parexel-新藥新見解：實(shí)現(xiàn)耐心指導(dǎo)的藥物開發(fā)（英譯中）

l.

新藥，新見解：實(shí)現(xiàn)耐心指導(dǎo)的藥物開發(fā)

執(zhí)行摘要

在本報告中

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2|新藥，新見解：實(shí)現(xiàn)由患者指導(dǎo)的藥物開發(fā)

在藥物開發(fā)中，自然趨勢一直是將治療科學(xué)優(yōu)先于患者的獲取和參與。然而，盡管研究和開發(fā)是我們專業(yè)的基礎(chǔ)，但患者是我們的專業(yè)

我們已經(jīng)看到，贊助商可以通過在整個發(fā)展過程中以持續(xù)，系統(tǒng)的方式讓患者參與其中，在他們的發(fā)展計劃中產(chǎn)生巨大的差異。在每個治療領(lǐng)域,患者越來越被認(rèn)為是產(chǎn)品評估的關(guān)鍵利益相關(guān)者，應(yīng)該盡早和經(jīng)常參與

>>>以患者為中心的藥物開發(fā)的最佳實(shí)踐

。

Thisapproachbeginswithearlyassetplanning:anintegratedsetof

activitiesthataimtomaximizeanasset’svalueoveritslifecycle,from

earlyclinicaldevelopmentthroughcommercity.Itstartsattheearlyclinical

orevenpreclinicalstage,setthefoundationanddeteringof

資產(chǎn)。

通過了解和整合此時患者的需求，贊助商可以幫助確保他們開發(fā)的藥物有效并與目標(biāo)人群產(chǎn)生共鳴。早期資產(chǎn)規(guī)劃適用于個人資產(chǎn)；但它可以而且應(yīng)該應(yīng)用于公司在特定治療領(lǐng)域的整個投資組合。

最終消費(fèi)者。在Parexel，我們已經(jīng)明確地確定了扭轉(zhuǎn)這一等式的必要

性：解決患者最關(guān)心的問題對于在復(fù)雜和競爭激烈的市場中的商業(yè)成功

至關(guān)重要。此外，美國聯(lián)邦藥物管理局（FDA）已經(jīng)優(yōu)先考慮了患者

指導(dǎo)藥物開發(fā)，在過去四年中發(fā)布了四份指導(dǎo)文件。1

然而，患者指導(dǎo)的方法聽起來更像是一種愿望，而不是一個可實(shí)現(xiàn)的目

標(biāo)。藥物開發(fā)人員如何在涉及如此多不同利益相關(guān)者的多方面過程中傾聽、

學(xué)習(xí)和融入患者的聲音？患者指導(dǎo)的真正意義是什么？

在這份報告中，我們分享了最佳實(shí)踐，以說明公司如何在整個過程中徹

底擁抱以患者為中心

3|，新見解：實(shí)現(xiàn)由患者指導(dǎo)的藥物開發(fā)

>>>綜合發(fā)展

患者旅程涵蓋了從導(dǎo)致患者出現(xiàn)在臨床醫(yī)生辦公室的初始癥狀到長期結(jié)果的所有內(nèi)

容。它包括診斷旅程，患者是去學(xué)術(shù)醫(yī)療中心還是社區(qū)診所，以及長期管理他

們的人。它包括在

不同的時間點(diǎn)，個體患者的疾病負(fù)擔(dān)原因，以及各種臨床和非臨床措施的結(jié)局。

所有這些因素對于了解臨床試驗(yàn)的正確患者概況、主要和次要終點(diǎn)以及治療最有可

能改善的地方都很重要。在資產(chǎn)規(guī)劃期間，有幾種方法可以收集有關(guān)患者旅程的

信息：

與患者訪談providethemostin-deepunderstandingoftheir

experiencesandperspective.Interviewsallowadeepexplacingof

patientperspectivesandcanunfoundvaluableinsightsalonesurvey

may

例如，處方數(shù)據(jù)或調(diào)查可以表明患者沒有使用新批準(zhǔn)的產(chǎn)品。但是，來自個

體患者的定性反饋對于理解為什么以及如何最好地解決任何攝取問題至關(guān)重要

。

早期開發(fā)中的對話將變得越來越有價值，以告知治療的目標(biāo)人群

以及新產(chǎn)品的競爭定位和差異化。例如，一位贊助商認(rèn)為，孤兒藥的新型口服制劑在獲得批準(zhǔn)后將占據(jù)絕大多數(shù)市場份額。但是，通過與患者的對話，我們了解到需要提高療效和安全性才能實(shí)現(xiàn)預(yù)期的銷售。因此，對開發(fā)計劃進(jìn)行了改進(jìn)，以構(gòu)建一個數(shù)據(jù)包，該數(shù)據(jù)包可以證明對患者有意義的臨床改善。.隨著市場競爭變得更加激烈，價值論點(diǎn)需要變得更加具體。

