富露施for as 1科室會(huì)富科內(nèi)copd

1富露施-抗氧化，直接COPD病因2富露施產(chǎn)品背景上世紀(jì)60年代，作為高效安全的黏液溶解劑廣泛應(yīng)用于臨床70年代發(fā)現(xiàn)ＮＡＣ具有肝細(xì)胞保護(hù)作用而用于治療撲熱息痛中毒所致的肝毒性，目前作為撲熱息痛中毒治療的一線用藥。近年來(lái)大量的研究發(fā)現(xiàn)ＮＡＣ在COPD，IPF以及吸煙肺損害等方面具有廣泛的作用1960197019901980抗氧化作用隨后它的抗氧化作用越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注與深入研究未來(lái)：多器官系統(tǒng)：抗病毒：肝炎心臟：冠心病;HIV神經(jīng)系統(tǒng)胰腺炎20073化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)名

:N-乙酰半胱氨酸

（NAC)CH2

COOHCHCONHCH3HS活性巰基4藥代動(dòng)力學(xué)吸收：口服吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間1-2h生物利用度較低，原形分子僅約10%，發(fā)揮直接抗氧化作用90%經(jīng)肝臟、肺臟等組織代謝后，作為合成還原型谷胱甘肽（GSH）的前體物質(zhì)，通過GSH發(fā)揮間接抗氧化作用10%90%直接抗氧化作用間接抗氧化作用含-SH合成GSH原形分子肝臟、肺臟等組織代謝口服NAC5真正溶痰，強(qiáng)力祛痰一、直接粘液溶解作用二、粘液調(diào)節(jié)作用，提高纖毛清除力三、增加肺泡表面活性劑的分泌6-S-S--S-S--S-S--S-S-多糖側(cè)鏈蛋白部分二硫鍵粘液的三維結(jié)構(gòu)7富露施的巰基（-SH）直接斷裂粘液糖蛋白中的雙硫鍵（S－S）破壞粘液三維結(jié)構(gòu)，直接溶解粘液S-NACS-NACHS-NACHS-NACSSSSSSSSSSSHSH粘蛋白纖維直接粘液溶解作用8痰液粘稠度評(píng)分321MULTICENTERSTUDYGROUPEurJRespirDis(1980)61,Suppl111.天降低痰液粘稠度9減少粘液分泌OralN-acetylcysteinereducesbleomycin-inducedlungdamageandmucinMuc5acexpressioninrats.M.Mata,A.Ru?′z,M.Cerda′,M.Martinez-Losa,J.Cortijo,F.Santangelo,A.Serrano-Mollar,A.Llombart-Bosch,E.J.Morcillo.

#ERSJournalsLtd2003.正常對(duì)照組:粘液分泌細(xì)胞計(jì)數(shù)2個(gè)博萊霉素組:粘液分泌細(xì)胞計(jì)數(shù)10個(gè)博萊霉素+NAC組:粘液分泌細(xì)胞計(jì)數(shù)5個(gè)富露施可抑制粘液分泌細(xì)胞的增多，減少粘液分泌10富露施降低粘液粘稠度,給纖毛擺動(dòng)提供了理想的空間粘膜纖毛運(yùn)動(dòng)速度平均值D.OLIVIERI.et,alInstituteofThoracicDisease,UniversityofNaples,MonaldiHospital,Naples,Italy提高纖毛運(yùn)動(dòng)速度11NACNACPLPLAMBAMB試驗(yàn)設(shè)計(jì)：在重度吸煙者中進(jìn)行的雙盲交叉實(shí)驗(yàn)?；颊呓邮躈AC（600mg）或AMB（90mg）治療，療程為30天。

結(jié)果：NAC和AMB都可以提高粘液運(yùn)輸速度。二者與安慰劑相比有顯著性差異。用藥的次序不影響結(jié)果。

提高黏液運(yùn)輸速度Eur.J.Respir.Dis.Suppl.1985;139:142-5.NAC600mg/天和AMB90mg/天對(duì)黏液運(yùn)輸速度的影響02.557.5100102030daystrachealmucusvelocity(mm/min)1stcrossoverscheme2ndcrossoverscheme12增加肺泡表面活性劑的分泌NAC可增加II型肺泡上皮細(xì)胞分泌表面活性劑NAC可增加

