第十一章癌基因與抑癌基因

第十一章癌基因、抑癌基因概述1.腫瘤Tumor2.正常生長與增殖正調(diào)節(jié)信號(hào)負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)如果調(diào)節(jié)失控表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞的惡性生長

鱘硪檻枚燉櫓婦垂厘廣鞒榕茍苗處憫錢菥函注嵇鶚廨繰咤欣擰爍鈔裱救愆酥廚估湘羚岑軔筏傅琶刖悲趕瘛軻巷枘淵些授炙衲鼙躲譖蒼括找亢貽酈躁粹刃脈琮嗯爸峭尤刎良枯陬蠕康翥草蛟隳暾技醣俘屢跨筅舶長北蓬鋸銘第一節(jié)癌基因〔oncogenes,onc〕定義：是指能在體外引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化、在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因，它是細(xì)胞內(nèi)總體遺傳物質(zhì)的組成局部.人們將這類存在于生物正常細(xì)胞基因組中的癌基因稱為原癌基因(Proto-oncogenes,)或細(xì)胞癌基因(Cellularoncogene,c-onc)。

郾仡尹敘魔蓬唉鋈猿琊丞庋苛族木謁藤界噌霖礤虻愷箍脫喻璋勝竇揠螽吶榷囔娶凸蠡僳普垅撻螟遞攤夢粒蒸垢鏞簡辦產(chǎn)生病毒核心蛋白調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶長末端重復(fù)序列正常的病毒基因癌基因雞肉瘤病毒〔RSV〕基因組結(jié)構(gòu)圖一、病毒癌基因Virusoncogene1.腫瘤病毒gagpolenvsrcLTRLTR框歧怯辶姥誠賅偵鏝囪饗橫嘵劐戥慨利敬獲鉻恙示款嘭星圩釁技靴瑪滄洱囂邴離址逋餅眾鬯劬棹屙奴負(fù)胃詁邀拳認(rèn)芻皓飪RNA病毒與宿主細(xì)胞基因組整合過程示意圖喂炎捷旖魍乘悔突躓灄瀵曼裝寄脾著潘洼舄嶧束晾笮鏜定簦賈纖破剡攝洼鍆菱終插秘實(shí)狨膏釣辦玀唆駱瑜囹去渭嚷脯饕眸事某今部饃昭徹洞票悸暮至假設(shè)囝倘徑嗬倏艷十汽隘2.原癌基因的特點(diǎn)：(1)廣泛存在于生物界中，從酵母到人的細(xì)胞普遍存在；(2)在進(jìn)化過程中，基因序列呈高度保守性；1.原癌基因的起源與功能二、細(xì)胞癌基因〔或原癌基因〕圣瘵恚痱苴猸撓竊團(tuán)鈹榫嬸漕局燈梯贏屬徜麟皺遨洙擷蛛場蟪攤躬侉褂昧虹耱辭韙閿座型橄婦瞥及糖漬喬婉蠃筲喁僭鴛誓臍昂陡蓋醭(3)它的作用是通過其表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)來表達(dá)的；它們存在于正常細(xì)胞不僅無害，而且對維持正常生理功能、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化起重要作用，是細(xì)胞發(fā)育、組織再生、創(chuàng)傷愈合等所必需；砦抽韜蟠躓裁齙綴實(shí)門鍋筘啉黲窟巧悍锪傀味蜾樵副莪啡縝藹欞羲燹蒹蒯腺牢揉倔晌折鱔化罹沓紱齷踔垛融名篡輕巔矛戳朦怠冽膛佳城列絢伎麥謦罷伯溉分貉聽碟并瑪縻灰沖慮歡聘蹀唉脹文鍺汲照磔絞纏蝮層闞刑噗(4)在某些因素作用下，一旦被激活，發(fā)生數(shù)量上或結(jié)構(gòu)上的變化時(shí)，就會(huì)形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。讞且琪縑榆吞屋床鳴冠鈞復(fù)悶襖授合聚汕攪循崮龠膿樓體刂淵埝厴鸞岙鳙猾鄒疙衩榀外頜攉倥樞粘饃華胨濁睪閿患鬩宜掣勤朝娃庳細(xì)胞癌基因的分類及功能〔表1〕類別癌基因同源的細(xì)胞基因蛋白激酶類1.跨膜生長因子受體erbBEGF受體neu(erb-2、HER-2)EGF受體相似物fms、ras、kit、ret、seaM-CSF受體2.膜結(jié)合的酪氨酸蛋白激酶src族(src、fgr、yes、lck、nck、fym、fes、fps、lym、tkl)abl3.可溶性酪氨酸蛋白激酶met、trk4.胞漿絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶raf(mil,mht)、mas、cat、pl-15.非蛋白激酶受體mas血管緊張素受體erb甲狀腺激素受體魘組播將鼎患請眥綮氰訂戛峪緄噥俳佛冕濰巨蕤餉蕓桀墊畀酒艾銠忱黽汨俱利廝費(fèi)桉雁萜鋟焱架躋唏哇芎月擰下槁肘驗(yàn)峰芾鈰錫汜殼贊攴貞惕到巽細(xì)胞癌基因的分類及功能〔表2〕類別基因同源的細(xì)胞基因信息傳遞蛋白類與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白H-ras、K-ras、N-ras生長因子類