調(diào)查可以與許多患者或臨床醫(yī)生一起進(jìn)行，以獲得有關(guān)患者人口統(tǒng)計學(xué)，治療模式和結(jié)果的定量信息，每組具有不同的目標(biāo)。

患者對日常疾病負(fù)擔(dān)和影響其生活質(zhì)量的因素有更大的認(rèn)識，而臨床醫(yī)

生通常更傾向于數(shù)據(jù)驅(qū)動的終點(diǎn)。

一旦開發(fā)人員對患者的需求和期望有了很強(qiáng)的定性理解，調(diào)查就可

以加強(qiáng)

患者人群分類、患者偏好假設(shè)和商業(yè)預(yù)測。我們經(jīng)常進(jìn)行患者調(diào)查，以完善不同地區(qū)和護(hù)理地點(diǎn)的收入預(yù)測，特別是當(dāng)學(xué)術(shù)中心和社區(qū)實(shí)踐的患者有不同的治療目標(biāo)時。

與關(guān)鍵意見領(lǐng)袖臨床醫(yī)生的訪談arevaluablefor

understandinghowthepatientpopulationmayevolve

withpipelinetherapiesandnoveldiagnostics.These

cliniciansarekeenly

與他們的對話在產(chǎn)品開發(fā)的每個階段都是有用的，以了解未來的產(chǎn)品可

能適合快速發(fā)展的環(huán)境，如何招募患者進(jìn)行試驗(yàn)，以及最近發(fā)展的商

業(yè)影響。

患者倡導(dǎo)團(tuán)體在向包括制造商在內(nèi)的一系列利益相關(guān)者代表患

者的利益和需求方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用

和監(jiān)管機(jī)構(gòu)。與這些小組合作可以提供對患者體驗(yàn)的寶貴見解，并幫助

塑造研究和開發(fā)工作?；颊叱珜?dǎo)團(tuán)體(PAG)有

關(guān)于具體情況的豐富知識，可以為患者提供集體的聲音。

例如，Sarepta在Dchee肌營養(yǎng)不良癥（DMD）方面的成功很大程>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>

度上歸功于與患者倡導(dǎo)團(tuán)體的參與，以及了解對患者及其護(hù)理人員重

要的臨床措施。同樣，患者的聲音支持有助于鼓勵FDA批準(zhǔn)Exodys

51，盡管審稿人和專家反對一個不太令人信服的數(shù)據(jù)包。病人的聲音PAG在實(shí)現(xiàn)市場準(zhǔn)入方面也發(fā)揮著重要作用，州政府的資金

說風(fēng)險收益是有利的，因?yàn)椤Υ_?；颊叩臏?zhǔn)入至關(guān)重要。對于HIV療法的開發(fā)人員，我

面對有限的有效選擇，希望有意義的功能改善，這一觀點(diǎn)引起了們采訪了國家PAG的負(fù)責(zé)人，以了解患者的需求和觀點(diǎn)。這

監(jiān)管機(jī)構(gòu)的共鳴。種反饋對于塑造我們對患者想要的最低產(chǎn)品屬性的理解至關(guān)重

要。

治療和預(yù)防方案。隨著HIV治療變得更加有效和患者管理變得

慢性，長期的毒性和副作用比我們意識到的更重要。這些信息

對我們推薦方案中產(chǎn)品的最佳組合具有重要意義。訪談對于確

保新穎的組合產(chǎn)品與當(dāng)?shù)刭Y金保持一致也至關(guān)重要，有助于確

保整個患者社區(qū)的訪問。

當(dāng)然，一些PAG，特別是在罕見疾病中，帶寬有限，并且有許多感興趣

的生物制藥合作伙伴。在這些情況下，重要的是要以令人信服的價值論

證進(jìn)行對話，該價值論證可以通過PAG進(jìn)行迭代改進(jìn)。由于試驗(yàn)患者

的競爭可能很激烈，因此在患者社區(qū)中建立早期興奮將有助于吸收和加

快早期和后期臨床試驗(yàn)，從而更有效地招募患者。許多罕見疾病PAG

最適合改善獲取。

面向符合試驗(yàn)條件的患者人群，并為監(jiān)管準(zhǔn)入和商業(yè)用途提供支持。

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8|新藥，新見解：與患者相關(guān)的臨床結(jié)果評估

