淺析高血壓病人聯(lián)合用藥應(yīng)注意的問(wèn)題

淺析高血壓病人聯(lián)合用藥應(yīng)注意的問(wèn)題

(西南民族大學(xué)校醫(yī)院西藥房四川成都610041)【摘要】目的:了解高血壓病人聯(lián)合用藥應(yīng)注意的問(wèn)題，促進(jìn)合理用藥。方法:高血壓治療聯(lián)合用藥近年來(lái)受到廣泛關(guān)注，并作為JNC-VI及WHO/ISH降壓指南藥物治療重要原則之一，本文將已有報(bào)道的常見(jiàn)高血壓患者伴發(fā)其他疾病為了增強(qiáng)降血壓效果合并用藥應(yīng)注意的問(wèn)題總結(jié)如下，供廣大醫(yī)務(wù)人員及高血壓患者選擇藥物時(shí)參考。結(jié)論:高血壓病人聯(lián)合用藥應(yīng)注意的問(wèn)題應(yīng)引起重視，掌握“少而精”的原則，仔細(xì)斟酌，權(quán)衡利弊，個(gè)體化給藥?！娟P(guān)鍵詞】高血壓；聯(lián)合用藥RA1007-8231（2011）04-0001-02高血壓為常見(jiàn)心血管疾病，除部分病人可找到原因外，多數(shù)為原發(fā)性，須長(zhǎng)期服藥治療。近年來(lái)，降血壓藥物新品種不斷涌現(xiàn)，治療效果也在逐步提高。常見(jiàn)的藥物為α受體阻滯劑、β受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）、鈣通道阻滯藥（CCB）以及復(fù)方制劑等。根據(jù)對(duì)醫(yī)院處方的調(diào)查，治療高血壓藥物約占處方總量的12%，其中合并用藥占98%以上。高血壓患者使用藥物療效不佳或并發(fā)心腦血管病、糖尿病、高血脂等疾病時(shí)，都需要聯(lián)合用藥進(jìn)行治療。合并用藥會(huì)產(chǎn)生藥劑學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)等方面的相互作用。資料顯示，隨著合并用藥品種數(shù)量的增加，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率也在增加，5種藥合用為4.2%，6～10種為7.4%，11～15種為24.2%，16～20種為40%，21種以上為45%。我們已知合并用藥可以發(fā)生有益或有害的藥物相互作用，但目前對(duì)許多藥物來(lái)說(shuō)，特別是數(shù)種藥物合并使用時(shí)，它們之間相互作用的規(guī)律，尚未完全掌握，因此治療疾病選用藥物時(shí)要掌握“少而精”的原則，療效不佳時(shí)酌情增加的藥品應(yīng)仔細(xì)斟酌，權(quán)衡利弊，個(gè)體化給藥。1聯(lián)合用藥的重要意義高血壓是心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與腦卒中、冠心病等心腦血管事件相關(guān)，因此使高血壓患者的血壓達(dá)標(biāo)，可明顯降低心血管病的死亡率和致殘率。但正因?yàn)楦哐獕菏且环N多因素的疾病，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、體液容量系統(tǒng)等多個(gè)方面，因此不易控制。大型臨床研究HOT、VALUE研究均表明單藥治療有效者只有近1/3。單一藥物只能對(duì)高血壓的其中一種機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié)，所以療效不佳，且血壓降低后會(huì)啟動(dòng)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，使血壓回升，藥物加量至劑量-反應(yīng)性平臺(tái)后，再增加劑量不會(huì)增加療效，且導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，因此對(duì)單藥治療不能滿(mǎn)意控制血壓，或血壓水平較高的中、重度高血壓，忌單一用藥，除輕型或剛發(fā)病的高血壓外，盡量不要單一用藥，要聯(lián)合用藥，綜合治療。