parexel-如何為0070政策做準(zhǔn)備：歐盟臨床數(shù)據(jù)發(fā)布的挑戰(zhàn)和機(jī)遇（英譯中）

如何為0070政策做準(zhǔn)備：歐盟臨床數(shù)據(jù)發(fā)布的挑戰(zhàn)和機(jī)遇

>>>JohnMcIntyre博士

Parexel監(jiān)管戰(zhàn)略咨詢高級(jí)顧問(wèn)

IvanTommasini博士

Parexel監(jiān)管戰(zhàn)略咨詢高級(jí)總監(jiān)

SiminKhaleeluzzamaTakidar高級(jí)

首席醫(yī)學(xué)作家，Parexel

BipashaDas

Parexel醫(yī)學(xué)寫(xiě)作服務(wù)副經(jīng)理

詹姆斯·沃爾夫

Parexel醫(yī)療寫(xiě)作服務(wù)副總裁

?2023Parexel國(guó)際（MA）公司。

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政策0070是一項(xiàng)突破性的舉措，歐洲藥品管理局（EMA）是全球范圍內(nèi)第一個(gè)允許訪問(wèn)如此大規(guī)模的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的機(jī)構(gòu)。隨著所有非Covid產(chǎn)品的要求在2023年9月重新啟動(dòng)，需要準(zhǔn)備合格的提交-包括新的營(yíng)銷授權(quán)申請(qǐng)(MAA)和臨床變更。

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2015年引入EMA的“Policy0070”，預(yù)示著臨床研究的數(shù)據(jù)將在公開(kāi)的數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)布，供任何人審查。該政策是EMA致力于數(shù)據(jù)透明度的一部分，并為公眾審查和未來(lái)研究提供數(shù)據(jù)，所有這些都符合公共衛(wèi)生的利益[1]。0070政策分兩個(gè)階段推出：

政策0070第1階段：將僅發(fā)布所謂的“臨床報(bào)告”。這些報(bào)告被定義為臨床概述和摘要，臨床研究報(bào)告（CSR），以及數(shù)量有限的CSR附錄（方案/方案修正案，樣本病例報(bào)告表和統(tǒng)計(jì)方法文件），這些附錄已作為中央審批程序的一部分提交給EMA。

政策0070第二階段：個(gè)人患者數(shù)據(jù)(IPD)將被公布。在第二階段推出之前，EMA已承諾與相關(guān)利益相關(guān)者進(jìn)行有針對(duì)性的咨詢。

由于這一公眾咨詢尚未啟動(dòng)，目前該政策的第二階段被認(rèn)為還有一段路要走。

Atthebeginning,Policy0070wasintendedtoapplytoallmedicineproductsapprovedviaacentralisedprocedures.InDecember2018,EMAsuspendedthepublishmentofclinicaldataaspartoftheirbusinessplanrelatedtoBrexitpreparationandEMAremov業(yè)務(wù)連續(xù)性政策，進(jìn)一步受到Covid-19的影響。只有中央批準(zhǔn)的Covid-19療法和Covid-19疫苗才需要公布其臨床數(shù)據(jù)。

2?2023Parexel國(guó)際（MA）公司。

出于《0070政策》下的數(shù)據(jù)發(fā)布目的，贊助商可以編輯商業(yè)機(jī)密信息（CCI），并且必須編輯或匿名保護(hù)的個(gè)人數(shù)據(jù)（PPD）。

CCI是指非公共領(lǐng)域的信息，贊助商認(rèn)為其披露可能會(huì)損害其合法經(jīng)濟(jì)利益，

例如，公司投入大量資源開(kāi)發(fā)的專有技術(shù)的細(xì)節(jié)。PPD是指與GDPR定義的已識(shí)別或可識(shí)別的自然人或所謂的“數(shù)據(jù)主體”相關(guān)的信息[2]。被稱為“個(gè)人數(shù)據(jù)”的該信息可以包括身體屬性、生理因素、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況等?？梢灾苯踊蜷g接用于識(shí)別個(gè)人。發(fā)起人可以選擇使用“定量”或“定性”方法來(lái)評(píng)估匿名化后重新識(shí)別的可能性。

