硫代硫酸鈉在鉑類藥物治療惡性實體腫瘤耳腎毒性的防治

鉑類藥物治療惡性實體腫瘤耳腎毒性的防治-注射用硫代硫酸鈉在腫瘤科的應(yīng)用腫瘤治療及現(xiàn)狀鉑類化療耳腎毒性發(fā)生機制鉑類化療耳腎毒性解毒藥—硫代硫酸鈉用法用量及注意事項臨床應(yīng)用-病例分享目錄據(jù)2021年癌癥報告顯示，全國惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)380.4萬例，相當(dāng)于平均每天超過1萬人被確診為癌癥，每分鐘有7個人被確診為癌癥。2021年中國癌癥新發(fā)病例數(shù)前十的癌癥分別是：肺癌，結(jié)直腸癌，胃癌,乳腺癌，肝癌，食管癌，甲狀腺癌，胰腺癌，前列腺癌，宮頸癌，這十種癌癥占新發(fā)癌癥數(shù)的78%。癌癥發(fā)病率和死亡率逐年攀升隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，腫瘤治療正逐步邁進「精準(zhǔn)醫(yī)療」時代，但手術(shù)、放療和化療仍是癌癥治療的三大支柱。化療藥物能殺滅癌細(xì)胞，是一種全身性治療手段，對原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶都有一定的治療效果，但化療藥物毒副作用大。隨著化

療藥物的不斷更新?lián)Q代，毒副作用雖較之前有所減少，但化療藥

物所帶來的毒副作用仍然影響著患者的生活質(zhì)量及依從性。腫瘤治療呈現(xiàn)多樣化，化療仍是腫瘤治療中的支柱其他治

療生物免度及

吧向治療放療手術(shù)化

療腫瘤治療及現(xiàn)狀鉑類化療耳腎毒性發(fā)生機制鉑類化療耳腎毒性解毒藥—硫代硫酸鈉用法用量及注意事項臨床應(yīng)用-病例分享目錄聽力損傷通過順鉑誘導(dǎo)的線粒體細(xì)胞溶質(zhì)活性氧物質(zhì)介導(dǎo)的耳蝸外毛細(xì)胞的逐步死亡，從而影響聽力頻率。以順鉑為代表的鉑類化療藥物造成聽力損傷的機制0mV臨床實踐指南建議使用硫代硫酸鈉預(yù)防順鉑引起的非轉(zhuǎn)移性肝母細(xì)胞瘤兒童和青少年的耳毒性，考慮使用硫代硫酸鈉用于預(yù)防順鉑誘導(dǎo)的除肝母細(xì)胞瘤以外的非轉(zhuǎn)移性癌癥兒童和青少年的耳毒性[2]建議給予患者預(yù)防性使用拮抗耳毒性的藥物，如硫代硫酸鈉、氨磷汀、N-

乙酰半胱氨酸等，目前，多種聽力保護藥物已進入臨床實驗階段[1][1]魏蒙，袁曉軍.實體腫瘤兒童預(yù)防性使用鉑類耳毒性拮抗藥物研究進展[].上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2018,38(3):357-360.[2]Freyer

DR,Brock

PR,Chang

KW,et

al.Prevention

ofcisplatin-inducedototoxicity

in

children

and

adolescentswith

cancer.a

dinical

practice

guideline.Lancet

Child

Adolesc

Health.2020

Feb;4(2):141-150.鉑類化療藥物耳毒性處理措施DDP進入機體后，90%可與血漿蛋白結(jié)合，且大部分直接經(jīng)

腎臟排泄，并在腎臟中具有高聚集、高排泄、高代謝的特點。大劑量或連續(xù)給予DDP可引起腎臟近端腎小管上皮細(xì)胞不可

逆急性壞死，腎臟結(jié)構(gòu)和功能紊亂，嚴(yán)重時會導(dǎo)致腎衰竭甚

至死亡。DDP進入腎小管細(xì)胞，會發(fā)揮多重作用，最終導(dǎo)致

細(xì)胞凋亡或壞死，其中最常見的是細(xì)胞毒作用(核DNA損傷)、

細(xì)胞器功能障礙(轉(zhuǎn)運體)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、炎癥

信號通路等。順鉑化療藥物腎毒性發(fā)生機制尹連紅，張一葫，彭金詠.順鉑誘導(dǎo)腎毒性的分子機制及中藥干預(yù)研究進展[J].中國藥理學(xué)通報，2020,01:13-18.al硫代硫酸鈉作為競爭性抑