其優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)生協(xié)同作用，減少每種藥物劑量，抵消毒副反應(yīng)。聯(lián)合用藥許多優(yōu)點(diǎn)的基礎(chǔ)是小劑量用藥，劑量過(guò)大，副作用與藥物費(fèi)用必將大于單用，常不可取。另外就是可增強(qiáng)患者依從性，減少服藥次數(shù)。2聯(lián)合用藥的原則存在以下情況時(shí)可優(yōu)先考慮聯(lián)合用藥：(1)單用某藥有效但不夠滿(mǎn)意時(shí)；(2)有明顯靶器官損害的高血壓；(3)中、重度高血壓，不能經(jīng)常隨訪(fǎng)者；(4)同時(shí)并存其他疾病限制某些藥物劑量時(shí)。（1）聯(lián)合用藥時(shí)藥物搭配應(yīng)具有協(xié)同作用，應(yīng)為兩種不同降壓機(jī)制藥物聯(lián)用，常為小劑量聯(lián)合，以降低單藥高劑量所致劑量相關(guān)性不良反應(yīng)，副作用最好相互抵消或少于兩藥單用。為簡(jiǎn)化治療，提高患者依從性，聯(lián)用藥物需服用方便，每日1次，療效持續(xù)24h以上。選擇藥物時(shí)還應(yīng)注意是否有利于改善靶器官損害、心血管病、腎臟病或糖尿病，有無(wú)對(duì)某種疾病的禁忌。（2）聯(lián)合用藥有各藥按需劑量配比處方和固定配比復(fù)方兩種方式。較好固定復(fù)方劑如代文（纈沙坦+氫氯噻嗪）、海捷亞（氯沙坦+氫氯噻嗪）、安博諾（厄貝沙坦+氫氯噻嗪）。（3）2003年《歐洲高血壓協(xié)會(huì)—?dú)W洲心臟協(xié)會(huì)高血壓治療指南》提供了一個(gè)聯(lián)合治療的藥物搭配圖，即常見(jiàn)的六種抗高血壓藥的配合。常見(jiàn)的六種藥物為α受體阻滯劑、β受體阻滯劑、利尿劑、ACEI、ARB、CCB。治療開(kāi)始采用小劑量單一用藥的優(yōu)點(diǎn)在于能夠發(fā)現(xiàn)病人對(duì)哪種藥物反應(yīng)最佳，但降低了治療的依從性。如血壓控制不滿(mǎn)意，可加大劑量或小劑量聯(lián)合應(yīng)用第三種藥物。（4）有很多臨床試驗(yàn)支持以下藥物組合的有效和很好的耐受性：利尿劑和β受體阻滯劑；利尿劑和ACEI；利尿劑和ARB；二氫吡啶類(lèi)（DHP）鈣拮抗劑和β受體阻滯劑。3高血壓病人聯(lián)合用藥應(yīng)注意的問(wèn)題（1）中樞神經(jīng)抑制藥利眠寧、異丙嗪與多種降血壓藥配伍，能增強(qiáng)降血壓效果。巴比妥類(lèi)與CBB合用，可引起心血管的抑制，可導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓。異巴比妥與β-受體阻滯藥（美托洛爾）合用，因前者的酶促作用，加速后者消除而降效。（2）心腦血管疾病伴有腦卒中的患者，不宜選用中樞性降血壓藥（可樂(lè)定、甲基多巴），以避免引起昏睡;不宜使用血管擴(kuò)張劑胍乙啶，防止導(dǎo)致體位性低血壓。有心臟傳導(dǎo)阻滯者，不宜選用β-受體阻滯藥及非二氫吡啶類(lèi)CBB，防止引起心律不齊甚至心臟抑制。冠心病患者不能服用肼屈嗪，因?yàn)殡虑耗茉黾有穆?、心輸出量及耗氧量，可誘發(fā)心絞痛。洋地黃類(lèi)制劑（洋地黃毒苷，地高辛）與降血壓藥合并用藥要特別謹(jǐn)慎，與CBB（地爾硫）、尼卡地平、硝苯地平、維拉帕米）及ACEI（卡托普利）等合用時(shí)，可影響前者的腎清除率，使血藥濃度升高，引起房室傳導(dǎo)阻滯。地高辛與利尿降血壓藥（呋塞米、吲噠帕胺）聯(lián)用，可致低血鉀及低鎂，增加心律失常的危險(xiǎn)。有心力衰竭者不宜選用普萘洛爾、胍乙啶，因?yàn)檫@些藥物能抑制心臟，降低心輸出量。血液黏稠度是導(dǎo)致心肌梗死和腦梗塞的原因之一，為了降低血液黏稠度，防止血小板凝集，患者需長(zhǎng)期服用阿司匹林。復(fù)方解熱鎮(zhèn)痛藥、感冒藥中常含有阿司匹林成分。阿司匹林可通過(guò)降低前列腺素合成，而削弱ACEI（卡托普利、貝那普利、西拉普利、福辛普利）和β-受體阻滯藥（美托洛爾、阿替洛爾）降血壓作用，應(yīng)引起注意。阿司匹林與銀杏制劑合用時(shí)，可引起眼底和前房出血，原因是抑制了血小板激活因子。