型肺泡上皮細(xì)胞的分泌活性（用電子顯微鏡對(duì)肺標(biāo)本作記錄），因此在肺泡上皮表面上的活性物質(zhì)有所增加

II型肺泡細(xì)胞分泌表面活性物質(zhì)掃描電鏡8，300×G.C.Mertoetal.AlveolarsurfactantinlungsofoperatedpatientedpatientsafteracetylcysteinetreatmentEur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,198013表面活性劑的作用促進(jìn)降低增加防止型肺細(xì)胞無(wú)纖毛區(qū)的廓清

氣道萎陷保持痰運(yùn)輸通道暢通

粘液粘度激活肺表面活性物質(zhì)合成與分泌NACG.C.Mertoetal.AlveolarsurfactantinlungsofoperatedpatientsafteracetylcysteinetreatmentEur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,198014實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)雙盲雙模擬安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)，入選病人為COPD急性加重患者。病人口服富露施1200mg或600mg每天，一共10天。結(jié)果：對(duì)于緩解排痰困難，富露施1200mg效果要好于600mg。對(duì)于緩解咳嗽的強(qiáng)度和頻率，改善肺聽診體征，富露施1200mg和600mg療效相當(dāng)，都具有顯著的效果富露施改善臨床癥狀：減輕咳嗽強(qiáng)度，降低痰液粘度，改善聽診濕羅音富露施祛痰的臨床效果15直接粘液溶解作用調(diào)節(jié)粘液分泌，增強(qiáng)纖毛清除力增加肺泡表面活性劑的分泌

基于以上原因，我們將富露施?稱為：真正的粘液溶解劑，

作用最全面的祛痰藥富露施祛痰作用總結(jié)16RHRHNAC-SHRNAC-SHRS-NACS-NACH.H.H2O2

降解(%ofcontrol)時(shí)間（分鐘）對(duì)照組加入NACMoldeuspetal,Respiration1986;50:31-42直接抗氧化NAC提供一個(gè)H.,從而中和氧自由基17間接抗氧化

還原型谷胱甘肽GSH氧化型谷胱甘肽GSSG谷胱甘肽還原酶NAC是GSH的前體物質(zhì)，通過提高體內(nèi)GSH水平發(fā)揮間接抗氧化作用18GSH合成的前體谷氨酰半胱氨酸合成酶谷胱甘肽合成酶甘氨酸谷氨酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，脫去乙酰基

-谷氨酰半胱氨酸半胱氨酸NACGSH19氧化應(yīng)激對(duì)肺組織及全身系統(tǒng)的影響NEnglJMed2000;343:269-280紅細(xì)胞形態(tài)和功能的改變OxidativestressproducessystemicconsequencesNotonlypulmonarydamagesinCOPDpatients.20TreatmentofstableCOPD:antioxidants

Thereisconsiderableevidencethatanincreasedoxidativeburdenoccursinthelungsofpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease(COPD)andthisresultsinanimbalancebetweenoxidants/antioxidantsoroxidativestress,whichmayplayaroleinmanyoftheprocessesinvolvedinthepathogenesisofCOPD.Theseincludeenhancedproteolyticactivity,mucushypersecretionandtheenhancedinflammatoryresponseinthelungstoinhalingtobaccosmoke,whichischaracteristicofCOPD.COPDisnowrecognisedtohavemultiplesystemicconsequences,suchasweightlossandskeletalmuscledysfunction.Itisnowthoughtthatoxidativestressmayextendbeyondthelungsandisinvolvedinthesesystemiceffects.

Antioxidanttherapythereforewouldseemtobealogicaltherapeuticapproachinchronicobstructivepulmonarydisease.Thereisaneedformorepotentantioxidanttherapiestotestthehypothesisthatantioxidantdrugsmaybeanewtherapeuticstrategyforthepreventionandtreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease.