定性方法本質(zhì)上是非分析性的，并根據(jù)源數(shù)據(jù)的特征（例如，試驗(yàn)地點(diǎn)的位置，條件的患病率，試驗(yàn)樣本大小等）使用定性量表（例如，高，中，低風(fēng)險(xiǎn)）來(lái)鑒定/估計(jì)重新鑒定的風(fēng)險(xiǎn)，并采用PPD編輯策略。A

相反，定量方法本質(zhì)上是分析性的，本質(zhì)上是通過(guò)量化重新識(shí)別個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)計(jì)算唯一識(shí)別個(gè)體的概率。在這種方法中，匿名化策略應(yīng)用于數(shù)據(jù)集，而編輯僅限于直接標(biāo)識(shí)符。在這里，應(yīng)設(shè)置可接受風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)值閾值，并證明該值的合理性。除了說(shuō)明所選閾值是否為

0.09或更低（根據(jù)EMA[3]和管理研究所[4]的建議）外，贊助商還應(yīng)描述匿名化過(guò)程應(yīng)用前后的風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)論如何。

Ofwhichapproachistaken,athummaryforriskofsubjectre-identificationandjustificationofsameshouldbeset.EMAencouragessponsorstousequantitativeapproacheswherepossible,astheyarebasedonempical

然而，在2021年，在EMA發(fā)布的11項(xiàng)監(jiān)管程序中，只有1項(xiàng)使用了定量方法來(lái)處理臨床報(bào)告中的匿名數(shù)據(jù)[5]。

EMA引入0070政策的法律依據(jù)是（EC）第726/2004號(hào)法規(guī)第80條。政策0070的范圍包括2015年1月1日之后提交給EMA的與上市許可申請(qǐng)以及“第58條”申請(qǐng)（在歐盟以外使用的藥物）相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)。它也適用于2015年7月1日之后提交給EMA的新適應(yīng)癥或線路擴(kuò)展申請(qǐng)。當(dāng)當(dāng)前實(shí)施的業(yè)務(wù)連續(xù)性措施被取消時(shí)，贊助商必須準(zhǔn)備好為所有正在進(jìn)行的和未來(lái)的集中式程序/第58條提交編輯方案，并處理從2015年起需要提交給EMA的積壓數(shù)據(jù)。為了將單個(gè)監(jiān)管程序的工作規(guī)模放在上下文中，EMA關(guān)于政策0070的第一份年度報(bào)告中的數(shù)據(jù)引用了54個(gè)監(jiān)管程序?qū)е掳l(fā)布了130萬(wàn)頁(yè)，即Procedres.，每個(gè)監(jiān)管程序超過(guò)24,000頁(yè)[6]。

?2023ParexelInternational(MA)Corporation.3

盡管存在這些挑戰(zhàn)，Policy0070還為符合EMA政策目標(biāo)的生物制藥和學(xué)術(shù)研究人員提供了迄今為止從未見(jiàn)過(guò)的機(jī)會(huì)，以避免臨床試驗(yàn)重復(fù)，并允許對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行更嚴(yán)格的審查和利用。迄今為止，臨床試驗(yàn)的結(jié)果主要是通過(guò)在同行評(píng)審的期刊上發(fā)表研究結(jié)果而獲得的。這樣的兩個(gè)關(guān)鍵限制。

與CSR相關(guān)的出版物是（1）報(bào)告的數(shù)據(jù)的簡(jiǎn)潔性，所謂的“壓縮因子”高達(dá)8000倍[7]，以及（2）報(bào)告偏倚（例如，保留陰性結(jié)果）[8]。通過(guò)Policy0070出版的臨床報(bào)告為研究人員提供了許多機(jī)會(huì)，包括進(jìn)行新穎的分析，例如

作為系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析;安全性概況的詳細(xì)分析;數(shù)據(jù)再分析;在需要?dú)v史對(duì)照數(shù)據(jù)的情況下,使用匹配調(diào)整的間接比較;在生物等效性試驗(yàn)中更容易推導(dǎo)邊距和樣本量;以及全面披露研究方案.

