2019.10CDE98個常見一般性技術(shù)問題解答

2019.10CDE-98個常見一般性技術(shù)問題解答序號問題解答發(fā)布日期1改劑型品種必須得體現(xiàn)具有明顯的臨床優(yōu)勢嗎？臨床優(yōu)勢應體現(xiàn)在哪些方面？根據(jù)化藥注冊分類改革工作方案(2016年第51號)，改劑型品種屬于改良型新藥，與原劑型相比必須有明顯的臨床優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在比原劑型在有效性、安全性等方面有優(yōu)勢。2017-05-232臨床試驗樣品、對照品的制備、選擇與檢驗有什么要求？臨床試驗樣品應按照GCP中對試驗藥物管理相關(guān)條款及《藥品注冊管理辦法》（28號令）第36條規(guī)定執(zhí)行。2017-05-233國內(nèi)首家品種報生產(chǎn)時能否申報商品名？藥品商品名的申報應符合《關(guān)于進一步規(guī)范藥品名稱管理的通知》（國食藥監(jiān)注[2006]99號）的要求。2017-05-234口服固體制劑產(chǎn)品已獲得臨床批件，已完成工藝改進等研究工作，現(xiàn)擬開展生物等效性試驗，是否必須進行生物等效性試驗備案后才能開展？已獲得臨床試驗批件且臨床試驗批件在有效期內(nèi)的，可直接開展生物等效性試驗，不必進行生物等效性試驗備案。2017-05-235《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于調(diào)整部分藥品行政審批事項審批程序的決定》（總局令第31號）發(fā)布后，再注冊期間的臨時進口是否也由藥審中心審批？臨時進口申請不屬于總局31號文調(diào)整審批程序的范圍，應按原程序申報和審批。2017-05-236待審評品種屬于應進行臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查范圍的，但“申請人之窗”未標記需臨床試驗核查，也未納入總局公告，該如何處理？發(fā)現(xiàn)此類情況，申請人可通過“申請人之窗”一般性技術(shù)問題咨詢通道提出，或郵件向項目管理人反映，或向藥審中心提交公文說明。2017-05-237申請溝通交流會議的進度以及程序？根據(jù)《總局關(guān)于發(fā)布藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法（試行）》（2016年第94號），申請人可通過藥審中心網(wǎng)站“申請人之窗”提交“溝通交流會議基本信息表”及“溝通交流會議資料”，藥審中心項目管理人負責組織會議申請的審核、籌備溝通交流會議，確定日期、地點、內(nèi)容、參會人員等信息。2017-05-238如何變更待審評注冊申請的聯(lián)系人、公司名稱？根據(jù)食品藥品監(jiān)管總局《關(guān)于進一步規(guī)范藥品注冊受理工作的通知》（食藥監(jiān)藥化管〔2015〕122號），在審評過程中藥品注冊申請的申請人機構(gòu)更名（主體不變）、聯(lián)系方式變更（僅限于申請人聯(lián)系電話、傳真、電子郵箱地址的變更）、注冊地址變更（不改變生產(chǎn)地址）、擬使用的商品名稱增加或改變的，由原受理部門（省局注冊處或總局受理中心）審核后通知藥品技術(shù)審評部門。2017-05-239如何在審評過程中補充穩(wěn)定性研究資料？對尚未完成審評的注冊申請，申請人可以通過公文方式向藥審中心補充提交穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)；對已完成審評的品種，不再接收此類資料。2017-05-2310發(fā)補通知中要求進行質(zhì)量標準復核或檢驗時，藥品檢驗機構(gòu)無法在補充資料規(guī)定期限內(nèi)完成檢驗工作，該如何處理？申請人應在補充資料規(guī)定的期限內(nèi)向藥審中心提交除檢驗報告（質(zhì)量復核報告或檢驗報告）以外的其他資料、藥品檢驗機構(gòu)樣品接收單，檢驗報告由檢驗機構(gòu)在完成檢驗工作后報送藥審中心，藥審中心會在收到質(zhì)量復核報告或檢驗報告后啟動審評任務。2017-05-2311審評與臨床試驗數(shù)據(jù)核查之間的先后順序是如何銜接的？臨床核查按照總局《關(guān)于印發(fā)藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作程序（暫行）的通知》(食藥監(jiān)藥化管〔2016〕34號)執(zhí)行。藥審中心定期向總局核查中心更新需要臨床試驗數(shù)據(jù)核查的注冊申請名單，其中納入優(yōu)先審評程序的建議作為第一優(yōu)先級安排核查，已經(jīng)完成各項審評工作等待匯總臨床核查結(jié)果的建議作為第二優(yōu)先級安排核查，其他注冊申請則按序核查；同一優(yōu)先級的注冊申請則建議按照注冊申請轉(zhuǎn)入藥審中心的時間先后順序安排核查。2017-05-2312中藥制劑可否用補充申請方式在原有糖型制劑基礎(chǔ)上增加無糖型規(guī)格？中藥制劑有糖型改為無糖型屬于輔料的變更，不屬于增加規(guī)格，兩者只能保留其一，不能通過補充申請途徑增加。2017-05-2313中藥中試研究樣品的制備是否需要在有GMP證書的車間生產(chǎn)？對中試樣品制備的車間，不要求必須有GMP證書。2017-05-2314中藥增加適應癥或適用人群等需要開展臨床試驗的補充申請，是否需要在第一次提交補充申請的時候提交臨床試驗數(shù)據(jù)？第一次提交補充申請時不要求必須提交臨床試驗數(shù)據(jù)，經(jīng)審評后如需開展臨床試驗的，由藥審中心發(fā)出臨床批件，申請人可在獲得臨床批件后開展臨床試驗，完成臨床試驗后按照補充申請再次申報。2017-05-2315“申請人之窗”顯示注冊申請已經(jīng)完成技術(shù)審評，為何一直處于文件制作狀態(tài)？