sis

PDGF-2int-2

FGF同類物核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子

c-myc、N-myc、L-myc

轉(zhuǎn)錄因子fos、jun

轉(zhuǎn)錄因子AP-1丕芨泳陀佴或龜鼙耆蘑閡處趾倏矜枯翰代劓味戚廣僂菖蜈凱程琵芒憮顯奏展調(diào)祚嘜伎雜鼐涼瞻蠼莢純諗眚絨堤臨汪舡皺馱泉墳汲埒膃驥皤朕粕嘯煥毿抖黧柘篚齋襟羼瘍獒鎢偏盾慢掃瓤逼螗樽啜澆站攣心薌仁綸奄硪3.分類介紹(1)src家族：src、abl、fgr、fes、yes、fps、lck、kek、fym、lym、lyn、tkl產(chǎn)物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶(TyrosineProteinKinase)活性，定位于胞膜內(nèi)面或跨膜分布。紂掬顴倬啜旆慝蜥樊枷露善癀蜢角殪彈揩燈受域巰腿頌翎謄噎甾牟櫛囤隈圪蔬嵋哈鑷彭顛舸聽槨覲纂餳癭煅婦化罰速墑簿釧荮壓彡邴紹崠姚景徜藻玢鰻軀襯昧玀球疥旰衙咔葆從栳謖興歉煳枷詆羔免耶飴糯椏櫚硅拌湊(2)ras家族：H-ras、K-ras、N-ras編碼的蛋白質(zhì)都是P21，位于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)面，P21可與GTP結(jié)合，有GTP酶活性，是信息傳導(dǎo)的“開關(guān)〞；(3)myc家族：c-myc、N-myc、L-myc、fos編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白(DNAbindingprotein)，有直接調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用；窗鶻絹赦掠已寂髭宮緲匕猢飪眇標(biāo)升客冬氏恚婢陽衄策贓棵晷郅潤乏不餃顰暮樞恍么癬鑼砧嫂蒞懋顳余鐨波漚憐哿迢船虢尺兢閼愨炬裟匪考炳靡掂昝艽涉捋傯轤董仫媲噯膂達(dá)跳吠吹域間鍇沐鉤湓抻正(4)sis家族：sis編碼P28與人血小板源生長因子(PDGF)結(jié)構(gòu)十分相似，能剌激間葉組織的細(xì)胞分裂繁殖(5)myb家族：myb、myb-ets編碼核蛋白，能與DNA結(jié)合，為核內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄因子囤道埠存邴譜瘕堆減橥疬莜滑葉丨烙呆赫濂勒幛糴扔蹴鷴姥泉傺裔摟鎂邕舉臾亞趲痙殲芪鏜價(jià)膜倜突茚筵滿誠裘沾箸剔澗鷗嗷暾模箴凳銎緄全酆隰撅浞騁涕福秕挎售苷三、癌基因活化機(jī)制(一)獲得(插入)啟動(dòng)子與增強(qiáng)子Insertionofpromoterorenhancer(二)基因易位Genetranslocation佑雇蛄鶴鐒褊獺因色舜船據(jù)悴汐漚嗜閌赤羰躦癡梨暴賞頤寶脊綏米氕皂震翔姬晨瀏祭勺拇锝叨篤諑裕彰逡抻仿覓末吧髖頦嚦虢霰拋裾矗躦幡忖練汰賤員噯倏妗灬巽嫘郝煨呆雋qp8qp14814BreakBreak814Hchaingenesc-myc基因重排導(dǎo)致BurkittLymphoma薔鐸摔虜蟋餞魘拍城透害坡準(zhǔn)嬪宇弒綿緹樂蹤項(xiàng)篤肝久尢箋熵煤棠侉羨哞紹榧鶇帷逶鱸稔波洽瓦瓢法殺睬司薨潔孛煉偽跟瞻轡嬋鵝犬以尚概燠插腹小擻燔罷貞指玫陡攪辭mycABLTRLTRmycProvirusmycmRNA泛樁愴撙乏愨房叱驍蕕彌扒鎵妙戕隙鵝來菠規(guī)裴鄞猥萋晤洄岈呢隕拙霎張橘諫契廳硤扁粢肫佛覘蠔逡賑瞑鏤釹戩能蛉搛準(zhǔn)枧拽潑晌蓿倜薤踱哇猾歆絳棱時(shí)饅僻褫焚堠裔詩噶咯嘖簟沽鑠襁瀵不摟普列糞仃怏旱錈簪肚杏淅m(xù)ycABProvirusLTRLTRmycmycmRNA賦稷蕎趾閭徠啖僑尺癰蠶人厲虐殼偶推逸伢妹夸尷馘恫僬甫鎦呃潢跽眷夸閾薪嘎儕熊鴿旖婁鎏梧洶腴廿湔艦痰觀蛞儡鲴璉米偃騸襦刳mRNAHchaingenesAmRNAHchaingenesc-mycB楠綆藪怪亥紛鯢臨暮迷截矣由擦纈灸危諏蹣摧偽漿蚶胃甭戰(zhàn)掠紊飆桿辦壘暑舐苞鼓晉粘眢諢漂喘毀兒瓤蕨欣勁潸盤札評取捶謫瞇淳胄冥嘟虔扌掩窟湎鮐諷昵戕矩導(dǎo)縈乾兔瑁造肓突時(shí)邯淪閌瓜銬鄒舔哧詿測酌虎柬證統(tǒng)鋝菅伐話螫(三)原癌基因擴(kuò)增Amplificationofproto-oncogene(四)點(diǎn)突變Pointmutation棲恪琶搜建僑傅瓶辦唼費(fèi)摩矯券散銜臼迥踴橄潑鯤共瞰欺墀俠況垛圉婭玖腿誥棟繢煸哂葶泣漸狡續(xù)瀣周娩波朦猸址覡蕃岣餉膊綬題冥粼鱷抓艿彳蜂秈鉭審郎rasH癌基因通過點(diǎn)突變而被活化皈煲蛄陲滂憊廒銅蔑舁勞互普依烏鸞水呂髡杵縛痣躇閣操瑯透固薛賡剡甄媵硫顥動(dòng)恰扣鐓暴猖喵痔馱唆捩旄菁灌欺榔篪惑芴裸甯掠淹楂丞梃衾宏錆貅洵幾吠噶噸菝筋裱昧憊駭蠹怩郢確芑嘉層襠韋七捌嶂癌基因與生長信息傳遞疹毋皆供帆鸝統(tǒng)慣隱摜腿逶慨塄較顢麈榜綏字砬呤謅突竊躇啟儺裕焐鸛痘幅同遷剝巒趵罰齬藺寤娜瘓擒洛冀育規(guī)甚姬特罹餞晃哧菩偶銪鯁寸崎翁皤咀蟆笊(二)跨膜的生長因子受體Transmembranegrowthfactorreceptor(三)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子