Parexel最近向EMA提交修訂軟件包的經(jīng)驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了贊助商的幾個(gè)重要經(jīng)驗(yàn)：

>在創(chuàng)建編輯包時(shí)，贊助商應(yīng)與EMA一起確定該編輯包范圍內(nèi)的臨床報(bào)告以及這些活動(dòng)的時(shí)間表。

>贊助商甚至可以在提交前會(huì)議上讓EMA參與對(duì)擬議匿名化策略的討論，并可以向他們發(fā)送編輯樣本以獲取反饋，從而使贊助商

可以從創(chuàng)建基于合理邏輯的健壯匿名化報(bào)告開(kāi)始。

>匿名化報(bào)告，理想情況下只有一個(gè)編輯方案，應(yīng)清楚地描述和證明所采用的匿名化方法，并概述所選擇的方法如何被認(rèn)為足以確保在該編輯方案中識(shí)別患者/人員的機(jī)會(huì)最小。

>為了評(píng)估匿名化，有兩種選擇可以確定數(shù)據(jù)是否匿名化：

-一種選擇涉及基于滿足三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的匿名化(不可能挑出一個(gè)人，不可能鏈接與一個(gè)人有關(guān)的記錄，并且不能推斷關(guān)于一個(gè)人的信息)。

4?2023Parexel國(guó)際（MA）公司。

-第二種選擇是指基于對(duì)重新識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估的匿名化(風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的是確定需要多少去識(shí)別/匿名化才能將重新識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平)。

>在匿名化報(bào)告中，與提交相關(guān)的直接和間接識(shí)別特征的分類以及相關(guān)的匿名化技術(shù)，以及理由或例外，特別重要。可能存在涉及第二數(shù)據(jù)控制器(贊助者)的情形。然而，編校一攬子計(jì)劃中應(yīng)該包括一份匿名化報(bào)告，提案國(guó)將采取共同的方法對(duì)變量進(jìn)行匿名化。

>當(dāng)考慮什么，如果有的話，CCI可以在軟件包中編輯，贊助商應(yīng)該參考外部指南[3]中可用的拒絕代碼，并創(chuàng)建一個(gè)理由表，說(shuō)明每個(gè)CCI實(shí)例的編輯。值得注意的是，根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，以及對(duì)EMA臨床數(shù)據(jù)網(wǎng)站上最近發(fā)布的數(shù)據(jù)的審查，接受什么構(gòu)成CCI的閾值非常高，臨床報(bào)告通常包含與CCI相關(guān)的最小編輯。

贊助商應(yīng)考慮準(zhǔn)備一份可以參與CCI審查/評(píng)估過(guò)程的角色列表（例如，知識(shí)產(chǎn)權(quán)（IP）團(tuán)隊(duì)，發(fā)布策略團(tuán)隊(duì)）。根據(jù)Parexel的經(jīng)驗(yàn)，自動(dòng)化工具在提交過(guò)程中支持高效，可預(yù)測(cè)和一致的數(shù)據(jù)匿名化。

政策0070和GDPR

PPD的匿名化與GDPR立法一致，即Procedres.，條例（歐盟）2016/679。然而，與此同時(shí)，這也是對(duì)“數(shù)據(jù)實(shí)用程序”的要求。盡管在EMA的外部指南中沒(méi)有完全定義，但在本指南中被粗略地稱為“數(shù)據(jù)的有用性”[3]。根據(jù)Parexel對(duì)EMAPolicy0070修訂軟件包的經(jīng)驗(yàn)，在EMA監(jiān)管審核員討論他們對(duì)修訂提案的評(píng)論的草稿審查會(huì)議期間，收集了對(duì)臨床報(bào)告中某些類型數(shù)據(jù)的效用價(jià)值的更具體見(jiàn)解。值得注意的是，經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）[9]提出了更全面的數(shù)據(jù)效用定義，該定義是指數(shù)據(jù)作為分析資源的價(jià)值，包括數(shù)據(jù)的分析完整性和分析有效性。雖然在策略0070的階段2下的IPD公開(kāi)可能有一些距離,但是考慮到IPD的性質(zhì),實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)效用和匿名化的平衡被預(yù)測(cè)為更具挑戰(zhàn)性的。

