腸癌全程管理

結直腸癌的全程管理（內科）結直腸癌的全程管理模式初始不可切除治療目標期望結果優(yōu)化PFS與OS–代表大多數(shù)患者的需求根治性手術初始可切除長期疾病控制切除長期DFS潛在可切大多患者仍為不可切除切除長期DFS潛在可切早期一線、二線、三線---晚期期別±輔助化療結直腸癌術后輔助化療的適用人群III期患者高危II期患者（存在以下至少一項因素）淋巴結出檢<12個腫瘤分化不良血管或淋巴結或神經(jīng)侵犯合并梗阻表現(xiàn)或腫瘤穿孔以及pT4期1.SchmollHJ,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516.2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColonCancer.Version3.2013.早期結直腸癌的輔助治療奧沙利鉑&氟尿嘧啶類（卡培他濱）以奧沙利鉑和氟尿嘧啶類為主的方案MOSAIC研究：

奧沙利鉑/氟尿嘧啶/亞葉酸輔助治療結腸癌入組行根治術的II期或III期結腸癌患者(N=2246)FOLFOX4(n=1123)5-FU/LV(n=1123)<70歲

(n=968)70-76歲(n=155)<70歲

(n=963)70-76歲(n=160)II期：低危(n=151)高危(n=241)III期(n=576)II期：低危(n=18)高危(n=41)III期(n=96)II期：低危(n=139)高危(n=243)III期(n=581)II期：低危(n=22)高危(n=44)III期(n=94)RAndreT,etal.NEJM2004;350:2343-2351.AndreT,etal.JClinOncol.2009;27:3109-3116.主要終點DFSMOSAIC研究：FOLFOX輔助治療III期結腸癌，

較5-FU/LV顯著改善DFS和OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1061218243036424854606672788490961.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1061218243036424854606672II期，5-FU/LVIII期，5-FU/LVII期，F(xiàn)OLFOXIII期，F(xiàn)OLFOX時間(月)時間(月)II期，5-FU/LVIII期，5-FU/LVII期，F(xiàn)OLFOXIII期，F(xiàn)OLFOXOS(%)DFS(%)6年OS率(%)II期III期5-FU/LVFOLFOXHR(95%CI)P值86.868.786.972.91.00(0.70-1.41)0.80(0.65-0.97).986.0235年DFS率(%)II期III期5-FU/LVFOLFOXHR(95%CI)P值79.958.983.766.40.84(0.62-1.14)0.78(0.65-0.93).258.006AndreT,etal.NEJM2004;350:2343-2351.AndreT,etal.JClinOncol.2009;27:3109-3116.MOSAIC研究：2246例行根治術的II期或III期結腸癌患者隨機接受5-FU/LV(n=1123，III期患者為675例)或FOLFOX(1123例，III期患者為672例)治療6個月；主要終點為DFSMOSAIC：FOLFOX適用于

高危特征II期結腸癌患者的輔助治療 FOLFOX

vs.5-FU/LV亞組分析5年DFS5年TTR6年OS患者例數(shù)HR95%CIPHR95%CIPHR95%CIPII期8990.840.62-1.14.2580.700.49-0.990.0451.000.7-1.41.986高危5690.720.51-1.01.0620.620.41-0.920.0020.910.61-1.36.648低危3301.360.76-2.45.3051.010.5-2.05.9721.360.67-2.5.399TournigandC,etal.JClinOncol2012;30:3353-3360.NCCN2015v1.

II期和III期結腸癌輔助治療原則(1)對于III期結腸癌患者，F(xiàn)OLFOX優(yōu)于5-FU/LV支持證據(jù)：MOSAICNCCNGuidelineColoncancer.2015V1.NCCN2015v1.

II期和III期結腸癌輔助治療原則(2)FOLFOX是高危II期患者的合理選擇支持證據(jù)：MOSAICNCCNGuidelineColoncancer.2015V1.早期結直腸癌的輔助治療奧沙利鉑&氟尿嘧啶類（卡培他濱）X-ACT：卡培他濱單藥輔助治療III期結腸癌主要療效終點：DFS至少等效主要安全性終點：氟嘧啶類藥物致3/4級毒性反應的發(fā)生率入組患者(N=1987)18-75歲經(jīng)組織學證實III期結腸癌隨機化前8周內進行手術ECOGPS0/1卡培他濱(n=1004)1250mg/m2,po.bidd1-14,q21d5FU/LV(n=983)Mayo診所方案:IVLV20mg/m2繼而立刻靜脈推注FU425mg/m2d1-5,q28dR治療24周根據(jù)研究中心對患者進行分層TwelvesC,etal.NEJM2005;352:2696-2704.TwelvesC,etal.AnnOncol2012;23:1190-1197.X-ACT：卡培他濱單藥輔助治療III期結腸癌

