腫瘤治療簡介課件

腫瘤與癌癥II治療簡介2016年12月5日ZeyunZhu1可編輯課件PPT腫瘤的流行病學癌癥的治療方法-化療人類腫瘤研究發(fā)展歷史癌癥的治療方法-放療目錄分子靶向藥物NSCLC的臨床治療指南腫瘤種類

肺癌大腸癌乳腺癌胃癌前列腺癌膀胱癌淋巴瘤白血病發(fā)達國家(排名)454.6(1)389.2(2)347.9(3)333.0(4)177.2(5)148.2(6)116.1(7)82.7(12)發(fā)展中國家205.9182.9224.2336.458.671.2121.8105.5發(fā)病數(shù)(

1000)男15.88.8<3.212.67.35.24.33.3百分比女4.79.218.48.4–<3.23.2<3.2常見腫瘤類型腫瘤的發(fā)病率在男女以及發(fā)展中國家和發(fā)達國家之間差別懸殊。肺癌在發(fā)達國家常見。多見于男性，和吸煙有關(guān)。大腸癌在發(fā)達國家的發(fā)病率最高，男女無明顯差別。乳腺癌常見于婦女中，男性罕見。3腫瘤流行病調(diào)查全球－中國Incidence–Thenumberofnewcasesofaspecificdisease(peryear)Mortality–Thenumberofdeathsofaspecificdisease(peryear)WHO報道：2008年全球死亡總數(shù)5688萬，而全球癌癥死亡人數(shù)達758萬，占所有死亡人數(shù)的13％導致癌癥死亡的主要癌癥種類為：肺138萬/年胃76萬/年肝70萬/年結(jié)直腸65萬/年乳腺48萬/年4一萬億個細胞細胞數(shù)(對數(shù))一個細胞1cm3腫塊一公斤腫瘤臨床不易察覺的腫塊臨床可診斷的最小腫塊臨床容易檢測到的腫塊致命的細胞數(shù)量時間腫瘤生長速度(Gompertzian曲線)-對數(shù)速度10121010108106104102100正常組織細胞的繁殖恰好達到機體生長、修復和新陳代謝的需要。腫瘤細胞的生長是以對數(shù)速度進行，它的生長、成熟和死亡偏離了機體的正常需要。正如Gompertzian曲線所顯示的那樣，當腫瘤在小到臨床不易檢測的時候，它的生長速度非?？?。隨著腫瘤的增大，其生長速度相對減慢。腫瘤細胞可以刺激生成新的血管。已知的血管生成因子對腫瘤的生長至關(guān)重要，缺少這種因子，腫瘤無法從現(xiàn)有的組織器官中獲得血供。5腫瘤發(fā)生因素外界因素

1.化學致癌因素

2.物理致癌因素

3.生物性致癌因素內(nèi)部因素1.遺傳因素2.內(nèi)分泌因素3.機體的免疫狀態(tài)4.社會心理因素嚼食檳榔:口腔癌吸煙:肺癌芳香族化合物:膀胱癌亞硝基胺:胃癌黃曲毒素:肝癌曰光照射:皮膚癌放射性碘:甲狀腺癌放射線照射:白血病石綿:間皮瘤、肺癌低纖飲食:大腸癌EB病毒:鼻咽癌、淋巴瘤B型肝炎病毒:肝癌人類乳頭狀瘤病毒:子宮頸癌埃及血吸蟲:膀胱鱗狀細胞癌雌激素：乳癌、子宮內(nèi)膜癌6化學致癌因素：①亞硝胺類