為兼顧公平和效率，藥審中心對注冊申請實施同品種集中審評和按進中心時間先后順序放行的管理方式，審評團隊可不按申報順序?qū)嵤┢贩N集中審評，完成審評后由業(yè)務管理處按同審評序列注冊申請的申報時間順序制作送簽文件和放行。因此，申報時間靠后但先完成審評的注冊申請，需等待排在其前面的任務完成后才能轉(zhuǎn)入下一環(huán)節(jié)。納入優(yōu)先審評程序的注冊申請不受按序放行的限制，各環(huán)節(jié)均應第一時間處理。2017-05-2316注冊申請審評期間如何申請撤回？國產(chǎn)注冊申請應請向省局提出撤回申請，由省局把撤回申請和省局意見單一并轉(zhuǎn)送藥審中心；進口注冊申請應向總局提出撤回申請，由總局把撤回申請轉(zhuǎn)藥審中心。2017-05-2317進口藥的BE試驗是否可以在BE備案平臺進行備案？符合《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告》（2015年第257號）規(guī)定范圍的進口藥品注冊申請可以進行BE備案。2017-05-2318《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告》（2015年第257號）中“注冊申請人開展生物等效性試驗前30天，應當在國家食品藥品監(jiān)督管理總局指定的化學藥BE試驗備案信息平臺進行化學藥BE試驗備案，按要求提交備案資料”中，30天是自然日還是工作日？申請人在獲得備案號后30天，如總局無意見即可自行開展BE試驗嗎？《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告》（2015年第257號）中關(guān)于備案時間的30天要求為自然日，備案成功并獲得備案號30天后企業(yè)即可自行開展試驗。2017-05-2319BE試驗中由于女性受試者招募困難，可否僅采用男性受試者進行BE試驗？《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究》指導原則對于受試者的規(guī)定：應涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等。如果研究藥物擬用于兩種性別的人群，一般情況下，受試者應有適當?shù)男詣e比例。2017-05-2320按生物制品1類申報的品種，取得臨床批件后Ⅰ期臨床樣品生產(chǎn)時可否更換培養(yǎng)基的生產(chǎn)廠家？根據(jù)現(xiàn)有指導原則要求，如需更換培養(yǎng)基的生產(chǎn)廠申請人應重新申報。2017-05-23序號問題解答發(fā)布日期21現(xiàn)行《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導原則》為2005年頒布的，有關(guān)生物制品生產(chǎn)工藝過程變更是否有其他指導原則可以參考？有關(guān)生物制品生產(chǎn)工藝過程變更可參考ICHQ5E指南。2017-05-2322用于肌肉注射的狂犬病人免疫球蛋白2步病毒滅活工藝是否必需？根據(jù)現(xiàn)有指導原則要求，需要采用2步病毒滅活工藝。2017-05-2323關(guān)于原輔包關(guān)聯(lián)申報的制劑申請表填報問題申請人應在制劑申請表“同品種已被受理或同期申報的原料藥、制劑或不同規(guī)格品種”項填寫該制劑已被受理或關(guān)聯(lián)審批的原料藥、輔料、藥包材、制劑或不同規(guī)格品種的受理號/登記號及名稱。完成臨床研究申請上市的申請，還需填寫原臨床申請受理號、臨床試驗批件號、臨床試驗登記號或生物等效性試驗備案號等。2018-03-1224關(guān)于藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查范圍問題按照《總局關(guān)于調(diào)整藥品注冊受理工作的公告》（2017年第134號）規(guī)定：“集中受理后，國家食品藥品監(jiān)督管理總局新受理的藥品注冊申請，根據(jù)藥品技術(shù)審評中的需求，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心統(tǒng)一組織全國藥品注冊檢查資源實施現(xiàn)場檢查，并不再列入2015年7月以來國家食品藥品監(jiān)督管理總局開展的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查范圍?！奔惺芾砬暗淖陨暾垼廊粚儆?015年7月以來國家食品藥品監(jiān)督管理總局開展的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查范圍2018-03-1225關(guān)于未在國內(nèi)上市的藥械組合產(chǎn)品的申報問題按照《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的公告》（2009年第第16號）規(guī)定，擬申報注冊的藥械組合產(chǎn)品，如該類產(chǎn)品尚未在中國獲準上市，申請人應當在申報注冊前，向行政受理服務中心申請產(chǎn)品屬性界定，根據(jù)產(chǎn)品屬性審定意見，申報藥品/醫(yī)療器械注冊申請，并在申請表中注明“藥械組合產(chǎn)品”。為引導申請人合理申報，總局定期公布藥械組合產(chǎn)品的界定結(jié)果，申請人可進行參考。2018-03-1226按醫(yī)療器械管理的藥械組合產(chǎn)品有哪些？按照《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的公告》（2009年第第16號）規(guī)定，帶藥物涂層的支架，帶抗菌涂層的導管、含藥避孕套、含藥節(jié)育環(huán)等，屬于以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品，按醫(yī)療器械進行注冊管理。2018-03-1227按藥品管理的藥械組合產(chǎn)品有哪些？