OS/DFS較5-FU有優(yōu)勢OSP=0.06卡培他濱(n=1004)5年月DFSP=0.075年5-FU/LV(n=983)71.4%68.4%012243648607284960.00.20.40.60.81.0HR=0.68(95%CI:0.74-1.01)012243648607284960.00.20.40.60.81.0月卡培他濱(n=1004)5-FU/LV(n=983)60.8%56.7%HR=0.88(95%CI:0.77-1.01)TwelvesC,etal.AnnOncol2012;23:1190-1197.X-ACT：卡培他濱單藥輔助治療III期結腸癌

安全性佳所有級別3/4級事件(%)卡培他濱(n=995)5-FU/LV(n=974)卡培他濱(n=995)5-FU/LV(n=974)腹瀉46641113惡心或嘔吐365133口腔炎2260214手足綜合征60917<1乏力或虛弱232312嗜睡109<1<1厭食910<1<1脫發(fā)6220<1中性粒細胞減少3263226TwelvesC,etal.NEJM2005;352:2696-2704.TwelvesC,etal.AnnOncol2012;23:1190-1197.NO16968研究：

卡培他濱+奧沙利鉑vs.FU/FA輔助治療III期結腸癌HallerD,etal.JClinOncol2011;29:1465-1471.多國、開放性、隨機、III期研究入組患者(N=1886)年齡≥18歲經(jīng)組織學證實III期結腸癌行根治術CapeOX(n=944)(治療24周)FU/FA(n=942)(Mayo診所[n=664]治療24周或RoswellPark[n=278]治療32周)RCapeOX:奧沙利鉑130mg/m2d1+卡培他濱1,000mg/m2bidd1-14,q3wFU/FA:標準靜推輔助方案根據(jù)FU/FA方案(MC/RP)、地理區(qū)域(n=16)、陽性淋巴結數(shù)量(≤3/≥4)、基線CEA水平(正常/異常)和已切淋巴結與地理區(qū)域之間的相互作用對患者進行分層主要終點DFSNO16968研究：CapeOX輔助治療III期結腸癌

較FU/FA顯著改善DFS與RFSHallerD,etal.JClinOncol2011;29:1465-1471.DFSRFSCapeOX(n=944)FU/FA(n=942)時間(年)1.00.80.60.40.20123456HR=0.80(95%CI,0.69-0.93)P=0.0045CapeOX(n=944)FU/FA(n=942)時間(年)1.00.80.60.40.20123456HR=0.78(95%CI,0.67-0.92)P=0.0024NO16968研究：1886例行根治術的III期結腸癌患者隨機接受CapeOX(治療24周)或推注FU/FA(Mayo診所治療24周或RoswellPark治療32周)，主要終點為DFSNO16968研究：CapeOX輔助治療III期結腸癌

治療相關3/4級血液學毒性發(fā)生率更低3/4級CapeOX(n=944)FU/FA(n=942)中性粒細胞減少9%16%發(fā)熱性中性粒細胞減少<1%4%腹瀉19%20%嘔吐6%3%惡心5%4%SchmollHJ,etal.JClinOncol2007;25:102-9.HallerD,etal.JClinOncol2011;29:1465-1471.2015NCCN結腸癌指南：卡培他濱單藥或

CapeOx仍為主要的輔助治療方案之一NCCNGuidelineColoncancer.2015V1.支持證據(jù)：X-ACT，NO16968結直腸癌的全程治療：早期結直腸癌–小結奧沙利鉑與卡培他濱是早期結直腸癌輔助治療的核心藥物奧沙利鉑：III期結直腸癌患者，F(xiàn)OLFOX是輔助治療的優(yōu)選。高危II期結腸癌患者，F(xiàn)OLFOX是合理的治療方案。低危II期結腸癌患者，5-FU/LV基礎上加用奧沙利鉑并無生存益處；卡培他濱：卡培他濱單藥輔助治療等效于靜脈推注5-FU/LVCapeOX仍然為主要的輔助治療方案之一伊立替康或貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗不應用于臨床試驗之外的II或III期結腸癌的輔助治療結直腸癌的全程管理模式初始不可切除治療目標期望結果優(yōu)化PFS與OS–代表大多數(shù)患者的需求根治性手術初始可切除長期疾病控制切除長期DFS潛在可切大多患者仍為不可切除切除長期DFS潛在可切早期一線、二線、三線---晚期期別定期復查、輔助化療目前用于治療mCRC的藥物FU單藥含奧沙利鉑聯(lián)合方案含伊立替康聯(lián)合方案貝伐珠單抗西妥昔單抗帕妥木單抗阿柏西普瑞戈非尼部分藥物目前在中國尚未上市化療VEGFEGFR伊立替康與奧沙利鉑一線先后之爭化療V308研究主要終點：第二PFS次要終點：二線PFS、一線PFS、OS、ORR、安全性主要入組標準年齡18-75歲結直腸腺癌轉移灶不可切除WHOPS0-2至少1個雙側可測量的2cm病灶或一個殘留不可評估病灶足夠骨髓、肝腎功能分層因素研究中心病灶可否測量隨機分組一線FOLFIRI(n=109)一線FOLFOX(n=111)PDPD二線FOLFOX(n=81)二線FOLFIRI(n=69)PDPD甲酰四氫葉酸200mg/m25FUCIV2,400-3,000mg/m2伊立替康180mg/m22h46hFOLFIRI甲酰四氫葉酸200mg/m25FUCIV2,400-3,000mg/m2奧沙利鉑100mg/m246h推注5FU400mg/m2FOLFOX6TourningandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237.總體療效FOLFIRI-FOLFOX