營(yíng)銷授權(quán)持有人應(yīng)了解根據(jù)GDPR可能因其Policy0070法律義務(wù)而受到的潛在罰款。如果發(fā)生數(shù)據(jù)泄露，則罰款可能高達(dá)公司年度營(yíng)業(yè)額的4％或2000萬(wàn)歐元-以較大者為準(zhǔn)快速瀏覽一下Wikipedia就會(huì)發(fā)現(xiàn)，迄今為止任何一家公司的最高罰款是12億歐元(https://en.wikipedia.org/wiki/GDPR_fines_and_notices）。

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GDPR下的法律要求是通過(guò)設(shè)計(jì)來(lái)保護(hù)個(gè)人的私人數(shù)據(jù)(i。Procedres.，使用內(nèi)置系統(tǒng)來(lái)確保合規(guī)性)和默認(rèn)情況下(i.Procedres.，最小化數(shù)據(jù)收集、處理和報(bào)告)。這意味著營(yíng)銷授權(quán)持有人需要具有預(yù)定義的流程和系統(tǒng)，以確保僅收集和處理必要的數(shù)據(jù)，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)哪涿?/p>

隨著Policy0070下臨床數(shù)據(jù)發(fā)布的重新啟動(dòng)，贊助商將不得不增加資源以完成積壓工作并滿足EMA提交截止日期。這將需要敏捷

性和可擴(kuò)展性，以及流程的工作知識(shí)。

Parexel的數(shù)據(jù)編輯和監(jiān)管專家團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域擁有良好的記錄。聯(lián)系我們，討論我們?nèi)绾沃笇?dǎo)您完成這些即將到來(lái)的監(jiān)管變化。

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參考文獻(xiàn)

1.歐洲藥品管理局關(guān)于發(fā)布人用醫(yī)藥產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)的政策（2019年）。EMA/144064/2019。于2019年3月21日發(fā)布?？稍谝韵戮W(wǎng)址獲得：https://www.

ema.europa.eu/en/documents/other/European-maceeds-agency-policy-publication-clinical-data-medical-products-

2.GDPR文章4?？稍谝韵戮W(wǎng)址獲得：https://gdpr-info.eu/art-4-gdpr/。上次訪問(wèn)時(shí)間為2023年2月8日。

3.關(guān)于實(shí)施歐洲藥品管理局關(guān)于發(fā)布人用醫(yī)藥產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)的政策的外部指導(dǎo)（2018年）。EMA/90915/2016。版本1.4發(fā)布于2018年10月15日?？稍谝韵戮W(wǎng)址獲得：https://www.EMA.歐羅巴。e/e/人類-監(jiān)管/營(yíng)銷-授權(quán)/臨床-數(shù)據(jù)-出版/支持-行業(yè)/外部-指導(dǎo)-實(shí)施-歐洲-藥品-機(jī)構(gòu)-政策-出版-臨床-數(shù)據(jù)#當(dāng)前-有效-版本-部分。

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5.EMA年度報(bào)告附件23，2021年。可訪問(wèn)：https://www.ema.europa.eu/en/documents/annual-report/annexes-2021-annual-report-

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6.EMA臨床數(shù)據(jù)出版物（Policy0070）報(bào)告Oct2016-Oct2017.2018。可訪問(wèn)：https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/clinical-data-publication-policy-0070-report-oct-2016-oct-2017_en.pdf

7.DoshiP