按照《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的公告》（2009年第第16號）規(guī)定，含抗菌、消炎藥品的創(chuàng)口貼、中藥外用貼敷類產(chǎn)品等，屬于以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品，按藥品進行注冊管理2018-03-1228關(guān)于根據(jù)藥品批準文件要求完成上市后相關(guān)技術(shù)研究的申報方式按照《關(guān)于進一步規(guī)范藥品注冊受理工作的通知》（2015年第122號）要求，此類情形應按補充申請申報，按照《藥品注冊管理辦法》附件4藥品補充申請注冊事項第18項辦理。2018-03-1229關(guān)于已上市眼用制劑增加單劑量裝量規(guī)格的申報方式按照《關(guān)于進一步規(guī)范藥品注冊受理工作的通知》（2015年第122號）要求，眼用制劑申請變更最小制劑單位裝量，應按補充申請申報，按照《藥品注冊管理辦法》附件4藥品補充申請注冊事項第5項的程序和要求辦理。2018-03-1230關(guān)于申請核銷商品名稱的申報方式按照《關(guān)于進一步規(guī)范藥品注冊受理工作的通知》（2015年第122號）要求，應按補充申請申報，按照《藥品注冊管理辦法》附件藥品補充注冊申請注冊事項第36項辦理，并應符合《關(guān)于辦理撤銷商品名補充申請有關(guān)事項的通知》（食藥監(jiān)辦注[2012]130號）相關(guān)要求2018-03-1231關(guān)于審評過程中聯(lián)系方式變更的辦理按照《關(guān)于進一步規(guī)范藥品注冊受理工作的通知》（2015年第122號）要求，在審評過程中，藥品注冊申請的申請人機構(gòu)更名（主體不變）、聯(lián)系方式變更（僅限于申請人聯(lián)系電話、傳真、電子郵箱地址的變更）、注冊地址變更（不改變生產(chǎn)地址）、擬使用商品名稱增加或改變的，由原受理部門審核后通知藥品技術(shù)審評機構(gòu)。2018-03-1232關(guān)于臨床試驗登記與信息公示的要求凡在我國進行的臨床試驗（含生物等效性試驗、藥代動力學試驗、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期試驗等）的，均應登陸信息平臺，按要求進行臨床試驗登記與信息公示。已開展臨床試驗的申請，提出后續(xù)注冊申請時應同時提交按照《關(guān)于藥物臨床試驗信息平臺的公告》（第28號）要求已進行臨床試驗登記與信息公示的相關(guān)材料。符合257號公告的生物等效性試驗，應按照要求在相應平臺進行備案。2018-03-1233關(guān)于進口產(chǎn)品多個包裝廠的申報申請人可在申請表中機構(gòu)3（進口藥品國外包裝廠）一欄可填寫多個包裝廠名稱和地址，各包裝廠中間用分號間隔以示區(qū)別。2018-03-1234關(guān)于非臨床試驗委托研究的要求按照《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）第二十四條規(guī)定，申請人委托其他機構(gòu)進行藥物研究或者進行單項試驗、檢測、樣品的試制等的，應當與被委托方簽訂合同，并在申請注冊時予以說明。因此申請表中應當填寫全部的委托研究機構(gòu)。具體申報資料要求，按照《總局關(guān)于發(fā)布藥品注冊受理審查指南（試行）的通告》（2017年第194號）附件中相應內(nèi)容執(zhí)行。2018-03-1235關(guān)于放射性藥品立項的法規(guī)要求依據(jù)《國務院關(guān)于第四批取消和調(diào)整行政審批項目的決定》國發(fā)[2007]33號附件1第92項，已取消放射性藥品研制立項。2018-03-1236關(guān)于進口注冊中允許藥品上市銷售證明文件的具體要求根據(jù)《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）以及《總局關(guān)于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）要求，“未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲準上市銷售的，可以提供持證商總部所在國或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件?！?018-03-1237栓劑品種是否每個包裝盒內(nèi)的單獨劑量的栓劑都要求打上批號?目前法規(guī)對此沒有明確規(guī)定，但從管理使用和風險控制等角度，建議將批號標識在各級包裝單元上，包括最小包裝單元。2018-03-3038BE試驗用樣品生產(chǎn)時，企業(yè)是否必須已取得該生產(chǎn)線的GMP證書？藥品生產(chǎn)許可證是否必須已包含相應品種？根據(jù)當前法規(guī)和技術(shù)指南要求，BE試驗用樣品應在該制劑的實際生產(chǎn)線或符合GMP要求的中試及以上規(guī)模車間生產(chǎn)，試驗制劑的制備規(guī)模應達到中試以上，采用的處方工藝應與大生產(chǎn)一致，制備過程應嚴格執(zhí)行GMP要求。2018-03-3039生物制品從國外原研藥廠技術(shù)轉(zhuǎn)移到國內(nèi)是否還需要重新做非臨床試驗？對于生物制品的變更，申請人應從技術(shù)層面給予充分的評估和驗證，可比性研究是生物制品變更評價的基礎(chǔ)和成功的關(guān)鍵。目的在于通過收集相關(guān)技術(shù)資料對比分析確認變更有沒有對生物制品的質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生不利影響。如果變更前后的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量特性分析和穩(wěn)定性研究足以證明可比性，則無需對變更后產(chǎn)品實施非臨床或臨床研究。