制劑，減少順鉑腎毒性。

《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌

注化療臨床應(yīng)用專家共識

(2019)》中提到婦科

腫瘤患者接受順鉑進行HIPEC時，給予硫代硫酸

鈉可緩解順鉑的腎臟毒性。常見的還有谷胱甘肽(GSH)和乙基二巰基氨基甲酸酯選擇給藥時間：下午和

傍晚是順鉑的最佳給藥

時間，腎毒性低。改變給藥途徑：局部用

藥，腫瘤部位濃度高，

血藥濃度不會升高。雙途徑療法：腹腔或動脈注

射順鉑，靜脈使用硫代

硫酸鈉。預(yù)先飲水、輸液或使用

利尿藥，減少鉑元素的

沉積，減輕腎毒性。使用高滲透性活性物質(zhì)，

產(chǎn)生水合作用，增加血

漿尿素通透性，減少腎

毒性發(fā)生。[1]普健，勞山.順鉑腎毒性機制及其防護的研究進展[J].中國實用醫(yī)藥，2008,10:194-195.[2]劉劍，徐韶東.常見鉑類抗腫痛藥物不良反應(yīng)的比較與防治[J].中國藥房，2013,24(30):2857-2859.[3]李品，林仲秋.婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識(2019)[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2019,02:194-201.

[4]嚴(yán)穎徐兆發(fā).順鉑腎毒性防治方法的研究進展[J].

日本醫(yī)學(xué)介紹，2003,08:379-381.微量元素硒、鉍、鋅等，

有一定預(yù)防腎毒性作用中藥，銀杏提取物、黃

芪提取物，具有降低腎

毒性功效鉑類化療藥物腎毒性處理措施飲水、輸液、利尿藥

或高滲透性活性物質(zhì)圖氧化劑/拮抗劑[3I[4]調(diào)整給藥方式其他(1[4]腫瘤治療及現(xiàn)狀鉑類化療耳腎毒性發(fā)生機制鉑類化療耳腎毒性解毒藥—硫代硫酸鈉用法用量及注意事項臨床應(yīng)用-病例分享目錄硫代硫酸鈉基本信息·硫代硫酸鈉-又稱次硫酸鈉，大蘇打或海波，簡稱STS,

具有還原性和堿性·是硫取代了硫酸鈉(Na?SO?)中的一個氧而形成的，所以叫硫代硫酸鈉；因含5個結(jié)晶水，又稱五水硫代硫酸鈉Na+

Na+【通用名】:注射用硫代硫酸鈉【分子式】:Na?S?O?·5H?O【適應(yīng)癥】:主要用于氰化物中毒，也可用于砷、汞、鉛、鉍、碘等中毒【性狀】:白色顆粒狀粉末【規(guī)格】0.32g(相當(dāng)于0.5g的Na?S?O?

·5H?O);0.64g

(相當(dāng)于1.0g的Na?S?O?

:5H?O)【有效期】36個月【生產(chǎn)企業(yè)】上海上藥新亞藥業(yè)有限公司國家基藥品種、醫(yī)保甲類品種、國家短缺藥品、急(搶)救藥品種硫代硫酸鈉基本信息抗腫瘤藥中毒

硫代硫酸鈉可用于治療氮芥及一些其他抗腫瘤藥外滲本藥還可用來使一些抗腫瘤藥在廢棄之前失

活的處理。還試驗靜脈輸注硫代硫酸鈉用于降低一些抗腫瘤藥

的全身毒性。據(jù)報道，本藥可降低與腹膜內(nèi)注射順鉑相

關(guān)的腎毒性的發(fā)生率(見第667頁對腎臟的影響項下預(yù)

防)及與卡鉑相關(guān)的聽覺喪失的發(fā)生率(見第661頁對

耳的影響)?！恶R丁代爾藥物大典》馬丁代爾

藥物大典(…

.P解腎毒性作用機制：硫代硫酸鈉與順鉑共價結(jié)合后，減少順鉑的活化程度，并且其在腎臟的濃度較高，能夠減少順鉑在腎小管的重吸收，從而減少順鉑所致腎毒性。解耳毒性作用機制：硫代硫酸鈉與鉑/蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合，將其毒性降至最低；清除活性氧和提高內(nèi)源性還原劑的水平，減少鉑類引起的耳毒性硫代硫酸鈉解鉑類化療藥物耳腎毒性作用機制I

