藥品不良反應(yīng)新

藥物不良反響

Adversedrugreaction.第一節(jié)概述(introduction).“海豹肢畸形〞嬰兒.一、根本概念1.藥物不良反響(adversedrugreaction,ADR)合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反響，排除用藥過量、用藥不當(dāng)所致的藥物反響.2.藥物不良事件(adversedrugevent,ADE)

藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系。.3.非預(yù)期不良反響(unanticipatedadversereaction)為藥物的一種不良反響，其性質(zhì)和嚴(yán)重程度與藥品說明書或上市批文不一致，或根據(jù)藥物的特性無法預(yù)料的不良反響。.二、不良反響的分類A〕據(jù)不良反響與藥物劑量有無關(guān)系分類B〕據(jù)不良反響的性質(zhì)分類C)WHO關(guān)于不良反響的分類.A〕據(jù)不良反響與藥物劑量有無關(guān)系分類A型藥物不良反響〔量變型異常〕B型藥物不良反響〔質(zhì)變型異?！?A型不良反響〔量變型異?！?/p>

與藥物的劑量有直接關(guān)系，并隨劑量的增加而加重。一般可以預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低。

.B型不良反響〔質(zhì)變型異?！?/p>

與藥物劑量無關(guān)，發(fā)生率較低，但死亡率高，難以預(yù)測，用一般的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)。

.Table1CharacteristicofADRoftwotypesTypeA-typeB-typeSignificanceofsymbolaugmentedbizzareDosedependabilityrelatedunrelatedFrequencyofappearancecommonuncommonMortalitylowhighDiscoverperiodbeforegoingtothemarketaftergoingtothemarketPredictabilitypredictableunpredictableAlterationofdosescheduledecrementordiscontinuationdiscontinuation.B)據(jù)不良反響的性質(zhì)分類1.副反響〔sidereaction〕藥物在治療劑量時與治療目的無關(guān)的藥理學(xué)作用所引起的反響。2.毒性反響〔toxicreaction〕藥物劑量過大或用藥時間過長對機體產(chǎn)生的有害作用。劑量過大引起的毒性反響稱急性中毒〔acutetoxicity〕，長期應(yīng)用引起的毒性反響稱慢性中毒〔chronictoxicity〕。.3.后遺效應(yīng)〔residualeffect〕停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應(yīng)。4.特異質(zhì)反響〔idiosyncraticreaction〕/特異反響性〔idiosyncrasy〕藥物引起的一類遺傳學(xué)性異常反響，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝或反響變異的個體。.5.變態(tài)反響〔allergicreaction〕/過敏反響〔hypersensitivereaction〕機體因事先致敏而對某藥或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反響。6.停藥反響/撤藥反響〔withdrawlreaction〕指突然停藥后原有疾病加劇。.7.特殊毒性(specialtoxicity)致畸作用〔teratogenesis〕、致癌作用〔carcinogenesis〕和致突變作用〔mutagenesis〕是藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質(zhì)或遺傳物質(zhì)在細(xì)胞的表達所發(fā)生的相互作用的結(jié)果。.C)WHO關(guān)于不良反響的分類1.副反響(sideeffect)2.不良事件(adverseevent)3.不良反響(adversereaction)4.意外不良反響(unexpectedadversereaction)5.信號(signal).第二節(jié)藥物不良反響的原因〔Reasons〕.一、發(fā)生A型藥物不良反響的有關(guān)因素

藥物動力學(xué)因素藥效學(xué)因素

患者的個體差異藥物因素.藥動學(xué)因素－－吸收〔absorption〕吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進入血流的過程。大多數(shù)藥物口服后在小腸被吸收。非脂溶性藥物在小腸吸收不完全，個體差異大，如用藥不當(dāng)可引起A型不良反響。.胍乙啶的劑量范圍是10mg~100mg/d，但吸收率可從3%～27%不等，較高的劑量給予吸收率較高的患者即可造成A型不良反響。.藥動學(xué)因素－－分布〔distribution〕藥物進入血液即通過各種生理屏障向不同部位轉(zhuǎn)運。器官血流量—心衰時lidocaine的消除速率下降與血漿蛋白結(jié)合—低蛋白血癥時phenytoinsodium的游離濃度增加與組織成分的結(jié)合—tetracyline與鈣新生骨的螯合，chloroquine與黑色素的結(jié)合.藥動學(xué)因素－－代謝

〔metabolism〕1〕氧化反響的速率主要取決于基因遺傳，因此有很大的個體差異。

.2〕酶誘導(dǎo)作用：有些藥物能誘導(dǎo)肝藥酶的氧化作用，使機體對另一些藥物的代謝加速。3〕酶抑制作用：有些藥物能抑制肝藥酶的氧化作用，使機體對另一些藥物的代謝延緩。.4〕乙?；腔前奉?、異煙肼、普魯卡因胺和肼苯噠嗪等許多藥物的主要代謝途徑。乙?；锌齑x型(extensivemetabolism,EM)和慢代謝型(poormetabolism,PM)兩種，主要由遺傳因子控制。.藥動學(xué)因素－－排泄

〔excretion〕腎臟是最重要的藥物排泄器官。嬰兒、老人、低血容量休克和腎病患者，易產(chǎn)生A型藥物不良反響。尤以地高辛、氨基糖苷類抗生素和多粘菌素E的毒性較大，要特別注意。.經(jīng)同一機制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運載體而發(fā)生競爭性抑制

probenecid與對氨水楊酸合用

.藥效學(xué)因素藥物作用靶器官的敏感性增高

疾病狀態(tài)合用藥物

.患者個體差異種族性別因素年齡因素生理狀態(tài)血型疾患.藥物因素立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異藥物相互作用

.表2合用藥物數(shù)與不良反響發(fā)生率合用藥物數(shù)（種）不良反應(yīng)發(fā)生率（％）2-56-1011-1516-20>204.27.424.24045.藥理作用長期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細(xì)血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點，瘀斑，出現(xiàn)類腎腺上皮質(zhì)功能亢進癥

.二、發(fā)生B型藥物不良反響的有關(guān)因素藥物異常性病人異常性.藥物異常性新的劑型藥物有效成份的分解產(chǎn)物

添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦形劑藥物中的雜質(zhì)不恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑.病人異常性遺傳異常少數(shù)病人的特異性遺傳素質(zhì)使機體產(chǎn)生異常藥物反響。免疫異常絕大多數(shù)藥物過敏反響為B型不良反響。.第三節(jié)藥物不良反響的識別〔Identification〕.一、識別要點1.藥物治療與藥物不良反響的出現(xiàn)在時間上應(yīng)有合理的先后關(guān)系〔時序性〕2.符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性3.有相關(guān)文獻報道

.4.去激發(fā)(dechallenge)反響撤藥的過程即為去激發(fā)。減量那么可看作是一種局部去激發(fā)。去激發(fā)后反響強度減輕，有利于因果關(guān)系的判斷。

.5.再激發(fā)〔rechallenge〕反響再次給患者用藥，以觀察可疑的藥物不良反響是否再現(xiàn)，從而驗證藥物與藥物不良反響間是否存在因果關(guān)系。

.6.病人用藥史病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反響7.應(yīng)用撫慰劑在應(yīng)用撫慰劑后，反響是否仍然發(fā)生

.二、不良反響的可能度我國?藥品不良反響監(jiān)測管理方法?將藥物與藥物不良反響間的相關(guān)性分為5個等級：Definite肯定probable很可能possible可能doutful疑心impossible不可能.表3藥物不良反響因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能可能可疑不可能合理的時間順序是是是是否已知的藥物反應(yīng)類型是是是否否去激發(fā)可以改善是是難以判定難以判定否再激發(fā)重現(xiàn)是不明不明不明否反應(yīng)可用其他因素解釋否否難以判定難以判定是.第四節(jié)藥物不良反響的監(jiān)測〔Monitoring〕.一、監(jiān)測的意義藥物不良反響監(jiān)測是藥物上市后研究的重要內(nèi)容，是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反響的重要方法。.二、監(jiān)測報告系統(tǒng)

國家藥品不良反響監(jiān)察中心藥物不良反響專家咨詢委員會省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反響監(jiān)察中心.三、監(jiān)測方法自發(fā)呈報系統(tǒng)重點醫(yī)院監(jiān)測重點藥物監(jiān)測速報制度記錄聯(lián)結(jié)隊列研究病例對照研究

.自發(fā)呈報系統(tǒng)

(Spontaneousreportingsystem)由國家或地區(qū)設(shè)立專門的藥物不良反響監(jiān)察中心，負(fù)責(zé)收集、整理、分析由醫(yī)療機構(gòu)和藥品的生產(chǎn)與經(jīng)營企業(yè)自發(fā)呈報的藥物不良反響報告，并反響相關(guān)信息。優(yōu)點是簡單易行、監(jiān)測覆蓋面大，缺乏之處在于有漏報現(xiàn)象。監(jiān)測方法.重點醫(yī)院監(jiān)測

〔intensivehospitalmonitoring〕重點醫(yī)院監(jiān)測系指定有條件的醫(yī)院，報告不良反響和對藥品不良反響進行系統(tǒng)監(jiān)測研究。監(jiān)測方法.重點藥物監(jiān)測

〔intensivemedicinesmonitoring〕重點藥物監(jiān)測主要是對一局部新藥進行上市后監(jiān)察，以便及時發(fā)現(xiàn)一些未知或非預(yù)期的不良反響，并作為這類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)。監(jiān)測方法.速報制度

〔expeditedreporting〕許多國家要求制藥企業(yè)對其產(chǎn)品有關(guān)的藥物不良反響作出“迅速報告〞。

監(jiān)測方法.記錄聯(lián)結(jié)

〔recordedlinkage〕通過一種獨特方式把分散在不同數(shù)據(jù)里的相關(guān)信息〔如出生、婚姻、住院史等〕聯(lián)結(jié)起來，以發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良事件的方法。監(jiān)測方法.隊列研究

〔cohortstudy〕