患者相關(guān)臨床結(jié)果評估

以患者為中心的方法還可以幫助藥物開發(fā)商為未滿足的需求建立證據(jù)案例-很重要，因?yàn)榻鉀Q未滿足需求的產(chǎn)品通常會享受加速的監(jiān)管審查和報銷。要確定未滿足的醫(yī)療需求，贊助商必須首先了解疾病或狀況并評估當(dāng)前的

通過文獻(xiàn)檢索、自然歷史研究和咨詢專家，以及未來的競爭格局。但這不會產(chǎn)生完整的畫面?；颊邔τ谧R別和量化未滿足的需求至關(guān)重要；他們是疾病旅程的專家，知道哪些結(jié)果對他們很重要。關(guān)于什么是與患者相關(guān)的，沒有單一的答案或定義，因?yàn)榛颊咦铌P(guān)心的是受疾病階段、治療方案、可用選擇和個人偏好的影響。

在任何情況下，所獲得的見解都必須轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)設(shè)計中的可靠，可測量的終點(diǎn)，該臨床試驗(yàn)設(shè)計收集了足夠的數(shù)據(jù)以證明安全性和有效性。臨床結(jié)果評估（COAs）-在開發(fā)早期使用和驗(yàn)證，并在關(guān)鍵研究中使用-可以證明產(chǎn)品滿足未滿足的需求。

COA允許贊助者測量傳統(tǒng)研究終點(diǎn)無法測量的患者體驗(yàn)和感知。

例如，許多人認(rèn)為治愈或腫瘤縮小是所有癌癥患者的首要任務(wù)。然而，一些晚期癌癥患者可能更喜歡副作用較少的低效率藥物，而不是最新但毒性很大的治療方法?；加胁恢沃Y和預(yù)期壽命較短的患者可能比可以通過治療治愈的患者更重視沒有癥狀和副作用的高質(zhì)量時間。

與患者相關(guān)的COA儀器通常圍繞三個影響患者生活質(zhì)量的因素藥物：

癥狀：該藥物是否通過消除或減輕疼痛，發(fā)燒，腫塊或腫塊或睡

眠困難等并發(fā)癥來減輕疾病負(fù)擔(dān)？

功能：藥物是否允許他們參與日常生活活動，否則他們不能？

藥物侵入性：藥物是否涉及侵入性給藥用具（笨重的吸入器，注射器筆或醫(yī)院就診），監(jiān)測程序（腰椎穿刺或連續(xù)血液檢查）或副作用？

有四種類型的COA：

患者報告結(jié)果（PRO）-試驗(yàn)參與者通過紙質(zhì)或電子格式自我報

告：通常要求患者對癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行排名的問卷

或記錄特定事件隨時間的數(shù)量。

觀察者報告的結(jié)果（ObsRO）-由患者以外的人或健康專業(yè)

人員（如護(hù)理人員或家庭成員）報告，他們每天觀察患者

。

臨床醫(yī)生報告的結(jié)果（ClinRO）-由訓(xùn)練有素的醫(yī)療保健專業(yè)人

員在觀察患者后報告?？赡苌婕芭R床判斷或解釋。

績效結(jié)果(PerfOs)-由患者或受過訓(xùn)練的個人報告?；谝唤M指令執(zhí)

行的標(biāo)準(zhǔn)化任務(wù)。

贊助商在選擇COA時通常會忽略侵入性，但這對于患者的決策至關(guān)重要。

一些贊助商如此專注于證明藥物是否在細(xì)胞水平起作用或符合良好的生產(chǎn)規(guī)范（GMP），以至于他們忘記了它在患者日常生活中的侵入性。

贊助商在納入患者觀點(diǎn)時必須平衡時間和成本，但如果他們未能提交足夠的證據(jù)證明藥物對患者相關(guān)結(jié)果的影響，他們的產(chǎn)品在受到監(jiān)管機(jī)構(gòu)、HTA審核員和付款人的質(zhì)疑時可能會失敗。為了說服HTA機(jī)構(gòu)和付款人，贊助商越來越需要提交生活質(zhì)量證據(jù)來支持定價。在他們提供昂貴的新產(chǎn)品之前，他們需要有關(guān)患者利益的令人信服的數(shù)據(jù)。重要的是要小心。