當質(zhì)量分析對比結(jié)果不被接受或變更前后產(chǎn)品出現(xiàn)較大差異或可比性研究項目存在欠缺，無法通過非臨床研究證實變更對產(chǎn)品安全性、有效性產(chǎn)生的影響時，需要進行橋接性或確證性的臨床試驗。證明可比性并不意味著產(chǎn)品的質(zhì)量屬性在場地變更前后是完全等同的，但應該是高度相似的，并且依據(jù)現(xiàn)有的知識和研究結(jié)果足以預期其在產(chǎn)品質(zhì)量屬性方面的差異不會對產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生任何不良影響。2018-03-3040進口藥品申報時，以美國FDA出具的藥品GMP核查信作為藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證明文件的具體要求是什么？進口藥品受理時，認可境外監(jiān)管機構(gòu)GMP核查信遞交形式，藥品生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)信息應與所申報信息一致，須經(jīng)所在國公證機關(guān)公證及駐所在國中國使領(lǐng)館認證。2018-03-30序號問題解答發(fā)布日期41法國藥品和保健產(chǎn)品安全局（ANSM）網(wǎng)站電子版的GMP證書能否認可？現(xiàn)階段，認可法國藥品和保健產(chǎn)品安全局（ANSM）出具的電子版GMP證書。2018-03-3042制劑所用原料藥質(zhì)量標準變更怎么申報？原料藥應按照2017年146號公告要求進行登記，制劑應充分評估原料藥變更對制劑的影響，按《藥品注冊管理辦法》附件4要求申報補充申請。2018-03-3043進口藥品再注冊，可以同時合并申請變更持證商和生產(chǎn)廠地址嗎？根據(jù)《關(guān)于進口藥品再注冊有關(guān)事項的公告》（國食藥監(jiān)注[2009]18號）要求，“進口藥品再注冊不應同時申報改換產(chǎn)地、增加藥品規(guī)格的補充申請，改換產(chǎn)地、增加藥品規(guī)格必須按照補充申請的程序單獨申報?！?018-03-3044國外上市國內(nèi)未上市藥品用于臨床試驗的要求與程序是什么？根據(jù)2016年《關(guān)于研制過程中所需研究用對照藥品一次性進口有關(guān)事宜的公告》規(guī)定，對于境外上市但境內(nèi)未上市的藥品，如擬用于臨床試驗可以申請一次性進口，進口后檢驗合格方可用于臨床試驗。生物制品臨床比對研究用的參照藥，應在我國批準注冊，按生物類似藥批準的產(chǎn)品原則上不可用作參照藥。2018-03-3045對于CFDA公布的289基藥目錄中可豁免或者簡化人體生物等效性試驗(BE）品種名單（征求意見稿）中提出可以“采用藥學一致性評價方法，BE豁免”情形：1、已經(jīng)明確用藥學一致性評價的方法，那是否還需要按照《人體生物等效性研究豁免指導原則》的要求提交高溶解性數(shù)據(jù)和高滲透性數(shù)據(jù)？2、如果需要提交高滲透性研究資料，那么，人體藥代動力學研究是否必須提交？使用原研說明書中的藥代研究數(shù)據(jù)是否可以？3、是否必須提供輔料對吸收的影響？1.對于按照BCS1類申請豁免的品種，需要按照《人體生物等效性試驗豁免指導原則》，提交溶解性和滲透性資料；2.人體藥代動力學研究是證明高滲透性最直觀有效的方法，原研說明書的人體藥代數(shù)據(jù)可作為藥物滲透性的依據(jù)之一，當人體藥代動力學數(shù)據(jù)不充分時，體外滲透性試驗如Caco-2試驗數(shù)據(jù)也可作為支持性證據(jù)。必要時，還應提供額外的文獻資料進行佐證。3.按照BCS1類申請豁免的品種，當輔料種類和用量與參比制劑不一致時，需提供數(shù)據(jù)證明輔料對吸收產(chǎn)生的影響。2018-03-3046關(guān)于尚未公布參比制劑的品種，企業(yè)申請備案后國家公布參比制劑的有關(guān)事宜對于尚未公布參比制劑的品種，藥審中心將根據(jù)100號公告的參比制劑遴選原則，根據(jù)企業(yè)備案情況，定期組織專家討論，同時結(jié)合同品種新仿制藥的審評，定期公布參比制劑。2018-03-3047在生物等效性試驗設(shè)計時，對于高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異，將等效性評價標準作適當比例的調(diào)整，該如何操作？可以參照美國FDA相關(guān)指南中推薦的參比制劑校正的平均生物等效性(reference-scaledaveragebioequivalence，RSABE)統(tǒng)計方法設(shè)計試驗，但是在采用RSABE法前需結(jié)合既往研究或文獻報道，分析造成藥物制劑高變異特征的原因，論證和評估采用RSABE法進行生物等效性研究的適用性。并在臨床試驗方案及統(tǒng)計學計劃書中明確說明所使用的統(tǒng)計方法。2018-03-3048化學藥生物等效性試驗備案資料中穩(wěn)定性研究的要求按照BE備案的相關(guān)規(guī)定：應提供三批中試以上規(guī)模自制樣品的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，試驗樣品包括但不僅限于中試放大批以及生物等效性試驗批樣品。應提供至少三個月加速與長期留樣研究數(shù)據(jù)。在生物等效性試驗期間繼續(xù)進行以上樣品進行加速與長期留樣穩(wěn)定性研究。2018-03-3049CAR-T類產(chǎn)品已有臨床試驗數(shù)據(jù)是否可以免除非臨床試驗？非臨床研究評價的目的是為了評估并管控擬定臨床方案的風險以保障受試者安全，如果已有臨床數(shù)據(jù)經(jīng)過評估后可保證臨床受試者安全性，CAR-T產(chǎn)品IND期間的非臨床研究可以本著具體品種具體分析的原則免除不必要的動物試驗。