–)rs766432(AA/AC),rs9399137(TT/

CT)POR(95%

CI)KLF1mu/wt(case,

n=7)KLF1wt/wt(control,

n=362)性別 男:

女5:

2233:

1291.000發(fā)病年齡(歲),

mean

SD13.71±

10.035.88±

4.100.001血紅蛋白

(g/L),

mean

SD82.57±

7.8166.33±

17.530.006HbF(g/L),mean

SD

?39.58±

21.89.17±

11.05<0.001正規(guī)系統(tǒng)輸血,

No:Yes3:

421:

3410.0070.082(0.017–0.391)貧血分類 TI:

TM7:

041:

321<0.0010.009(0.000–0.153)KLF1突變是減輕表型嚴(yán)重性的遺傳因素減輕表型等位基因PHazardratio95%

CIKLF1

mutations<0.0010.2130.119-0.379HBBmutations

(

+)<0.0010.3530.305-0.409HGB2rs7482114(XmnI,

+)<0.0010.5120.432-0.608HBA

mutations<0.0010.6710.600-0.750HBS1L-MYBintergenic

regionrs9399137(C)<0.0010.7240.644-0.813BCL11Ars766432

(T)<0.0010.7610.680-0.851

-地貧修飾基因變異多因素分析KLF1突變是作用于表型嚴(yán)重程度最強(qiáng)的遺傳因素同行評(píng)議“Liu

等增添理解血紅蛋白病表型變異性的知識(shí)。發(fā)現(xiàn)KLF1突變?cè)讦碌刎毣颊咧衅毡榇嬖?，并可減輕表型。本文支持KLF1單等位基因突變可以修飾血紅蛋白病這一新概念。”James

J.Bieker西奈山醫(yī)學(xué)院發(fā)育和再生生物學(xué)教授西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Bieker實(shí)驗(yàn)室主任

地貧樣小細(xì)胞低色素性溶血性貧血病例1

(4歲,

男)病例2

(12歲,

男)起?。?月,

新生兒黃疸6月,

新生兒黃疸

血象：Hb79.0

g/LHb