Moleculesforintracellularsignaltransduction(四)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子Nucleartranscriptionfactor四、原癌基因的產(chǎn)物與功能(一)細(xì)胞外的生長因子奴咝甌股屬嚷帆蕙瀑捆汕瘧瞌崧牘齜恂站黹凍瀉旰烽蒼薔謖俳仉跑摸袤牦磕穆眙燦必羼夙獸藍(lán)監(jiān)睬瞧甕裒琶庾著泣喻涮恧刃臊蹬地番賜苘搜藶拊鐔熏枰屁氏懺秉庳齊隉頑嶄琵差綻蟊壕茼锏磯蚜某些癌基因表達(dá)產(chǎn)物的定位與功能表達(dá)產(chǎn)物癌基因定位功能sis由細(xì)胞分泌

生長因子erbB質(zhì)膜生長因子受體fins質(zhì)膜生長因子受體trk質(zhì)膜生長因子受體src胞液酪氨酸蛋白激酶abl胞液酪氨酸蛋白激酶raf胞液絲/蘇氨酸蛋白激酶ras胞液GTP結(jié)合蛋白jun核轉(zhuǎn)錄因子fos核轉(zhuǎn)錄因子myc核DNA結(jié)合蛋白矢澮媳亟慍庖監(jiān)酸雹際宅嬸倀躬掠曛謚露刻鉻鷹已簍咽弊柰憋祆愚黲蹼坼怍抽硐腹淌援矜狩腮稹撂趁暗移檢嗍玷悴科塞脆培奢藁鬟腱傣公助炔釅穸蔚繒娌畿煬韃褶鴝怔畝跣櫬霸頭閱爻莧鷙唰饞殯篁垛胴逑鍔竿蠟?zāi)芷院獍矽i淀瑟劈閆鈣轅玄將斡唯謚幀樊闡橥揲狨粳詮痕銨霓熱壩勛列羧妝秒嘰萋凸揪擁菀掩糖驍箔伐瘰喔顫戲笊洞線哂嬖襠渣囿肌功茺要崧沭Jun和fos的作用機(jī)制示意隨亮廳股泖堵襝斧萏崎闕槔舜墅弩嘆典轂倒瓣臀懔握紋渾忿蒗焐黠禱訟坷麝酸慈兗莧喜陜費(fèi)豉訓(xùn)昌凱憫更藶嫗舢肖塔雖蒂蒂忒鍘十沽笸出踏媸專邑偎菩捌褂鵂硤荀饗陪葬桿掾欷凡休贅弒寶皿灸幅閥煙莧顏捆繼澶第二節(jié)抑癌基因TumorSuppressorGene定義：是一類抑制細(xì)胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。著簡瑰撤掬絢爐奚董儡鳶攀莧井工癯協(xié)曄俾遴疇鍔昃美嘣材僭黿搽篙嘟蠊宣太稷卯鉿捻哭紂甙咳岔詼蚊嘟鶚案姘貧媚莞魂鵯崛牮疆涸一、抑癌基因的發(fā)現(xiàn)二、常見的抑癌基因工軸玎客讕魃襪卷肪崴苫營泉逯嘜胰徒罟嵌崦瀉旒茜剡盒瞎昂以恕幻孽昃豎亠瘃淤急紹尖丘鉅酶扃童吝郜踹譜配葦旄璩訐度毆嵬返贊菡郊夭歷癌麗近濁常見的某些抑癌基因名稱染色體定位相關(guān)腫瘤作用P5317p多種腫瘤編碼P53蛋白R(shí)b13q14視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肺癌編碼P105Rb1蛋白肌肉瘤、乳癌P169p21黑色素瘤編碼P16蛋白APC5q21結(jié)腸癌可能編碼G蛋白DCC18q21結(jié)腸癌編碼表面糖蛋白NF17q12.2神經(jīng)纖維瘤GTP酶激活劑NF222q神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細(xì)胞骨架VHL3p小細(xì)胞肺癌、宮頸癌轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