2018-03-3050在生物等效性試驗設(shè)計時，在同一個生物等效性試驗方案中，空腹與餐后使用的參比制劑或受試制劑，能否不是同一批號的樣品？在生物等效性試驗設(shè)計時，同一個試驗中如餐后或者空腹應采用同一批次藥品進行試驗。2018-03-3051數(shù)字認證證書如何開通？開通后如何使用？請參照藥審中心網(wǎng)站發(fā)布的相關(guān)通知辦理，相關(guān)通知鏈接如下：1新版CDE網(wǎng)站《申請人之窗》頻道將采用實名身份驗證和CA單位數(shù)字證書認證安全機制（/news.do?method=largeInfo&id=312712）2關(guān)于新版CDE網(wǎng)站《申請人之窗》頻道辦理實名身份驗證的通知（/news.do?method=largeInfo&id=312720）3關(guān)于“實名身份驗證”基礎(chǔ)上辦理CA單位數(shù)字證書的通知（/news.do?method=largeInfo&id=312721）2018-04-1352仿制藥企業(yè)購買參比制劑后，參比制劑的生產(chǎn)商和持證商均發(fā)生了變化，是否需重新購買研究？從生命周期管理和風險控制的角度，申請人應對參比制劑的生產(chǎn)商和持證商變化后的情況進行研究和評估，根據(jù)評估結(jié)果判定是否需要重新購買參比制劑。2018-04-1353新藥研發(fā)過程中存在雜質(zhì)限度變化情況，如何進行非臨床藥理毒理橋接研究？人體試驗中的雜質(zhì)總量在動物試驗結(jié)果中有相應數(shù)據(jù)支持。若需開展動物試驗，參照ICH的Q3，通常為14-90天的重復給藥毒性試驗。2018-04-1354關(guān)于原研原料藥難以獲得，如何開展仿制原料藥與原研原料藥的對比研究原則上，原料藥需與原研原料藥進行質(zhì)量對比研究。如原研原料藥實在無法獲得，可按ICH雜質(zhì)研究指南進行全面的雜質(zhì)研究，關(guān)聯(lián)制劑可與原研制劑進行質(zhì)量對比。2018-04-1355關(guān)于臨床試驗批件轉(zhuǎn)讓后臨床登記問題需由原臨床批件持有者在平臺進行預登記，預登記成功后，需進行變更申辦者操作。詳請參見臨床試驗登記平臺“幫助與鏈接”頁面的平臺使用說明。2018-04-1356生物類似藥中國申請國際多中心臨床，是否需要藥品證書（CPP）？《關(guān)于調(diào)整進口藥注冊管理有關(guān)事項的決定》規(guī)定，除預防用生物制品外，在中國進行國際多中心藥物臨床試驗的，允許同步開展I期臨床試驗，取消臨床試驗用藥物應當已在境外注冊，或者已經(jīng)進入II期或III期臨床試驗的要求。2018-04-1357在中國開展國際多中心臨床試驗可否采用境外上市藥品作對照藥物？對于境外上市藥品，如中國境內(nèi)已有或曾有同品種上市的，申請人可通過一次性進口的方式用于臨床試驗作為對照藥物；其他情形，一般需按注冊程序申報后方可用于臨床試驗。2018-04-1358關(guān)于藥品仿制研究過程中，申請人買到參比制劑時其有效期已經(jīng)過了一定時間，無法做到以生產(chǎn)日期為起始點進行參比制劑后續(xù)的穩(wěn)定性研究？《總局關(guān)于發(fā)布化學藥品新注冊分類》要求總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結(jié)果，對變化趨勢進行分析，提出貯存條件和有效期，并與原研藥及藥典收載的同品種的要求進行比較，仿制藥的穩(wěn)定性不得更差。2018-04-1359已取得臨床批件產(chǎn)品在進行BE前改變工藝，是否會影響臨床批件的有效性？取得BE臨床批件后，如發(fā)生工藝變更，若批件中沒有特殊要求，僅開展BE研究一般不影響臨床批件有效性。2018-04-1360仿制藥一致性評價選用參比制劑是否必須與國家總局推薦的參比制劑一致？仿制藥一致性評價選用參比制劑不必與總局發(fā)布的參比制劑完全一致。申請人可按照總局《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》（2017年8月18日）選擇視為等同產(chǎn)品作為參比制劑。申請人如按上述原則難以判斷或不可視為等同，但有適宜的證據(jù)認為可視為等同的，可以公文形式向一致辦提出困難和擬解決方式，提供詳細的品種信息和相關(guān)資料，一致辦將與企業(yè)就品種具體情況予以討論。2018-04-13常見一般性技術(shù)問題解答問題：序號問題解答發(fā)布日期61對于化學藥品糖衣片增加素片規(guī)格，是否按照增加規(guī)格申報此類變更，建議按照變更處方工藝申報。2018-04-1362不符合BE備案范圍的已上市品種，申報一致性評價的途徑？根據(jù)2015年第257號關(guān)于化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告，屬于附件中第一條（二）項下的化學藥，如擬開展一致性評價，應首先按照《藥品注冊管理辦法》申報普通的補充申請，待批準后進行臨床研究，完成臨床研究后申報一致性評價。2018-06-1463按照新注冊分類申報的注冊申請，獲批后是否還需要再次申報一致性評價？對于新注冊分類新藥，本身具有安全性和有效性的證據(jù)，不需要進行一致性評價，上市后納入《中國上市藥品目錄集》；對新注冊分類仿制藥，已按照與原研藥質(zhì)量和療效一致性的原則受理和審評審批，不需要重復進行一致性評價，上市后納入《中國上市藥品目錄集》。2018-06-14642017年第100號公告《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告》第八條規(guī)定：對上市前按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致性原則申報和審評的品種，申請人應評估是否滿足現(xiàn)行一致性評價技術(shù)指導原則要求。