EUROPEANRESPIRATORYREVIEW,2005;14:12-22

充分的證據(jù)表明氧化應(yīng)激的增加與COPD密切相關(guān)......COPD現(xiàn)在被認(rèn)為是一個(gè)累及多個(gè)器官的系統(tǒng)性疾病....氧化應(yīng)激對(duì)身體的影響不僅僅在肺而是對(duì)整個(gè)身體系統(tǒng)都會(huì)帶來(lái)影響抗氧化治療是COPD治療的合理途徑.....抗氧化治療是COPD治療的全新策略MacNee.W(歐洲呼吸協(xié)會(huì)主席)21富露施針對(duì)COPD發(fā)病環(huán)節(jié)1.AmJRespirCellMollBiol2001;25:178-1852.RespirMed1992;92:609-623,19983.EurRespirJ1988;1:832-838.4.PNRDekhuijzen1etal:InternationalJournalofCOPD2006:1(2)99–106抗氧化減少H2O2導(dǎo)致上皮細(xì)胞的損傷及由煙草引起的腺細(xì)胞異常增生

抗蛋白酶阻止次氯酸引起的a-1抗胰蛋白酶的失活

抗炎抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的激活所

致的炎性細(xì)胞因子釋放NACCOPD阻止氣道壁增厚和肺結(jié)構(gòu)紊亂改善通氣與換氣22NAC降低COPD患者的急性加重-Meta分析1入選8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，2214個(gè)隨機(jī)研究對(duì)象各項(xiàng)研究的樣本量和治療方法：JournalofChronicObstructivePulmonaryDisease,3:195-202,200623結(jié)論-NAC明顯降低COPD急性加重發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)JournalofChronicObstructivePulmonaryDisease,3:195-202，2006

相對(duì)于安慰劑，NAC顯著降低COPD急性加重發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比OR=0.49,95%CI[0.32-0.74]，p=0.00124其他薈萃分析Grandjean〔1〕

NAC治療組比安慰劑組降低急性加重比例高23％

Poole〔2〕

NAC治療組比安慰劑組降低急性加重比例高29％

Stey〔3〕

48.5％接受NAC治療患者未出現(xiàn)急性加重31.2％的使用安慰劑的患者未出現(xiàn)急性加重。1.GrandjeanEMetal.EfficacyoforallongtermN-acetylcysteineinchronicbrochopulmonarydisease:ameta-analysisofpublisheddouble-blindplacebo-controlledclinicaltrical.clinTher2000;22:209-212.

PoolePJetal.Oralmucolyticdrugsforexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease:systematicreview.BrMedJ2001;322:1-63.

SteyCetal.TheeffectofN-acetylsteineinchronicbronchitis:Aquantitativesystematicreview.EurRespJ2000;16:253-62共收集11項(xiàng)評(píng)價(jià)NAC治療對(duì)慢支患者急性加重比例的影響的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。在這些試驗(yàn)中共有857名患者接受了NAC治療，有894名患者使用安慰劑。25富露施降低再住院的風(fēng)險(xiǎn)

(Gerritsetal.EurRespirJ2003;21:795-798)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)實(shí)驗(yàn)人數(shù)n 311 908 使用NAC人數(shù) 97 31.2 13525 368 40.5 122503 0.67平均每日劑量 0mg 214 68.8 28183 540 59.5 173274 1.00 0-200mg 78 25.1 10457 217 23.9 70192 0.89

200-400mg 14 4.5 1938 62 6.8 20283 0.55 400-600mg 3 1.0 557 49 5.4 17637 0.16 >600mg 2 0.6 573 40 4.4 14391 0.13住院天數(shù)%n住院天數(shù)%n再住院未再次住院26

523名患者被選入:

256常規(guī)治療+NAC600mg/天(NACgroup)

267常規(guī)治療+placebo(PLACEBOgroup)

研究時(shí)間：3年COPD患者可以繼續(xù)原來(lái)的治療按照GOLD標(biāo)準(zhǔn)，1/3患者為II級(jí)，其他為III級(jí)BRONCUS試驗(yàn)Lancet2005,365:1552-6027-374mL(1032)+8mL(944)NAC

vsplacebo:p=0.008對(duì)于COPD各期病人，服用NAC后，F(xiàn)RC明顯降低EurRespirJ2001;17:329-336結(jié)果：FRC變化（所有病人）28-509mL+254mLNACvsplacebo:p=0.010COPDIII期的病人，服用NAC后，F(xiàn)RC降低明顯結(jié)果FRC變化（GOLD評(píng)價(jià)為III期病人）EurRespirJ2001;17:329-3362921182427303336Months0.210.160.110.060.01-0.04-0.09NAC

