肝移植術后免疫抑制劑的應用課件

肝移植術后免疫抑制劑的應用2019-1-11解放軍九七〇醫(yī)院肝膽外科1一、免疫抑制藥物的發(fā)展21914年:Murphy等發(fā)現(xiàn)苯和甲苯可抑制人抗體產(chǎn)生1951年:Medawar等發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可使兔皮膚移植物存活時間延長

1959年:Schwartz等發(fā)現(xiàn)6-巰嘌呤可延緩大鼠皮膚移植物的排斥時間1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同種腎移植存活時間由7.3天，提高至23.7天。第一階段

1914—197865年

3第二階段1967--198114年1967年：Starzl將抗淋巴細胞血清用于移植臨床1981年：在美國研制出粗制OKT34第三階段

1976年－－至今1976年：Borel發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A具有選擇性抑制淋巴細胞增殖和激活的作1978年：Calne首先將環(huán)孢素用于臨床腎移植及骨髓移植1987年：Kino等發(fā)現(xiàn)新的免疫抑制劑FK5061989年：匹茲堡大學首次將FK506用于肝移植5第三階段第二階段第一階段直接抑制參與免疫反應的細胞抑制全身分化細胞抑制T淋巴細胞6二.免疫抑制藥物的分類及特點7輔助免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素，嗎替麥考酚酯，西羅莫司，抗胸腺細胞球蛋白，巴利昔單抗，硫唑嘌呤等基礎免疫抑制劑CsA和FK5068甲強龍硫唑嘌呤霉酚酸酯西羅莫司環(huán)孢素AFK506巴利昔單抗（舒萊）抗胸腺細胞球蛋白（ATG）9FK506（普樂可復）分布：體內(nèi)分布的濃度從高至低依次為肺、肝、心、腎、胰和脾。其濃度均超過血漿濃度。排泄：代謝的主要場所在肝臟，只有不到1％的藥物以原型排出，主要經(jīng)膽汁和尿液排泄。半衰期為3.5～40.5小時，平均為8.7小時。10FK5061.胰島細胞損傷2.腎毒性3.神經(jīng)毒性4.感染5.肝毒性1.藥物副作用2.藥物濃度監(jiān)測1.前3個月：8-10ng/ml2.3-6個月：6-8ng/ml3.6個月后：每月1次，5-7ng/ml根據(jù)肝功逐漸調(diào)整3.藥物調(diào)整1.>20ng/ml,停用2.15-20ng/ml,減少50%3.10-15ng/ml,減少20%－40%4.<5ng/ml，計量加倍谷濃度監(jiān)測，即在服藥前半小時（或者服藥12小時后）抽血測血藥濃度11

FK506的副作用1.腎毒性：與CsA的腎毒性十分相似。2.肝毒性：較少。個別可引起原發(fā)性膽汁性肝硬化，伴血清膽紅素升高，組織病理學檢查顯示有膽管壞死和肉芽腫反應。3.致糖尿病作用：原理尚不清楚。隨著用量的減少病情可逐漸減輕。4.神經(jīng)系統(tǒng)毒性：可引起頭痛、震顫、癲癇、失眠等。5.感染12

環(huán)孢素的發(fā)現(xiàn)使器官移植的存活率提高了20-30%全球超過100萬的各類器官移植病人靠服用環(huán)孢素。而健康的生活著,其中包括中國逾2萬名器官移植病人。使越來越多的器官移植成為可能,使人類器官移植事業(yè)得以迅速發(fā)展。13環(huán)孢素A1.藥物代謝特點FK5061.強親脂性，回腸吸收，需膽汁輔助2.經(jīng)膽汁及糞便排泄3.免疫抑制作用是FK506的1/1001.腎損傷2.肝毒性3.神經(jīng)毒性4.骨質(zhì)減少5.多毛癥、牙齦增生、指甲易碎2.藥物副作用谷濃度監(jiān)測，即在服藥前半小時（或者服藥12小時后）抽血測血藥濃度；峰濃度的監(jiān)測，即在服藥2小時后抽血測血藥濃度14CsA在回腸部位緩慢地被吸收，吸收不完全，需膽汁乳糜使其自載體中分離出來。

CsA在以下情況吸收減少：胃排空減慢、膽汁分流、胃腸蠕動增加或胰腺外分泌減少。CsA的生物利用度差異很大，一般為5％～90％，平均40％，平均血藥濃度達峰值時間為3.8小時（1～8小時）。15腎毒性：主要發(fā)生于腎移植病人中，肝移植中較為少見。

肝毒性：發(fā)生率為10％～50％，肝對CsA較腎更為敏感，22％

的病人在接受CsA靜滴后立即產(chǎn)生肝毒性。

內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響：少數(shù)病例可導致高血糖，但不伴有酮癥及酮尿癥。正常劑量的CsA對胰島細胞功能不會產(chǎn)生明顯的影響，因此，不會引起糖尿病。

循環(huán)系統(tǒng)的影響：少數(shù)可引起高血壓，其程度隨時間的延長而逐漸減弱。

神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：最常見的是雙手震顫、手足麻木和刺痛。CsA的副作用16腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素是臨床上最常用的免疫抑制劑。臨床應用的劑型有：強地松、強地松龍、氫化可的松、甲基強的松龍等?？傻乃?、強地松只有在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的松和強地松龍方可生效。因此，肝臟功能不全的患者宜使用氫化可的松和強地松龍。甲基強的松龍也必須經(jīng)肝臟的轉(zhuǎn)化才能生效，但是，它有多種代謝產(chǎn)物具有生物活性，從而延長了甲基強的松龍的半衰期。0.75mg地塞米松=20mg氫化可的松=5mg強地松=4mg甲基強的松龍17D0500mg術中D1240mg80,80,80D2200mg60,60,40D3160mg40,40,40,40D4120mg40,40,40D580mg40,40D640mg40D720mg(強的松)PO,QD甲強龍181.是一種高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶抑制劑，可一種鳥嘌呤核柑酸的經(jīng)典合成途徑；

2.代替了硫唑嘌呤的治療；

3.口服不受食物影響，不需濃度監(jiān)測；

4.無肝腎毒性，不引起高血壓和糖尿病；5.但可引起白細胞減少和腹瀉；米芙出現(xiàn)以后據(jù)說可以減輕；6.3-6個月后可以停用，腫瘤患者可縮短使用時間。驍悉（MMF，霉酚酸酯）19西羅莫司（雷帕霉素）1.是一種鏈霉素屬絲狀菌發(fā)酵產(chǎn)生的一種具有抗真菌作用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。1977年發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制作用；

2.與他克莫司或環(huán)孢素合用能有效的預防排斥反應，且可以減少后者的用量；

3.據(jù)報道具有抗腫瘤的作用；4.副作用：高血脂，血小板減少。20抗淋巴細胞球蛋白多克隆抗淋巴細胞球蛋白：抗淋巴細胞球蛋白ALG、抗胸腺細胞球蛋白ATG、抗T細胞球蛋白ATG、抗胸腺細胞血清ATS。單克隆抗淋巴細胞球蛋白：OKT321常用抗排斥藥物制劑22三臨床應用注意事項232425按時服藥1.一般為早6點，晚6點2.調(diào)藥過程中，每次變化時間不得超過30min3.最佳間隔時間為12H，最少不得少于8H26增量守則1.嘔吐服藥0-10min嘔吐，按正常劑量加