期臨床試驗表明STS

與順鉑聯(lián)用降低兒童的聽力損失發(fā)生率目的：評估硫代硫酸鈉預(yù)防聽力損失的效果病例：125例新診斷出癌癥(肝母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤等用順鉑治療的癌癥類型)且聽力測定正常的患者，年齡1-18歲。方法：順鉑治療組：64名兒童僅接受順鉑治療，以80mg/m2

的劑量服用，持續(xù)6小時順鉑加硫代硫酸鈉治療組：61名兒童接受順鉑-STS(以16g/m?的劑量，在停用順鉑后6小時靜脈內(nèi)給藥)結(jié)果：104名患者接受聽力測試，順鉑-硫代硫酸鈉組聽力損失風(fēng)險降低50%在26名接受順鉑-STS

治療報告的194個不良反應(yīng)中，沒有和STS

直接相關(guān)的。Ce1pleeohCénggCis=grk4CG=g6(otd

Se

houfeCrtup#

ofe4指sodmhae動(otu

mCami

emh分CabsdhofeCen

1eelrheae

0FreyerDR,Chen

L,Krailo

MD,etal.Effectsofsodiumthiosulfateversusobservationondevelopment

ofcisplatin-induced

hearing

loss

in

childrenwith

cancer

(ACCL0431);:a

multicentre,randomised,controlled,open-label,phase3trial.Lancet

Oncol.2017

Jan;18(1):63-74.《柳葉刀·腫瘤》2017聽力損失發(fā)生率(%)56.428.6順

鉑

+STS順鉑組604020目的：證實順鉑聯(lián)用硫代硫酸鈉可降低順鉑相關(guān)的耳毒性，而不會損害生存率病例：109名1個月~18歲肝母細(xì)胞瘤患者方法：順鉑治療組：52名兒童僅接受順鉑治療，以80mg/m2

的劑量服用，持續(xù)6小時順鉑加硫代硫酸鈉治療組：57名兒童接受順鉑-STS(以20g/m2的劑量，在停用順鉑后6小時的15分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)給藥),持續(xù)四個術(shù)前和兩個術(shù)后療程。結(jié)果：治療后101名患者接受聽力測試：順鉑-硫代硫酸鈉組聽力損失風(fēng)險降低48%Brock

PR,Maibach

R,Childs

M,Rajput

K,et

al.Sodium

Thiosulfate

for

Protection

from

Cisplatin-Induced

Hearing

Loss.N

EnglJ

Med.2018Jun21;378(25):2376-2385.《新英格蘭雜志》2018STS-順鉑聯(lián)用使兒童聽力損失下降了48%目的：順鉑治療6小時后，給予硫代硫酸鈉是否可以不降低順鉑抗神經(jīng)細(xì)胞瘤活性研究設(shè)計：主要包括兩個試驗，細(xì)胞及動物試驗。體外細(xì)胞試驗是測定6種神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系在順鉑后0或6小時添加或不添加STS

的順鉑抗神經(jīng)母細(xì)胞瘤活性

動物試驗，是關(guān)于順鉑聯(lián)合STS的體內(nèi)研究，采用人神經(jīng)母細(xì)胞瘤皮下異種移植模型主要研究結(jié)果：①當(dāng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞直接暴露于順鉑聯(lián)合STS時，對順鉑毒性有顯著的保護作用。使用順鉑6h后給予STS時，不影響順鉑細(xì)胞毒性②在神經(jīng)母細(xì)胞瘤異種移植模型中，小鼠單獨接受順鉑或順鉑6h后