（3）降血糖藥氯磺丙脲、甲磺丁脲與降血壓藥β-受體阻滯藥（普萘洛爾、美托洛爾）合用，可引起高血糖。二甲雙胍及磺脲類(lèi)降血糖藥（格列齊特、格列喹酮、格列吡嗪）與AˉCEI（卡托普利、貝那普利、西拉普利、福辛普列）等聯(lián)用，可加強(qiáng)降血糖效果，導(dǎo)致低血糖癥狀發(fā)生。（4）高血脂癥伴有脂質(zhì)代謝異常的，不宜選β-受體阻滯藥及利尿藥。為了同時(shí)治療不同類(lèi)型的高血脂癥，應(yīng)禁止他汀類(lèi)與吉非貝齊聯(lián)用，如若聯(lián)用可增加患肌病和橫紋肌溶解的可能性，使肌酸磷酸激酶血濃度增高，產(chǎn)生肌球蛋白尿而致急性腎功能衰竭，嚴(yán)重的可導(dǎo)致死亡。ACEI降血壓藥不宜與他汀類(lèi)降血脂藥（洛伐他汀、辛伐他汀）、血脂康類(lèi)聯(lián)用，防止產(chǎn)生肌病和嚴(yán)重的高血鉀癥。（5）氨茶堿與降血壓藥CCB（硝苯地平、地爾硫）合用，因?yàn)楹笳呖山档桶辈鑹A在肝臟的代謝作用，提高其血藥濃度，可使前者藥理作用加強(qiáng)，引起氨茶堿中毒癥狀。普萘洛爾與氨茶堿合用，后者可拮抗前者的血鉀升高和血糖降低作用，但前者有誘發(fā)哮喘的可能。支氣管哮喘、抑郁癥患者不宜選用β-受體阻滯藥。有報(bào)道氨茶堿能逆轉(zhuǎn)硝苯地平的降血壓作用。還有要慎用麻黃素，麻黃素是擬腎上腺素類(lèi)藥，它能興奮人體兩種受體而使血管收縮達(dá)到治療目的。但在使鼻黏膜局部毛細(xì)血管收縮的同時(shí)，它也使全身其它部位的小血管收縮，這樣就可使人體的血壓上升。另外，麻黃素還有興奮心臟的作用，心搏輸出量的增加會(huì)更促使血壓升高。故患有高血壓及心源性哮喘的患者，不能用麻黃素治療哮喘發(fā)作，而應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下，選用合適的藥物治療，以免發(fā)生意外。（6）解熱鎮(zhèn)痛藥及其他解熱鎮(zhèn)痛藥吲哚美辛與硝苯地平或維拉帕米同用時(shí)，可致后二者血藥濃度增高，因而毒性增加。與呋塞米同用時(shí)，可減弱后者排鈉及抗高血壓作用。雷尼替丁與美托洛爾、硝苯地平合用時(shí)，前者減少肝血流量，同時(shí)抑制肝臟細(xì)胞色素P-450，使后者代謝變慢，血藥濃度升高，藥效增加。β-受體阻滯藥（普萘洛爾）與腎上腺素合用使β-受體作用被拮抗，使α-受體作用相對(duì)加強(qiáng)，而引起血壓驟升。α-受體阻滯藥（特拉唑嗪）與腎上腺素合用使α-受體作用被拮抗，使β-受體作用相對(duì)加強(qiáng)，而引起血壓急劇下降，因此服用β-受體阻滯藥、α-受體阻滯藥患者，在3天內(nèi)禁用腎上腺素制劑。妊娠期不宜用ACEI，血管緊張Ⅱ受體拮抗劑。高血壓和冠心病病人，切記不要因關(guān)節(jié)痛、腰痛以及周身游走疼痛而服用消炎痛。（7）降血壓藥合用CCB、β-受體阻滯藥、ACEI之間合用，多數(shù)可使降血壓作用加強(qiáng)，同時(shí)毒副作用增加，應(yīng)注意合理選用和調(diào)整藥物劑量。非洛地平與美托洛爾合用，可使后者血藥濃度增加35%，療效和毒性均有增加。普萘洛爾與硝苯地平合用，降血壓效果加強(qiáng)，但要警惕血壓過(guò)低和心力衰竭。CCB（硝苯地平、地爾硫）與β-受體阻滯藥（美托洛爾、阿替洛爾）聯(lián)用，可發(fā)生累加協(xié)同的治療和毒性作用。美托洛爾、阿替洛爾與維拉帕米合用，可致心衰及傳導(dǎo)異常。維拉帕米與其他降血壓藥合用有協(xié)同作用，應(yīng)調(diào)整劑量。硝普鈉與其他降血壓藥合用可使血壓劇降。但有的降壓藥物合用能使降血壓作用削弱，應(yīng)引起注意?？ㄍ衅绽c維拉帕米、阿替洛爾聯(lián)用，前者可降低后者的藥理作用。中樞性降壓藥（甲基多巴、可樂(lè)定）與其他降血壓藥有協(xié)同作用。利尿藥作為基礎(chǔ)降血壓藥與各類(lèi)降血壓藥配合使用，起到降低降血壓藥的劑量和增強(qiáng)降血壓效果，減少不良反應(yīng)，利尿消腫以消除某些降血壓藥的副作用。但β-受體阻滯藥與噻嗪類(lèi)藥合用，可引起血漿中低密度脂蛋白、甘油三酯、膽固醇升高等不良反應(yīng)。