這是一類致癌性較強，能引起動物多種癌癥的化學致癌物質(zhì)。在變質(zhì)的蔬菜及食品中含量較高，能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤；②多環(huán)芳香烴類這類致癌物以苯并芘為代表，將它涂抹在動物皮膚上，可引起皮膚癌，皮下注射則可誘發(fā)肉瘤。這類物質(zhì)廣泛存在于瀝青、汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中；③芳香胺類如乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等，可誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥；④烷化劑類如芥子氣、環(huán)磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；⑤氨基偶氮類如用二甲基氨基偶氮苯（即奶油黃，可將人工奶油染成黃色的染料）摻入飼料中長期喂養(yǎng)大白鼠，可引起肝癌；⑥堿基類似物如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，由于其結(jié)構(gòu)與正常的堿基相似，進入細胞能替代正常的堿基參入到DNA鏈中而干擾DNA復制合成；⑦氯乙烯目前應用最廣的一種塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯單體聚合而成。大鼠長期吸入氯乙烯氣體后，可誘發(fā)肺、皮膚及骨等處的腫瘤。通過塑料工廠工人流行病學調(diào)查已證實氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潛伏期一般在15年以上；⑧某些金屬如鉻、鎳、砷等也可致癌。生物性致癌因素：生物性致癌因素包括病毒、細菌、霉菌等。其中以病毒與人體腫瘤的關(guān)系最為重要，研究也最深入。1．腫瘤病毒：逆轉(zhuǎn)錄病毒：T淋巴細胞白血病病毒（HTLV）、成人T細胞白血病病毒（ATLV）和愛滋病病毒（HIV）等病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒感染機體后，病毒的遺傳信息整合到宿主細胞的染色體中，成為細胞的組成部分，一般情況下受到正常細胞的調(diào)節(jié)控制，病毒處于靜止狀態(tài)，但受到化學致癌物、射線輻射等因素的作用后，可能被激活病毒表達而在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。乙型肝炎病毒：人肝癌細胞DNA中發(fā)現(xiàn)有HBV病毒的堿基序列。HBV整合到細胞DNA中，能使細胞DNA發(fā)生缺失、插入、轉(zhuǎn)位、突變或易位等改變。乳頭狀瘤病毒：與生殖道腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系，并與口腔、咽、喉、氣管等處的乳頭狀瘤和皮膚疣等良性病變有關(guān)。在宮頸癌細胞中病毒DNA序列已經(jīng)整合到宿主細胞的基因組中，宮頸癌的發(fā)生與原癌基因c-ras和c-myc的變異和突變有關(guān)。EB病毒：EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）是一種皰疹病毒，與兒童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發(fā)生有關(guān)。2．霉菌與腫瘤發(fā)生目前已知有數(shù)十種霉菌毒素對動物有致癌性。但除黃曲霉毒素（aflatoxin）外，對其它的研究都較少。黃曲霉菌廣泛存在于污染的食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。黃曲霉毒素有許多種，是一類雜環(huán)化合物，其中黃曲霉毒素B1是已知最強的化學致癌物之一，可引起人和嚙齒類、魚類、鳥類等多種動物的肝癌。物理致癌因素：1．電離輻射：電離輻射可以引起人體各部位發(fā)生腫瘤，但據(jù)估計在所有腫瘤的總病例數(shù)中只占2%～3％左右。。輻射可引起染色體、DNA的突變，或激活潛伏的致癌病毒。放射線引起的腫瘤有：白血病、乳腺癌、甲狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。2．紫外線：紫外線照射可引起細胞DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，紫外線還可抑制皮膚的免疫功能，使突變細胞容易逃脫機體的免疫監(jiān)視，這些都有利于皮膚癌和基底細胞癌的發(fā)生。7人類腫瘤研究發(fā)展歷史（1889年~2001年~Now）[25個里程碑]里程碑11889年種子與土壤假說（癌細胞通過血液和淋巴可以播種到其它組織并能使其周圍細胞癌癥化）