n=109n=81FOLFOX-FOLFIRI

n=111n=69P中位第二無進展生存(月)14.210.90.64中位一線無進展生存(月)8.58.00.26中位二線無進展生存(月)4.22.50.003一線緩解率(%)二線緩解率(%)5615544NS0.05接受二線化療的比例(%)7462中位總生存(%)21.520.60.99TourningandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237.主要不良反應一線治療FOLFIRI-FOLFOX

n=110FOLFOX-FOLFIRI

n=110P3/4級腹瀉14110.643級神經(jīng)毒性034<0.053/4級中性粒細胞減少2444<0.05血小板減少05<0.05中性粒細胞減少伴發(fā)熱70<0.053/4級粘膜炎101<0.053/4級惡心133<0.05TourningandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237.VEGF抗血管生成靶向治療的主要靶點貝伐珠單抗阿柏西普瑞戈非尼貝伐珠單抗（Bevacizumab）FDA批準貝伐珠單抗用于mCRC一線、二線及一線應用進展后的跨線治療SFDA批準貝伐珠單抗聯(lián)合以5-FU為基礎的化療用于mCRC/1.Presta,etal.CancerRes1997.2.Yuan,etal.ProcNatlAcadSciUSA1996.3.Willett,etal.NatMed2004.4.Gerber,etal.CancerRes2005.5.Borgstr?m,etal.CancerRes1996.6.Brasch,etal.JMagnResonImaging1997.7.Tobelem.TargOncol2007.8.Dickson,etal.ClinCancerRes2007.9.Prager,etal.MolOncol2010.10.Ribeiro,etal.Respirology2009.11.Ferrara.EndocrRev2004.12.Hicklin,etal.JClinOncol2005.13.Folkman,etal.Cancer:principlesandpracticeofoncology.7thed.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins,2005.14.Relf,etal.CancerRes1997.瑞戈非尼（Regorafenib）FDA批準瑞戈非尼用于經(jīng)標準治療后依然進展的mCRC/1.Kies,etal.JCO2010.EGFR抗表皮生長因子受體（EGFR）靶向治療的主要靶點西妥昔單抗帕妥木單抗FDA批準西妥昔單抗用于K-Ras野生型、EGFR表達的mCRC一線治療聯(lián)合FOLFIRI聯(lián)合伊立替康用于單用伊立替康為基礎的化療的難治型患者單藥用于奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療失敗的患者，或對伊立替康無法耐受的患者SFDA批準西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)用于EGFR過表達的，對伊立替康為基礎的化療耐藥的mCRC/西妥昔單抗（Cetuximab）帕尼單抗（Panitumumab）FDA批準帕尼單抗用于RAS野生型mCRC一線治療聯(lián)合FOLFOX單藥用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的方案失敗的患者EMA批準帕尼單抗用于RAS野生型的mCRC一線治療聯(lián)合FOLFOX二線治療聯(lián)合FOLFIRI用于一線治療使用氟尿嘧啶為基礎的化療的患者單藥用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的方案失敗的患者/http://www.ema.europa.eu/西妥昔單抗與貝伐珠單抗一線之爭靶向CALGB80405：研究設計整個研究歷經(jīng)10年VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.最初設計(未篩選)化療+BEVv.化療+CETUXv.化療+BEV/CETUX最終設計(KRAS野生型)化療+BEVv.化療+CETUX20042005-082008-092010201220131/2014[------OPEN------][------OPEN------]數(shù)據(jù)發(fā)布mCRC一線治療KRAS野生型(密碼子12,13)分層因素FOLFOX/FOLFIRI既往輔助化療既往XRT化療+西妥昔單抗化療+貝伐珠單抗RN=1140主要終點：OSCALGB80405：OSVenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CI化療+Cetux578(375)29.927.0-32.9化療+Bev559(371)29.025.7-31.2時間(月)%無事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.91008060