+STS

治療，生存率顯著提高(p<0.03)順鉑治療6h后給予STS,既保護細(xì)胞，又不會降低抗腫瘤效果Hamed

TM,Kalous

O,Neuwelt

A,et

al.Sodium

thiosulfate

administered

six

hours

after

cisplatin

does

not

compromise

antineuroblastoma

activity.Clin

Cancer

Res.2008

Jan

15;14(2):533-40.6h

后給予STS

不影響細(xì)胞毒性(CHLA-42

細(xì)胞株為例)腫瘤模型無進展生成率8例腎毒性患者，未使用硫代硫酸鈉，肌酐水平平

均增高65%;硫代硫酸鈉治療后，肌酐水平平

均增加15%,其中2例肌酐值降

低，2例肌酐值無明顯升高。硫代硫酸鈉具有腎臟保護作用6例血液毒性患者未使用硫代硫酸鈉，最后一療程

平均白細(xì)胞最低值2.9x109/l;硫代硫酸鈉治療后，平均白細(xì)胞

最低值3.9×109/l硫代硫酸鈉具有血液保護作用硫代硫酸鈉具有腎臟、血液保護作用Guastalla

JP,Vermorken

JB,Wils

JA,et

al.PhaseIItrial

forintraperitoneal

residual

disease

after

cisplatin-based

chemotherapy--a

phase

Il

study

of平均白細(xì)胞最低值(×10*/1)3.92.9intravenous

sodium

thiosulphatein

advanced

Gynaecological

Cancer

Cooperative

Group.Eurovarian

carcinomapatientsJ

Cancer.1994;30A(1):45-9.STS

使用前后肌酐平均增高(%)

65cisplatinplus

the

EORTC4.5

4.0-3.53.02.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0706050403020100成人正常平均白細(xì)數(shù)最

低值4(×10)基礎(chǔ)機酐水平增加25%,定義為青毒性withminimalSTS

使用后STS

使用前STS

使用后STS

使用前15目的：評估輸注硫代硫酸鈉對順鉑毒性和藥代動力學(xué)的影響病例：7例受試者為惡性腹水、細(xì)胞學(xué)檢查陽性的患者或腫瘤完全局限于患者的腹膜4例卵巢癌患者、1例間皮瘤、

1例黑色素瘤、

1例惡性腫瘤治療方法：90mg/m?劑量的順鉑腹腔灌注，同時使用硫代硫酸鈉(在順鉑滴注開始時給予0.8或4.0g/m2,隨后0.43、2.13gm2/h,連續(xù)輸注12h)結(jié)果①:病人均好不加硫代硫酸鈉，血清肌酐平均升高

42±41%小劑量硫代硫酸鈉，血清肌酐平均變化-11±31%(p<0.05)硫代硫酸鈉可顯著降低腎毒性-古

a好

方500**TBOSULATE,/m/順鉑化療，使用不同硫代硫酸鈉時血清肌酐變化最大百分比順鉑聯(lián)用硫代硫酸鈉可降低腎毒性，且不影響順鉑抗腫瘤效果HowellSB,PfeifleCE,WungWE,etal.Intraperitonealcis-diamminedichloroplatinumwithsystemicthiosulfate

protection.Cancer

Res.1983

Mar,43(3):1426-31.PMID:6681730.低腎毒mmm

nmeewnw便花來心wcncarnw00400e重

重:結(jié)果②:硫代硫酸鈉在腹腔濃度低，無法達到逆轉(zhuǎn)順鉑對細(xì)胞活性的作用。而硫代硫酸鈉廣泛集中在腎臟，產(chǎn)生足夠高的濃度，中和到達腎小管的順鉑。硫代硫酸鈉可降低腎毒性，且不影響抗腫瘤效果。SODIUMTHIOSULFATECONCEHTRATION.PO/m順鉑聯(lián)用硫代硫酸鈉可降低腎毒性，且不影響順鉑抗腫瘤效果en

Wn

pa*ayioh胞出

腦中

m

eCm

areo

mACaWga(4間andhuteas

ndtraw±20\60±2f6:2112:u/

tu24=22W1:491008±1AJ±:B):4455:48152:111

104:0W:650+1t±180:18T?meonf

sme

e

hue

s

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Pn

菊m的HowellSB,PfeifleCE,WungWE,etal.Intraperitonealcis-diamminedichloroplatinumwithsystemicthiosulfate

protection.Cancer

Res.1983

Mar,43(3):1426-31.PMID:6681730.500μg/ml硫代硫酸鈉無法對抗10μm(3μg/ml)