里程碑21890年腫瘤是一種遺傳性疾病

里程碑31909年免疫監(jiān)視

里程碑41910年病毒與腫瘤里程碑51915年激素與腫瘤

里程碑61937年腫瘤干細胞

里程碑71939血管發(fā)生

里程碑81950年吸煙與腫瘤

里程碑91953年二次突變假說

里程碑101960年染色體易位

里程碑111971年腫瘤抑制基因

里程碑121972年細胞凋亡與腫瘤

里程碑131975年腫瘤微環(huán)境

里程碑141976年克隆演變&多步驟腫瘤發(fā)生

里程碑151976年病毒癌基因的細胞同系物

里程碑161978年癌基因編碼蛋白調(diào)控細胞生長

里程碑171979年第一個人類癌基因

里程碑181983年癌基因合作

里程碑191983年腫瘤表遺傳學

里程碑201989年細胞周期和DNA損傷檢查點

里程碑211990年腫瘤易感性的遺傳基礎(chǔ)

里程碑221990年腫瘤遺傳不穩(wěn)定性的機制

里程碑231999年腫瘤譜

里程碑242001年腫瘤靶向治療

里程碑252013年腫瘤免疫治療

8腫瘤生長的關(guān)鍵機制持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細胞死亡無限復制避免免疫摧毀細胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.9可編輯課件PPT腫瘤放射治療內(nèi)分泌治療中醫(yī)中藥治療生物靶向治療外科治療化學治療腫瘤的治療方法10可編輯課件PPTHN2（氮芥）治療淋巴瘤MTX(甲氨蝶呤)治療急性淋巴細胞性白血病四十年代五六十年代七十年代八九十年代21世紀5-FU（氟尿嘧啶）、CTX環(huán)磷酰胺治療絨癌長春堿（VLB）、順鉑（DDP）、博來霉素（BLM）蒽環(huán)類、紫杉類、吉西他濱分子靶向治療免疫療法揭開序幕得到發(fā)展根治為目的進一步提高療效蓬勃發(fā)展我國自主研發(fā)的藥物：放線菌素D、平陽霉素、博萊霉素、羥基喜樹堿腫瘤化療的發(fā)展史11可編輯課件PPT烷化劑：抗代謝類：抗生素類抗：生物堿類激素類：雜類：化療藥物的傳統(tǒng)分類12可編輯課件PPT氮芥類：氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺亞硝脲類：卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀乙烯亞胺類：塞替派甲基磺酸酯：白消安（馬利蘭）1)烷化劑其烷化基團作用于DNA和RNA、酶、蛋白質(zhì)，導致細胞死亡。2)抗代謝類胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶、普加氟等二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨喋呤、氨喋呤等DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷、吉西他濱等核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲、肌苷二醛等嘌呤核苷酸合成抑制劑：6-巰嘌呤（6-MP）此類藥物對核酸代謝物與酶結(jié)合反應有相互競爭作用，影響與阻斷了核酸的合成。13可編輯課件PPT3)抗生素類蒽環(huán)類：多柔比星（ADM）、柔紅霉素（DNR）、

表柔比星（EPI）、吡柔比星（THP）、放線菌素類：放線菌素D（ACD）博來霉素類：博來霉素絲裂霉素類：絲裂霉素A、絲裂霉素B、絲裂霉素C(MMC)嵌入DNA，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA合成，抑制DNA聚合酶及DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ活性，干擾DNA合成4)生物堿類作用于微管和微管蛋白

長春堿、紫杉類作用于拓撲異構(gòu)酶

喜樹堿（CPT）、鬼臼霉素干擾細胞內(nèi)紡錘體的形成，使細胞停留在有絲分裂中期14可編輯課件PPT抗雌激素類：他莫西芬、托瑞米芬芳香化酶抑制劑：氨魯米特、來曲唑、阿那曲唑孕激素：甲羥孕酮、甲地孕酮抗雄激素藥物：氟他胺5)激素藥能改變內(nèi)環(huán)境進而影響腫瘤生長，有的能增強機體對腫瘤侵害的抵抗力6)雜類順鉑（DDP）卡鉑（CBP）草酸鉑（奧沙利鉑