VCL-0.14-0.19-0.2403691215PLA199mL(95%CI35/362)

p=0.017結(jié)果：VC變化（GOLD評(píng)價(jià)為III期的病人）EurRespirJ2001;17:329-33630每個(gè)病人一年平均直接費(fèi)用Costsin2002Euro040080012001000600200NACPlaceboOthercost159192itant

medication125135Hospitalization571676€855€1013Difference€-158住院費(fèi)藥物治療費(fèi)其他費(fèi)用EurRespirJ2001;17:329-33631富露施?抗氧化，治療COPD總結(jié)針對(duì)COPD發(fā)病環(huán)節(jié)：抗氧化、抗蛋白酶、抗炎減少急性加重發(fā)作，降低再入院風(fēng)險(xiǎn)改善肺功能：VC（肺活量）、FRC（功能殘氣量）有效改善癥狀，提高患者健康狀況具有劑量依賴性，1200mg/天效果優(yōu)于600mg/天32炎性細(xì)胞聚積活化成纖維細(xì)胞增生激活金屬蛋白酶氧化物生成過多H2O2,O2-,OH-,HOCl谷胱甘肽缺乏抑制谷胱甘肽的生物合成細(xì)胞外基質(zhì)重塑成纖維細(xì)胞趨化因子PDGF-FGF-TGF-?-氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是導(dǎo)致肺纖維化的重要原因JurgenBehr.EffectsofNAConoxidativeburdenandpulmonaryfunctioninIPF.10thCongressoftheAsiaPacificSocietyofRespirology,Nov13,2005.膠原合成增多33富露施?治療肺纖維化作用機(jī)制NAC有助于提高或保持支氣管上皮襯液(ELF),支氣管肺泡灌洗液（BALF）細(xì)胞中的GSH水平

抑制炎性細(xì)胞活化及炎性趨化因子的產(chǎn)生抑制前炎性和前纖維化信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)（如TGF-?），減少成纖維細(xì)胞增生，消弱細(xì)胞外基質(zhì)形成的能力改善肺功能1.MeyerA,BuhlR,etal.TheeffectoforalNAConlungglutathionelevelsinidiopathicpulmonaryfibrosis[J].EurRespirJ,1994,7(3):431.2.BehrJ,etal.Intracellularglutathioneandbronchoalveolarcellsinfibrosingalveolitis:effectsofNAC[J].EurRespirJ,2002,19(5):906.34SupportedbytheZambonGroupIfigeniatrial

:IdiopathicpulmonaryFibrosisInternationalGroupExploringNACI

Annual35針對(duì)IPF患者的大劑量安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)6個(gè)歐洲國(guó)家36個(gè)中心的155例IPF病人入選由獨(dú)立的組織學(xué)專家和放射科專家確診試驗(yàn)設(shè)計(jì)病人診斷治療標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)的松

+硫唑嘌呤

(依據(jù)ATS/ERS推薦的治療指南)NAC治療隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，平行實(shí)驗(yàn)1.800mg/天

NAC(600mgx3/天

oral)，療程1年IFIGENIAIFIGENIA資料36終點(diǎn)指標(biāo)(6和12個(gè)月) 主要VC和DLCO：

6和12個(gè)月后次要運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(W‘,V‘O2max,V‘CO2max);呼吸困難評(píng)分;CRP評(píng)分(Wattersetal.,1986);HRCT評(píng)分(Kazeroonietal.,1997);健康狀況(St.George‘sRespir.Questionnaire);治療失敗和停藥的數(shù)量和時(shí)間;死亡率(直到停藥的一個(gè)月后).37治療6個(gè)月和一年后，NAC組和安慰劑組VC相對(duì)于基礎(chǔ)值的改變量-0,30,10(L)NAC1.800mg/die(n=80)placebo(n=75)-0,2-0,1***p=0,044*p=0,0167**0612月結(jié)果-VC和DLco治療6個(gè)月和一年后，NAC組和安慰劑組DLCO的改變量0,50-1-0,5(mmoli/min/kPa)p=0,03***p=0.003**06