經(jīng)評估達到要求的，申請人可向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提出免于參加一致性評價的申請，國家食品藥品監(jiān)督管理總局將按照現(xiàn)行一致性評價技術(shù)要求，對原注冊申報資料審評，重點審核其真實性和完整性。符合該條的已上市注射劑，通過何種途徑申報免于一致性評價？對于申請豁免進行質(zhì)量和療效一致性評價的，可按補充申請進行申報。2018-06-1465對于擬申請豁免生物等效性試驗的品種，注冊申報時應提交哪些研究資料？應根據(jù)《人體生物等效性試驗豁免指導原則》，證明這些品種的BCS分類。對于BCS1類的品種，應進行溶解度、溶出度和滲透性研究；對于BCS3類藥物，除需進行溶解度、溶出度研究外，還應處方種類一致，各組成用量相似。申請人應根據(jù)品種特點和自身資料按要求申報。2018-06-1466對于BCS分類不明確藥物，如何申請豁免生物等效性試驗？建議滲透性數(shù)據(jù)以人體數(shù)據(jù)為準，若原研說明書有相關(guān)數(shù)據(jù)，可以引用。人體數(shù)據(jù)不充分的情況下，體外滲透性數(shù)據(jù)可作為支持性數(shù)據(jù)。2018-06-1467某產(chǎn)品有兩個規(guī)格，處方等比例。因大規(guī)格不良反應較大，F(xiàn)DA允許用小規(guī)格開展BE，免大規(guī)格的BE。如申請仿制此產(chǎn)品，可否小規(guī)格做BE同時免大規(guī)格的BE？根據(jù)《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》要求，若最高規(guī)格有安全性方面風險，在同時滿足如下條件的情況下，可采用非最高規(guī)格的制劑進行生物等效性研究：1）在治療劑量范圍內(nèi)具有線性藥代動力學特征；2）受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似；3）受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性。建議參照指南執(zhí)行。2018-06-1468生物等效性試驗中，是否都必須進行餐前BE？根據(jù)《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》，如果參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時或飯后2小時服用）時，則可不進行餐后生物等效性研究。對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴重安全性方面風險的情況外，均建議進行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴重安全性風險，則僅需進行餐后生物等效性研究。2018-06-1469《關(guān)于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）中要求總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結(jié)果，對變化趨勢進行分析，提出貯存條件和有效期，并與原研藥及藥典收載的同品種的要求進行比較，仿制藥的穩(wěn)定性不得更差。但通常仿制企業(yè)買到參比制劑時已經(jīng)過了半年多或一年，是否可以以生產(chǎn)日期為起始點進行參比制劑后續(xù)的穩(wěn)定性研究？建議參照穩(wěn)定性研究指導原則，對申報產(chǎn)品進行穩(wěn)定性研究。并未強制要求一定要與參比制劑進行穩(wěn)定性對比研究。2018-06-1470注射劑一致性評價品種是否需要開展過敏、刺激、溶血試驗？若處方工藝發(fā)生變更的需進行研究，如已有臨床安全性數(shù)據(jù)的可不要求。2018-06-1471創(chuàng)新單抗產(chǎn)品的臨床前安全性評價時，如全人源抗PD-L1單抗，已上市產(chǎn)品均最終采用食蟹猴作為其正式長毒實驗的動物種屬?？煞裰贿x擇食蟹猴一個相關(guān)種屬進行臨床前安全性評價？新單抗的臨床前安全性評價需考慮動物種屬選擇問題，可選擇相關(guān)動物種屬開展臨床前研究。若僅有一種時可選擇一種動物種屬開展后續(xù)長期的重復給藥毒性試驗，但建議在早期劑量探索毒性試驗中包括第二種動物種屬的毒性研究，以確定毒性，對脫靶毒性風險評價是有意義的。2018-06-1472化學藥品生產(chǎn)過程中的干燥方式由盤式干燥變?yōu)榱骰哺稍?，屬于幾類變更？生產(chǎn)過程中的干燥方式由盤式干燥變?yōu)榱骰哺稍?，對產(chǎn)品質(zhì)量可能產(chǎn)生顯著影響，根據(jù)《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則》，屬于Ⅲ類變更。且干燥方式的變更可能影響產(chǎn)品的生物利用度，難溶性固體口服制劑，根據(jù)現(xiàn)行技術(shù)要求，需進行生物等效性試驗研究。2018-06-1473改變進口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地，應按何種事項申報？制劑變更原料藥產(chǎn)地，可能對制劑的質(zhì)量造成一定影響，建議按需技術(shù)審評的補充申請進行申報。2018-06-1474對于FDA批準的新劑型產(chǎn)品（505b2途徑），且橙皮書顯示該產(chǎn)品為RLD和RS，如申請進口注冊，應按5.1還是5.2類申報？按照當前法規(guī)，此類情形可按5.1類進行申報。2018-06-1475《關(guān)于調(diào)整進口藥品注冊管理有關(guān)事項的決定》（國際食品藥品監(jiān)督管理總局令第35號）規(guī)定：“對于以國際多中心臨床試驗數(shù)據(jù)提出免做進口藥品臨床試驗的注冊申請，符合規(guī)定的可以直接批準進口”。