L-OHP）金屬鉑類絡合物，以水合陽離子的形式與細胞內(nèi)DNA結(jié)合形成鏈間、鏈內(nèi)交聯(lián)，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能DDP15可編輯課件PPT類別常見藥物表現(xiàn)血液毒性除BLM、VCR外，ADM、紫杉WBC減少，貧血，BPC減少消化道毒性DDP、ADM、DTIC等惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、便秘黏膜損害5-FU類、CTX、IFO、MTX等口腔粘膜潰瘍、食管炎、出血性膀胱炎肺毒性GEM、BLM、MMC、靶向藥間質(zhì)性肺炎、肺纖維化心臟毒性蒽環(huán)類、5-FU類等心肌損害、心律失常、心功能異常肝腎毒性CPT-11、DDP、奧沙利鉑等肝功能異常、腎功能異常腹瀉CPT-11、5-FU、靶向藥大便次數(shù)增多，希便，水樣便神經(jīng)毒性VCR、DDP、奧沙利鉑等末稍神經(jīng)、中樞神經(jīng)皮膚附件5-FU類、蒽環(huán)類、靶向藥皮膚角化、色素沉著、皮疹、脫發(fā)過敏癥狀紫杉、BLM、奧沙利鉑、靶向藥呼吸困難、血壓下降其他NVB、ADM、VDS等藥物血管外滲漏化療藥物不良反應：近期毒性16可編輯課件PPT對生育能力的影響男性睪丸萎縮、精子減少；女性卵巢功能受損、子宮內(nèi)膜增生減低胎兒畸形致癌性第二原發(fā)腫瘤中以惡性淋巴瘤和白血病多見白血病發(fā)生在化療后2年左右，實體癌多發(fā)生在10左右生長發(fā)育遲緩

化療藥物不良反應：遠期毒性17可編輯課件PPT放射治療發(fā)展的重大歷史事件1.1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X射線。2.1898年居里夫婦發(fā)現(xiàn)鐳。3.1902年Ｘ線用于治療皮膚癌。4.1902年研制出龐大的200KV級Ｘ線治療機，開始“深部Ｘ線治療”時代。5.1924年Failla首倡用含有氡氣的金屬永久性植入腫瘤區(qū)，開始了正規(guī)的近距離治療。6.1950年開始用重水型核反應堆獲得大量的人工放射性60Co源，促成了遠距離60Co治療機大批問世。7.1954年美加州大學實驗室進行了世界上第一例直線加速器治療?！?8可編輯課件PPT一些腫瘤的放射治療治愈率19可編輯課件PPT111電離輻射粒子輻射電磁輻射輻射類型X線γ線電子中子質(zhì)子負π介子重粒子放射源LET類型加速器X線治療機加速器放射性同位素治療設(shè)備照射方式高LET射線低LET射線遠距離治療近距離治療遠距離治療放射物理LET全稱是LinearEenergyTransfer,即線性能量傳遞，是指在單位長度的能量轉(zhuǎn)遞。LET是評價射線質(zhì)的一個參數(shù)。在單位長度上電離密度大的LET高，稱為高LET射線，反之則稱低LET射線。

各種各樣的放射線可分為高LET射線和低LET射線。在生物學和腫瘤治療學上，高LET射線以直接作用為主，是射線直接作用于組織和細胞中的生物大分子，使之發(fā)生損傷。低LET射線如X射線、伽瑪射線。20可編輯課件PPT

電離輻射生物效應的發(fā)展

所需時間電離輻射10-16秒10-5秒數(shù)秒至數(shù)小時數(shù)分至數(shù)小時數(shù)小時至數(shù)年能量吸收分子的電離和激發(fā)（直接作用）（間接作用）

生物高分子變化生理效應生化損傷突變亞顯微損傷可見損傷遠期效應機體死亡細胞死亡21可編輯課件PPTDNA自由基射線的生物效應放射線DNA損傷DNA生物大分子放射線水分子直接作用間接作用氫氧自由基22可編輯課件PPT