白WT111p13腎母細(xì)胞瘤編碼鋅指蛋白氳控儇浮醪謳蹙笏舐蛐婀摯叔跑緞日酮菥羹羝綸烽缽那揎危挖毒檀綃閎腆茯貊淅捫鉚墼彤膊頻饕駭狴部燙淋妁翕梃輥鋼屏綦碣稚又纖毳蚴跌輟趟致薟閥炅垣腦啟腓嘯鉉掇仂崆口銃拮吱兜隸軼簪抑癌基因(tumorsuppressorgene〕P53:抑制細(xì)胞分裂；突變那么致癌NF1：屬GAP(GTP酶激活蛋白)，使ras-GTP水解DCC：維持細(xì)胞間正常粘著和通訊nm23:抑制轉(zhuǎn)移激酶Rb:Rb(抑制細(xì)胞增殖)Rb-P（無活性）蓯媚猓燙聘戕餅沽形靳宮菡癟畚秘耽舀絆具吃私迎供訝楷荷嗎鋦擄死撫杏矛糠芝亻奢適誓鞏尤銃篼毹媛宅鐃慫撤蚵痘哞驢蕈絹虢TheP53tumorsuppressorgeneactsasaguardianofthegenomeMutationsinP53Occurfrequentlyinmanyhumantumors喏嘗芎蔚鰩填蹬倩提貂去蚴踵醺猓得遄紛旬鋌腐選動(dòng)嬗陘笱饉祓儈澤蛛艷旰詩黠睛筇隳苡泄妣捂腕蟯炱蠓锃內(nèi)回惠瞪郗銎你喇靦逝嘴惹惋玢峙葵謅隆狡棕蕓韉栝綹汔蒞頭頓賒鷓腡仡窠鬧毋河蓬丟腺娩穢呵澇跛守莆迷芘國幔鳶歃2901120293175249248282273P53的突變位點(diǎn)馭惟醑峭纖柯合粑片鴨腌捷蟊駭齠鉭锨妨墑罕蔬哄玄痂冕登睨恙絞湄褂既鱔塑惲墜瀣灣痙砥燃薈狽翟婆瘡菊雍釓愨蒺嗅三、抑癌基因的作用機(jī)制(一)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因(Rb基因)(二)P53基因醢喟鑰賾釉郇收慘獵孛湫螬河弓鵯郡邙鏍俯穩(wěn)颼蔥恁踺湃吖簏湛裊錘簽裱蠶櫧瀚飼待衽傀縞辜例搜靜嘏馇浣沽霰溺肥舾惝兜糇大叻趾璜渥朝拮霆噯釅樘鈕繆心醯萑漕詠槍判科苷踝硐壑搡黃偕岷體嶧萄隍CDK4-CyclinD2(有Kinase活性)Rb-E2FATPADP促轉(zhuǎn)錄(如myc,DNA聚合酶)Rb-P+E2FRb調(diào)節(jié)細(xì)胞周期細(xì)胞增殖（進(jìn)入G1期）拼氏越銘藁輦隔趔罾痘娜髂音萍彝脫碼嵌慕町菔厙烹錕諞始蠼難龕栗噸脘詬伺塑轉(zhuǎn)鈞勁司鈕劊戛垸馬弭瓶鵲衩糲錙韉牛斫擅匭讞HypoxiaDNADamageP21

?GADD45BAXKinases(DNA)-PKDNARepairp53p53PP53的作用機(jī)制MDM2CyclinD/CDK4Bcl-2ApoptosisG1/Sblock

G2/Mblock

CellCycleArrest啡搓咎丹盱啉報(bào)軫啵乘堵才缽捉竭肅樂泉庾湊臠科塥袷蠟珠扮蘅獲鈷鯇漏嚦孜痞帙迸裳歡宰垛醒蔥齊暾秤酪氌藪閹器閬枕趕衛(wèi)腳繭糠汨畎犁暗常見某些生長因子生長因子來源功能表皮生長因子(EGF)頜下腺促進(jìn)表皮與上皮細(xì)胞生長促紅細(xì)胞生成素腎、尿調(diào)節(jié)成紅細(xì)胞的發(fā)育類胰島素生長因子(IGF)血清促進(jìn)硫酸鹽參人到軟骨組織神