選擇COA——在充分測量時——可以通過研究治療進(jìn)行修改，并在計劃的臨床試驗(yàn)的時間范圍內(nèi)證明研究組之間的臨床意義差異。而且COA應(yīng)反映對患者重要的健康方面。

userid:414195,docid:152171,日期:2024-01-23,sgpjbg.com

在Parexel，我們將關(guān)鍵績效指標(biāo)應(yīng)用于新的或現(xiàn)有的COA，以確定

它們是否適合目的。SometimeswefindanexistingCOAthatworksor

canbemodified.Atothertimes,itisnecessarytodevelopawhow

newCOAorcombinedelementsofexistingonesintoanew

measure.WhenwedeterminedthataCOAiscriticalflaward,

通常是因?yàn)榛颊唠y以理解，我們繼續(xù)前進(jìn)并找到更好的方法。以下是我

們的COA開發(fā)最佳實(shí)踐：

在設(shè)計第二階段試驗(yàn)時開始規(guī)劃COA。第三階段的開發(fā)太晚了，無

法與監(jiān)管機(jī)構(gòu)就COA戰(zhàn)略達(dá)成一致。

遵循監(jiān)管機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)文件，并盡早尋求COA建議。我們建議贊助商

在第一階段（EOP1）會議結(jié)束時提出COA和現(xiàn)實(shí)世界證據(jù)(

RWE）的戰(zhàn)略。

與HTA機(jī)構(gòu)會面，概述您的COA策略并獲得反饋。

與您的公司、臨床研究機(jī)構(gòu)(CRO)或獨(dú)立的COA咨詢公司提供的

COA專家和顧問交談。

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|新藥，新見解：與患者相關(guān)的臨床結(jié)果評估

推進(jìn)PRO數(shù)據(jù)

當(dāng)然，贊助商除了尋求FDA的正式美國標(biāo)簽聲明外，還出于各種原因收集PRO數(shù)據(jù)。贊助商可能針對歐洲藥品管理局（EMA）或支持歐洲報銷決定。

然而，我們對FDA孤兒藥審查文件的分析表明，PRO數(shù)據(jù)沒有有效利用或廣泛傳播給患者，至少在美國。此外，PRO數(shù)據(jù)存在持續(xù)的方法學(xué)問題。如果患者要收獲

以患者為中心的藥物開發(fā)的好處，開發(fā)，收集和分析PRO數(shù)據(jù)的藝術(shù)和科學(xué)必須進(jìn)步。

具體地,PRO提供關(guān)于患者感覺和功能的直接輸入,而無需臨床醫(yī)生或其

他任何人的修改或解釋。然而，許多公司花費(fèi)時間和精力在關(guān)鍵功效試

驗(yàn)中收集PRO并將數(shù)據(jù)提交給FDA，但這些信息通常不會出現(xiàn)在產(chǎn)品標(biāo)

簽上。因此，美國并不容易獲得S.提供者和患者。

為了理解原因，Parexel分析了2017-2022年批準(zhǔn)的164種新型孤兒

藥和生物制劑的FDA臨床審查文件。2我們發(fā)現(xiàn)只有13％（21）的產(chǎn)

品在標(biāo)簽上包含PRO數(shù)據(jù)，盡管63％（103）的贊助商在關(guān)鍵功效

試驗(yàn)中收集了該數(shù)據(jù)。

對于贊助商來說，理想的策略是確定高質(zhì)量的患者健康衡量標(biāo)準(zhǔn)

,可用于構(gòu)建有意義的、基于證據(jù)的PRO終點(diǎn)。Parexel建議三種最佳實(shí)踐，以確保PRO的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性。

新的電子日記設(shè)備可用性測試或進(jìn)行患者認(rèn)知訪談，以評估其功能，問卷理解和易用性。FDA得出結(jié)論，沒有足夠的數(shù)據(jù)證明患者理解其中一個問題。盡管在這種情況下，PRO數(shù)據(jù)出現(xiàn)在標(biāo)簽上（PRO是研究的主要終點(diǎn)），但這對其他贊助商來說是一個警示故事。

驗(yàn)證PRO并定義“臨床意義”的變化閾值。PRO儀器必須具有“內(nèi)容有

效性”，這意味著它們必須與所研究的疾病相關(guān)且特定。這需要清楚

了解疾病的自然史，治療后可能改善的關(guān)鍵癥狀以及適當(dāng)?shù)臅r間長度

才能看到臨床益處。指定并定義諸如

對目標(biāo)患者人群很重要的體征、癥狀和影響，并且可能在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)

出有意義和可解釋的變化。尋求患者和專家臨床醫(yī)生的意見。并確?；颊?/p>

群體能夠有效和可靠地自我報告(一些患者可能太年輕或生病)，并選擇適

應(yīng)一系列認(rèn)知和流動性水平的PRO。

為了統(tǒng)計有效性和可比性，用于報告PRO數(shù)據(jù)的機(jī)制在整個試驗(yàn)