申請人應在什么時候提交該品種核定藥品通用名的申請？對屬于35號令規(guī)定的過渡期情形的注冊申請，申請人可在審評過程中以公文方式向我中心提出申請，我中心將按程序轉(zhuǎn)由國家藥典委核定通用名。2018-06-1476已獲得I期臨床試驗批件，現(xiàn)已完成Ⅰ期臨床試驗，后續(xù)如何申報？按補充申請方式申請后續(xù)Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。2018-06-1477受理通知書、補正通知書、繳費通知書等能否按照申請表/登記表中的通訊地址郵寄？目前，受理通知書等均郵寄到申請表/登記表中的注冊地址。如申請人擬按通訊地址或其他地址接收上述資料，請在申請表/登記表的“其他特別申明事項”中予以注明。2018-08-1078變更進口藥品的注冊代理機構(gòu)如何申報？根據(jù)《關(guān)于進口藥品注冊受理工作有關(guān)問題的公告》〔2015〕162號，改變進口藥品的注冊代理機構(gòu)，屬于補充申請第28項，應申報備案申請。2018-08-1079對于進口藥品再注冊申請，能否同時申報增加藥品規(guī)格的變更？此類情形不能同時申報。按照《關(guān)于進口藥品再注冊有關(guān)事項的公告》[2009]第18號，進口藥品再注冊不應同時申報改換產(chǎn)地、增加藥品規(guī)格的補充申請，改換產(chǎn)地、增加藥品規(guī)格必須按照補充申請的程序單獨申報。2018-08-1080以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品如何申報？依據(jù)《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》〔2009〕16號，申請人根據(jù)產(chǎn)品屬性審定意見，以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品，需申報藥品注冊，并在申請表中注明“藥械組合產(chǎn)品”。同時，需按照《藥品注冊管理辦法》、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》等相關(guān)法律法規(guī)提交申報資料。2018-08-10常見一般性技術(shù)問題解答問題：序號問題解答發(fā)布日期81臨床試驗申請是否適用《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》？臨床試驗申請也可適用《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》。2018-08-1082進口生物制品在中國進行國際多中心臨床試驗，是否允許同步開展I期臨床試驗？根據(jù)《關(guān)于調(diào)整進口藥品注冊管理有關(guān)事項的決定》〔2017〕35號，在中國進行國際多中心藥物臨床試驗，允許同步開展I期臨床試驗，取消臨床試驗用藥物應當已在境外注冊，或者已進入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗的要求，預防用生物制品除外。2018-08-1083對于原研曾在國內(nèi)上市且國內(nèi)已有多家同品種上市的化學仿制藥注冊分類判斷此類情況，考慮到該品種已有中國人的完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作參考，可按化學藥品新4類進行申報。2018-08-1084審評過程中，主體變更的情況，該如何申報？對于在藥品注冊申請審評審批過程中，申請人機構(gòu)名稱發(fā)生的變更，可按以下不同情況分別處理。（一）如申請人主體不變，按照總局《關(guān)于進一步規(guī)范藥品注冊受理工作的通知》（食藥監(jiān)藥化管〔2015〕122號）的要求，申請人可以提交公文方式向該藥品注冊申請的受理部門提出變更申請，由相應受理部門審核處理（如原省局受理的由省局報藥審中心修改申請信息；如由藥審中心受理的，藥審中心審核后直接修改申請信息）。（二）如申請人主體發(fā)生變更，但不涉及技術(shù)變化（如實際生產(chǎn)地址不變）。參照上述“（一）”辦理。（三）如申請人主體發(fā)生變更，且涉及技術(shù)變化（如實際生產(chǎn)地址變更等）。應由變更后的相應主體按照補充申請申報，該補充申請受理后與在審的藥品注冊申請關(guān)聯(lián)審評審批。2018-08-1085進口藥品申報資料是否全部翻譯為中文？根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，全部申報資料應當使用中文并附原文，其他文種的資料可附后作為參考。中文譯文應當與原文一致。2018-08-1086生物制品申報生產(chǎn)時，如藥學研究資料、藥理毒理研究資料與臨床試驗申報資料無變化，是否可免報？對于非生物制品1類注冊申請，應按照《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附件3要求，治療用生物制品完成臨床試驗后報送資料項目1-6、15和29-38，預防用生物制品完成臨床試驗后報送資料項目1、2和12-18。對于生物制品1類注冊申請，應按照《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導原則的公告》（2018年第10號）相關(guān)要求進行提交。2018-08-1087對于境外已上市的治療艾滋病的新藥，是否可以提交境外取得的臨床試驗數(shù)據(jù)直接申報藥品上市注冊申請？對于境外已上市的治療艾滋病的新藥，可按照《關(guān)于優(yōu)化藥品注冊審評審批有關(guān)事宜的公告》（2018年第23號）第二條的要求進行受理和審評，申請人經(jīng)研究認為不存在人種差異的，可以提交境外取得的臨床試驗數(shù)據(jù)直接申報藥品上市注冊申請。