合并痛風(fēng)的患者，不宜使用利尿劑，以避免引發(fā)痛風(fēng)。合并腎功能損害者，不宜選用噻嗪類(lèi)、胍乙啶。噻嗪類(lèi)利尿藥與銀杏制劑合并使用，可引起血壓升高，機(jī)理尚不詳。保鉀利尿藥（螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、安體舒通），ACEI（卡托普利、依那普利、福辛普利）合用時(shí)，易導(dǎo)致鉀濃度升高，引發(fā)高血鉀癥，引起嚴(yán)重的心臟傳導(dǎo)阻滯，心律不齊，甚至有心臟停跳的危險(xiǎn)，如若應(yīng)用要注意監(jiān)測(cè)血鉀濃度。利尿降壓藥吲噠帕胺、氫氯噻嗪與ACEI聯(lián)用，較單獨(dú)使用更易導(dǎo)致腎衰。（8）睡前慎服降壓藥。患高血壓的人，經(jīng)常需要服用降壓藥。有的患者除白天服用外，在晚上睡覺(jué)前也服用些。其實(shí)，睡前服用降壓藥應(yīng)慎重。生理學(xué)知識(shí)告訴我們：人在睡著后，全身肌肉、神經(jīng)、血管和心臟均處于放松狀態(tài)，血壓比白天要下降10%左右，基礎(chǔ)代謝降低。此外，人入睡后腦血流量減少，血流速度趨緩，血液中的一些凝血物質(zhì)極易附著在血管內(nèi)膜之上，并聚成凝塊。對(duì)于有明顯動(dòng)脈硬化的中老年人來(lái)說(shuō)，尤其容易發(fā)生此種情況。如果睡覺(jué)前過(guò)量服用降壓藥，血壓將會(huì)降得更快，使動(dòng)脈硬化癥狀加劇，嚴(yán)重的還可以形成腦血栓，甚至危及性命。4小結(jié)有研究表明，高血壓對(duì)靶器官損害程度與日間均值血壓強(qiáng)度、血壓穩(wěn)定程度有關(guān)，因此選擇抗高血壓治療藥物時(shí)不僅要考慮藥物之間相互作用，同時(shí)要考慮對(duì)血壓作用時(shí)間與平穩(wěn)性，即峰藥濃度不過(guò)高，谷藥濃度不過(guò)低。要做到這一點(diǎn)，用藥應(yīng)選擇長(zhǎng)效、緩釋和控釋制劑，使血壓始終保持在理想范圍內(nèi)，這樣就可以減少對(duì)靶器官的損害。大多數(shù)患者需兩種或更多的藥物來(lái)使血壓達(dá)到目標(biāo)，尤其對(duì)初始血壓較高、存在靶器官損害或相關(guān)疾病的患者更需聯(lián)合用藥。所有高血壓患者均應(yīng)改善生活方式，少食高脂肪飲食，減少食鹽攝入，減輕體重，戒煙，飲酒減量，適當(dāng)增加體育運(yùn)動(dòng)和戶(hù)外活動(dòng)，補(bǔ)充鈣制劑。多數(shù)患者需終生用藥。用藥應(yīng)力求簡(jiǎn)便有效，在劑量上采用最低有效量，力爭(zhēng)減少藥物引起的副作用，增加患者治療的依從性?；谏鲜銮闆r，高血壓病人聯(lián)合用藥很有必要，但要注意推薦采用小劑量聯(lián)合用藥及聯(lián)合用藥方式，最大限度降低不良反應(yīng)，制定個(gè)體化給藥方案。參考文獻(xiàn)［1］任樹(shù)生.更新高血壓防治觀念，強(qiáng)化綜合防治意識(shí).中國(guó)慢性病預(yù)防與控制，1999,7（5）：193－195［2］McCarronDA,MorrisCD,ColeC.Dietarycalciuminhumanhypertension.Science,1982,217:267－269［3］孫洪君，曹繼軍，曲洪晶.妊娠期補(bǔ)鈣與妊娠高血壓綜合癥的預(yù)防.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，1999，26（1）：107～109［4］TomodaS,KitanakaT,OgitaS,etal.Preventionofpregnancy－inducedhypertensionbycalciumdietarysupplement:apreliminaryreport.JObstetGynaecol,1995,21(3):281～288［5］TolvanenJP,MakynenH,WuX,etal.Effectsofcalciumandpotassiumsupplementsonarterialtoneinvitroinspontaneouslyhypertensiverats.BrJ