放射線的生物效應直接作用：有機自由基使DNA鏈斷裂.（高LET射線的主要損傷方式）間接作用：水分子電離產(chǎn)生的強自由基（H+OH-）并彌散到DNA上造成損傷。（低LET射線為主）間接作用直接作用細胞的放射反應細胞增殖性死亡：細胞照射后不可逆的喪失無限分裂增殖的能力細胞間期死亡：細胞受照射后，所有細胞功能都終止，最終發(fā)生細胞溶解23可編輯課件PPT正常組織和腫瘤細胞在分次照射中的4個變化（4R）腫瘤細胞放射損傷的修復（Repair）致死性損傷亞致死性損傷潛在致死性損傷腫瘤細胞的再增殖（Regeneration）殘存細胞加速再增殖、G0期細胞進入增殖周期細胞周期再分布（Redistribution）M期和G2末期敏感S期敏感性低G0期抗拒乏氧細胞的再氧合（Reoxygeneration）G2SG1MG024可編輯課件PPT正常組織早反應組織晚反應組織分類定義舉例修復方式調(diào)整策略快更新的組織慢更新基本無更新皮膚造血前體細胞小腸隱窩細胞睪丸精原細胞肺脊髓膀胱腎腦再增殖結(jié)締組織生長、纖維化降低總劑量降低分割劑量組織對放射線的敏感性與其增殖能力成正比，與其分化程度成反比。一定劑量下，受照射體積越大，反應越大。身體狀況、有無伴發(fā)其它疾病、年齡等也是影響因素。放射線對正常組織器官作用25可編輯課件PPT放射治療劑量學四原則腫瘤劑量要求準確，照射野應對準所定義的靶區(qū)。治療的腫瘤區(qū)域內(nèi)，劑量分布要均勻，劑量變化梯度不能超過±5％，即要達到90％以上的劑量分布。射野設(shè)計要盡量提高治療區(qū)內(nèi)劑量及降低照射區(qū)正常組織劑量。保護腫瘤周圍重要器官免受照射，至少不能使它們接受超過其允許耐受劑量范圍。靶區(qū)照射野靶區(qū)劑量正常組織劑量固定體表畫線，設(shè)計擋塊三維設(shè)野三維照射26可編輯課件PPT細胞信號轉(zhuǎn)導

腫瘤新生血管生成胞外基質(zhì)

細胞周期分子靶向抗腫瘤藥物主要分類細胞凋亡

DNA損傷修復系統(tǒng)泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)

表觀遺傳修飾系統(tǒng)

腫瘤代謝腫瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制劑絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑PI3K-AKT-mTOR信號通路MAPK信號通路27可編輯課件PPT28可編輯課件PPT癌基因依賴型腫瘤(OncogeneAddiction)一種腫瘤、一個基因、一個藥物乳腺癌——HER2慢性粒細胞性白血病——BCR-ABL惡性黑色素瘤——B-RAF癌基因依賴(OncogeneAddiction)：腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴于某一特定癌基因的現(xiàn)象——Weinstein于2002年提出29可編輯課件PPT乳腺癌與HER2受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一調(diào)控腫瘤細胞的增殖、存活、粘附、遷移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表達靶向HER2的單克隆抗體——Herceptin（曲妥珠單抗22萬/20ml）靶向HER2的單克隆抗體——首個用于臨床的分子靶向藥物首次于1998年被FDA批準用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療單藥或與細胞毒類藥物Taxol聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療30可編輯課件PPT慢性粒細胞性白血病(CML)與BCR-ABL第9號染色體上的Abl原癌基因與第22號染色體上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持續(xù)性激活90%以上慢性粒細胞性白血病患者骨髓細胞中存在特征性的費城染色體靶向BCR-ABL的小分子抑制劑——Gleevec（諾華格列衛(wèi)226元/片））口服用藥專一性強毒副作用小對正常細胞影響很小31可編輯課件PPT絲-蘇氨酸激酶,