2018-11-1588對于單藥已獲批臨床試驗的兩個及兩個以上新分子實體聯(lián)合用藥的，應如何申報？是否可免于提交此前已提交的申報資料？考慮到上述單藥均未上市，應分別按照新的臨床試驗申請申報，并互相關(guān)聯(lián)。如此次申請與單藥申請重復的藥學資料可免于提交（但臨床混合用藥的情況除外）。但聯(lián)合用藥藥理毒理評價需結(jié)合單藥研究數(shù)據(jù)進行分析。因此，藥理毒理部分資料應按要求提交。2019-03-2589對于境外已上市生物制品，是否可以通過一次性進口用于臨床試驗參照藥？根據(jù)《關(guān)于臨床試驗用生物制品參照藥品一次性進口有關(guān)事宜的公告》（2018年第94號）符合以下條件、用于臨床試驗參照藥的生物制品，可予以一次性進口。（一）國內(nèi)已經(jīng)批準注冊，但藥品研發(fā)機構(gòu)或者生產(chǎn)企業(yè)無法及時從國內(nèi)市場獲得的原研生物制品；（二）國外已上市、國內(nèi)尚未批準注冊但已獲批開展臨床試驗的原研生物制品。2019-03-2590藥品注冊審評期間，如何申請藥品通用名核定？對于在審的注冊申請，經(jīng)技術(shù)審評認為需要進行藥品通用名核定的，由藥審中心提出并以發(fā)補或發(fā)函方式通知申請人進行藥品通用名核定。申請人也可致函藥審中心，提出通用名核定申請。2019-03-2591細胞治療產(chǎn)品臨床試驗用樣品的生產(chǎn)環(huán)境是什么要求？如何進行過程控制？人體臨床試驗用病毒、細胞均需在符合藥品GMP條件下生產(chǎn)。生產(chǎn)中使用的質(zhì)粒視具體使用情況具體分析，如果質(zhì)粒是直接用于人體細胞體外基因編輯操作的載體，建議在GMP條件下生產(chǎn)。請申請人結(jié)合國內(nèi)現(xiàn)行GMP的要求，同時可參考國外針對細胞治療產(chǎn)品的GMP要求來進行生產(chǎn)過程的控制。細胞治療產(chǎn)品無法耐受病毒滅活工藝的操作處置，也無法進行終端滅菌或除菌過濾，因此對于這類產(chǎn)品的生產(chǎn)過程控制尤為重要。生產(chǎn)過程中應在適當?shù)纳a(chǎn)環(huán)節(jié)，設(shè)立生產(chǎn)過程控制的檢測項目和驗收標準，以確保產(chǎn)品生產(chǎn)過程得到監(jiān)控，并且保證不同批次間質(zhì)量控制的一致性。另外，還應結(jié)合生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、操作與管理規(guī)范等，制定防控不同批次產(chǎn)品的混淆、污染及交叉污染的措施，并確保生產(chǎn)全過程（包括從組織/細胞采集過程、生產(chǎn)、運輸?shù)脚R床應用整個過程）的可追溯性。2019-10-1892細胞治療產(chǎn)品細胞培養(yǎng)過程中是否可以使用動物血清或人血清？細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，應盡量避免使用動物和人來源的血清，如必須使用，申請人應提供充分的研究資料，說明在細胞培養(yǎng)過程中使用血清的必要性。在確需使用血清的前體下，還需提供所使用的血清種類的選擇依據(jù)、使用量的合理性、明確血清的來源和質(zhì)量標準，建立質(zhì)量控制體系、對殘留量進行檢測并開展安全性風險評估。同時，技術(shù)審評過程也會結(jié)合產(chǎn)品臨床應用的價值進行風險與獲益的整體評估。建議參照《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則》解讀文件中血清安全性驗證的要求。鼓勵申請人積極探索更加安全、成分更加明確的血清替代物用于后續(xù)的產(chǎn)品生產(chǎn)。2019-10-1893質(zhì)粒生產(chǎn)用菌株、病毒包裝用細胞應符合什么要求？應當采用歷史培養(yǎng)情況清晰明確、來源合規(guī)、質(zhì)量能夠滿足與研發(fā)階段相適應、且可確保產(chǎn)品的質(zhì)量安全的菌株或細胞，建議申請人根據(jù)所購買細胞的具體途徑提供其溯源信息，包括但不限于證明性文件、培養(yǎng)過程、傳代及檢定信息等。建議在滿足中國藥典、ICH及相關(guān)指導原則的前提下，結(jié)合產(chǎn)品的實際情況建立菌種庫、細胞庫并進行全面的檢定。2019-10-1894慢病毒包裝系統(tǒng)目前常用第三代四質(zhì)粒病毒包裝系統(tǒng)，是否可以選擇第二代三質(zhì)粒慢病毒包裝系統(tǒng)？CART細胞產(chǎn)品中，常使用慢病毒載體導入目的基因，慢病毒載體的回復突變、病毒基因在人體基因組中的插入情況是CART產(chǎn)品使用中的風險，在產(chǎn)品設(shè)計和質(zhì)量控制時應設(shè)計考慮，且需要在后期的研究中長期監(jiān)測。由于四質(zhì)粒慢病毒包裝系統(tǒng)進一步刪除了病毒包裝非必要元件，改構(gòu)了相關(guān)基因序列，將多基因分離于不同質(zhì)粒表達等，進一步降低了慢病毒回復突變和同源重組的可能性。因此，現(xiàn)階段，如果申請人擬采用慢病毒系統(tǒng)，鼓勵使用安全性更高的質(zhì)粒系統(tǒng)包裝慢病毒以及含有末端自我失活（SelfInactivating,SIN）結(jié)構(gòu)的病毒載體。如果采用風險較高的質(zhì)粒系統(tǒng)，需要對潛在的高風險進行評估，并說明采用高風險質(zhì)粒系統(tǒng)的合理性，如果無法提供充分的依據(jù)，建議開展相應的安全性研究。2019-10-1895生產(chǎn)工藝的摸索和生產(chǎn)條件的建立能否放在臨床試驗期間進行？申報臨床試驗時，應確定與開展臨床試驗階段相適應的細胞藥物生產(chǎn)工藝的步驟、參數(shù)、以及生產(chǎn)過程控制措施等；生產(chǎn)工藝應經(jīng)過實驗室工藝至人體臨床試驗用工藝的轉(zhuǎn)化研究評價，支持工藝的合理性和穩(wěn)健性，