的順鉑毒

性硫代硫酸鈉濃度低無法抑制順鉑在腹腔內(nèi)殺腫瘤活性，

且不會影響順鉑的腹膜清除率不同濃度順鉑及硫代硫酸鈉對淋巴母細(xì)胞增值率的影響靜脈注射硫代硫酸鈉對順鉑腹腔灌注藥代動力學(xué)的影響的用作

的做相40±8目的：手術(shù)+腹腔熱灌注化療(HIPEC)是否會改善患者的預(yù)后病例：245名卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌患者治療方法：手術(shù)組：123名患者接受細(xì)胞減滅術(shù)手術(shù)+HIPEC組：122名患者接受細(xì)胞減滅術(shù)+HIPEC法

，使用硫代硫酸鈉防治腎毒性(順鉑灌注同時靜脈推注硫代硫酸鈉9g/m2,

然后在6h內(nèi)連續(xù)輸注12g/m2)結(jié)果：患者接受HIPEC

延長12個月中位總生存期(手術(shù)組中位總生存期33.9個月，手術(shù)+HIPEC

組為45.7個月)且未出現(xiàn)腎毒性不良反應(yīng)6=C內(nèi)elan豫

nR1m1四

Bm10附B四71m4m101m日B1m1072g1R1g1m12g111R1m1m1m1R1#mA*牌中日內(nèi)1m10M*內(nèi)只的3兩m1m1

角##

間*7m414111111m

1mHIPEC

治療卵巢癌Ⅲ期臨床試驗中，使用硫代硫酸鈉防止腎毒性van

DrielWJ,KooleSN,Sikorska

K,etal.Hyperthermic

Intraperitoneal

Chemotherapy

inOvarian

Cancer.N

EnglJ

Med.2018Jan18:378(3):230-240

《新英格蘭雜志》2018患者不良反應(yīng)發(fā)生情況?腫瘤治療及現(xiàn)狀鉑類化療耳腎毒性發(fā)生機制鉑類化療耳腎毒性解毒藥—硫代硫酸鈉用法用量及注意事項臨床應(yīng)用-病例分享目錄一、減輕全身毒性(耳腎等毒性胃腸道反應(yīng)藥物過敏):在鉑類藥物治療后第4～8小時給予STS12-15g

(可配合鉑類治療方案分次給藥。連續(xù)3天，每天4-5g加入200-250ml生理鹽水),不影響鉑類藥物抗腫瘤作用，顯著降低

患者聽力損傷的發(fā)生風(fēng)險。

、腹腔熱灌注或胸腔灌注雙途徑給藥，用

HD-DDP(80～100

mg/m2)導(dǎo)管灌注注入患者胸腔(或者腹腔),同時靜脈滴入

STS(12g

加入500mL

生理鹽水),每周1次，4次為1個療程三、化療藥物外滲或脈管炎：局部注射或者濕敷，10%STS溶液，1g:10ml,數(shù)次用法用量·靜脈一次量容積較大，應(yīng)注意靜注反應(yīng)；在靜脈滴注過程中應(yīng)密切監(jiān)測血壓，若提示低血壓應(yīng)調(diào)慢滴注速度注意事項硫代硫酸鈉臨床應(yīng)用病例兩例一例肺癌患者的基本情況、治療方案、副作用、療效評價◆一例直腸癌患者的基本情況、治療方案、副作用、療效評價◆硫代硫酸鈉可以減輕鉑類藥物毒副作用而不影響藥物療效目

錄·

患者王**,男，74歲，農(nóng)民·

診斷：1.右肺小細(xì)胞癌(局限期)2.心律失常3.直腸癌術(shù)后4.高血壓病(3級，很高危)·

主訴：肺癌2周期化療后20余天，放療中?！?/p>

既往史：既往心律失常病史10余年，直腸癌術(shù)后1年，高血壓病史3月。·

查體：淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，心音有力，未聞及雜音，腹軟，腹部無壓痛、無反跳痛，肝脾肋下未觸及，

Murphy

征陰性，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。1

肺癌

基本情況·患者無明顯藥物過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)及骨髓移植，無尿頻尿急尿痛血尿，無耳鳴、聽力下降等腎毒性及耳毒性副作用及療效評價2周期化療聯(lián)合免疫及放療治療后療效評價PR放化療前放化療后·

患者孟**,女，38歲，專業(yè)技術(shù)人員·

診斷：直腸下段腺癌(cT3bN2MO)直腸系膜、骶前、右骼窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移·

主訴：直腸癌4周期化療后半月余?！?/p>

既往史：既往體健。·

查體：淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，