是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的惡性黑色素瘤中存在B-RAF突變90%B-RAF突變?yōu)槌掷m(xù)活化的V600E突變惡性黑色素瘤與B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004纈氨酸谷氨酸32可編輯課件PPTFlahertyetal.NEngJMed,2010Plexxikon公司研發(fā)的靶向B-RAFV600E突變體的抑制劑口服有效，目前處于臨床III期研究對80%B-RAFV600E突變的惡性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制劑PLX4032治療惡性黑色素瘤PLX4032（維羅非尼）250元/片潛在問題——耐藥性產(chǎn)生Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,201040%患者使用8-12個月后產(chǎn)生顯著耐藥耐藥機制一：通過COT激活MEK耐藥機制二：通過RTKs例如PDGFRβ代償MEK下游信號通路33可編輯課件PPT

廣譜型抑制劑

特異型抑制劑廣譜型的酪氨酸激酶抑制劑靶向多個靶點/通路，比特異性的酪氨酸激酶抑制劑具有更好臨床表現(xiàn)，但毒副作用大廣譜型酪氨酸激酶抑制劑如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已經(jīng)證實比特異性抑制劑具有更好的治療效果，毒副作用可耐受特異型酪氨酸激酶抑制劑靶點專一、毒副作用小、但療效不理想。特異型抑制劑如SU5416SU6668臨床試驗失敗，主要是激活下游信號通路的交互代償作用和旁路導致多年新藥研發(fā)的經(jīng)驗表明，廣譜型酪氨酸激酶抑制劑體現(xiàn)出更有希望的前景34可編輯課件PPT酪氨酸激酶抑制劑耐藥性基因突變導致藥物不結(jié)合

導致其他激酶激活導致磷酸酶（去磷酸化）功能降低獲得性耐藥內(nèi)在性耐藥冗余激酶的同步激活激酶下游分子突變癌基因沉默抑制EGFR導致c-Met激活EGFR磷酸酶功能降低激活的IGF1R、INSREGFR下游KRAS突變E-cadherin基因沉默35可編輯課件PPTEGFR突變導致耐藥NatureReviewsCancer,2011EGFR二次突變耐藥性突變增敏性突變EGFR酪氨酸790位點的突變(T790M)是EGFR抑制劑最重要的耐藥機制之一EGFR抑制劑耐藥的病人中約有50%具有該突變36可編輯課件PPTc-Met擴增導致EGFR抑制劑耐藥McDermottetal.JClinOncol,2009c-Met擴增EGFR抑制劑耐藥EGFR抑制劑敏感Engelmanetal.,Science.2007EGFR抑制劑耐藥的肺癌細胞中c-Met擴增c-Met通過ERBB3激活AKT從而產(chǎn)生耐藥37可編輯課件PPTNatureReviewsCancer,2011克服EGFR耐藥的治療策略——同時靶向多條通路38可編輯課件PPT聯(lián)合用藥分子靶向與細胞毒類藥物聯(lián)合用藥——主導分子靶向藥物聯(lián)合用藥其他（與激素、放射治療聯(lián)用等）基于藥物作用特點的聯(lián)合用藥基于藥物作用機制的聯(lián)合用藥基于藥物毒性的聯(lián)合用藥基于耐藥機制的聯(lián)合用藥基于給藥方案的聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥策略：聯(lián)合用藥方式：39可編輯課件PPT分子靶向藥物聯(lián)合用藥——Regalesetal.,JClinInvest.2009新一代不可逆的EGFR抑制劑BIBW-2992與EGFR單克隆抗體cetuximab聯(lián)用能顯著抑制erlotinib耐藥的EGFRT790M移植瘤靶向同一作用靶點40可編輯課件PPT分子靶向藥物聯(lián)合用藥——靶向通路上下游Lietal.,CancerCell.2007不可逆EGFR抑制劑HKI-272與Rapamycin聯(lián)用，能顯著抑制EGFRT790M-L858突變的