中應(yīng)保持一致。FDA最近批準(zhǔn)的用于孤兒代謝紊亂的藥物使用每日

問卷來測量

病人的饑餓水平。然而，在關(guān)鍵研究的中途，病人從在紙上回答問題

轉(zhuǎn)變?yōu)槭褂秒娮尤沼?。贊助商沒有

13|新藥，新見解：先進(jìn)的專業(yè)數(shù)據(jù)

從第1天開始采用合理的，預(yù)先指定的統(tǒng)計分析計劃。在我們的分析中,我們確定FDA審稿人經(jīng)常注意到缺乏預(yù)先指定的統(tǒng)計分析計劃（SAP）或糾正1型錯誤（由于偶然的結(jié)果）。避免此問題的一種方法是在啟動關(guān)鍵試驗(yàn)之前與SAP機(jī)構(gòu)達(dá)成共識。當(dāng)PRO被指定為次要端點(diǎn)時,具有針對多個比較而調(diào)整的alpha級別(表明結(jié)果不是由于偶然引起的所需的顯著性級別)的分層測試框架可以幫助確保有效的結(jié)果。

FDA提到的另一個相當(dāng)大的問題是由于死亡，疾病進(jìn)展或試驗(yàn)的高輟學(xué)率而導(dǎo)致的數(shù)據(jù)缺失。隨著試驗(yàn)的進(jìn)行，病情較重的患者和對治療無反應(yīng)的患者不太可能完成患者報告的生活質(zhì)量儀器，從而使結(jié)果產(chǎn)生偏差。盡管缺失數(shù)據(jù)在試驗(yàn)中是不可避免的，但贊助商可以采取措施防止它。因此，贊助商需要確保研究設(shè)計有意義，切實(shí)可行，并將實(shí)現(xiàn)協(xié)議中概述的目標(biāo)。

14|新藥，新見解：先進(jìn)的專業(yè)數(shù)據(jù)

但是，即使是單臂開放標(biāo)簽試驗(yàn)也可以收集有用的PRO數(shù)據(jù)。在我們對孤兒藥的分析中，我們發(fā)現(xiàn)了一種用于癌癥的CAR-T細(xì)胞療法,FDA基于單臂，開放標(biāo)簽2期研究批準(zhǔn)了該療法。這項(xiàng)關(guān)鍵研究捕獲了三個不同的PRO作為次要終點(diǎn)。盡管PRO數(shù)據(jù)不符合FDA在產(chǎn)品標(biāo)簽上包含的標(biāo)準(zhǔn)，但數(shù)據(jù)確實(shí)出現(xiàn)在EMA標(biāo)簽上，后來發(fā)表在同行評審的期刊上。3該期刊報告隨附的社論指出：“……作者為向科學(xué)界提供有關(guān)這種CART細(xì)胞療法負(fù)擔(dān)的前所未有的PRO信息所做的努力應(yīng)受到贊揚(yáng)。盡管有幾個懸而未決的問題，應(yīng)在進(jìn)一步的研究中闡明，但他們文章中報告的結(jié)果令人鼓舞，并希望將刺激這一領(lǐng)域的其他高質(zhì)量研究舉措?！?

盡可能設(shè)計盲化的對照試驗(yàn)。在包含PRO數(shù)據(jù)的2017-2022年的21個

孤兒藥標(biāo)簽中，只有4個（19%）報告了來自開放標(biāo)簽研究的數(shù)據(jù)。

FDA批準(zhǔn)納入產(chǎn)品標(biāo)簽的大多數(shù)PRO數(shù)據(jù)是在盲法對照研究中產(chǎn)生的。

來自開放標(biāo)簽或單臂研究的PRO數(shù)據(jù)具有有限的可解釋性。這是因?yàn)橹?/p>

療效果

知道治療分配的患者系統(tǒng)地高估或低估。

隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)是中和混雜因素的最有效方法，因此也是研究風(fēng)

險和益處的最佳方法。雙盲分配給治療和控制可以提供已知和未知因素

的無偏比較。有時，比較方是

對于某些模式，如具有顯著活性和適應(yīng)癥的細(xì)胞和基因療法，如沒有

現(xiàn)有治療的晚期癌癥或超罕見疾病，既不可行也不符合倫理。使用主動

對照，外部對照，自然史研究和歷史對照作為比較可能有所幫助。

2023）。

中心的藥物開發(fā)：選擇，開發(fā)或修改適合目的的臨床結(jié)果評估（2022）；以患者為中心的藥物開發(fā)：將臨床結(jié)果評估納入監(jiān)管決策的終點(diǎn)(

贊助商應(yīng)與患者和疾病專家合

從我們的審查中得出的最重要的