YY 0793.2-2023 血液透析和相關(guān)治療用液體的制備和質(zhì)量管理 第2部分：血液透析和相關(guān)治療用水

中華人民共和國(guó)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)血液透析和相關(guān)治療用液體的制備和質(zhì)量管理第2部分：血液透析和相關(guān)治療用水(ISO23500-3:2019,Pr國(guó)家藥品監(jiān)督管理局局發(fā)布 I Ⅱ 2規(guī)范性引用文件 3術(shù)語(yǔ)和定義 4要求 5試驗(yàn)方法 3附錄A(資料性)本文件與ISO23500-3:2019的技術(shù)差異及其原因 附錄B(資料性)本文件形成和規(guī)定的基本依據(jù) 6參考文獻(xiàn) I——更改了范圍(見(jiàn)第1章，YY0572—2015的第1章);——?jiǎng)h除了有關(guān)血液透析器再處理中透析用水要求(見(jiàn)YY0572—2015的4.2);——增加了表1中的最大允許量和總氯解釋(見(jiàn)4.3);——?jiǎng)h除了驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)透析用水(見(jiàn)YY0572—2015的5.1);——更改了微生物檢測(cè)方法(見(jiàn)5.1,YY057直單線(|)進(jìn)行了標(biāo)示。技術(shù)差異及其原因一覽表見(jiàn)附錄A。Ⅱ——第1部分：血液透析和相關(guān)治療用水處理設(shè)備。目的在于確立單個(gè)的水處理裝置以及由一個(gè)——第4部分：血液透析和相關(guān)治療用透析液質(zhì)量。目的在于確立血液透析和相關(guān)用透析液的水超過(guò)500L,而健康個(gè)體每周口服攝入量很少超過(guò)12L,這種暴露增加超過(guò)40倍。因此，需要對(duì)最終透析液由符合ISO23500-4要求進(jìn)行生產(chǎn)、包1血液透析和相關(guān)治療用液體的制備和質(zhì)量管理第2部分：血液透析和相關(guān)治療用水本文件規(guī)定了制備透析濃縮液、透析用液體(用于血液透析、血液透析濾過(guò)或血液濾過(guò))所用水的最本文件適用于制備透析濃縮液、透析用液體(用于血液透析、血液透析濾過(guò)或血液濾過(guò))所用水。本文件不涉及水處理設(shè)備的使用，及水經(jīng)處理后與濃縮物混合制成最終透析液的操作。這些操作由透析專業(yè)人員負(fù)責(zé)。本文件不適用于透析液再生系統(tǒng)。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過(guò)文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改單)適用于GB/T43050血液透析和相關(guān)治療用液體的制備和質(zhì)量管理通用要求(GB/T43050—2023,中華人民共和國(guó)藥典3術(shù)語(yǔ)和定義GB/T43050界定的術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。4要求4.1透析用水的質(zhì)量要求在安裝水處理系統(tǒng)后，應(yīng)及時(shí)按4.2和4.3的規(guī)定驗(yàn)證透析用水的質(zhì)量。此后應(yīng)定期監(jiān)測(cè)透析用水透析用水中的微生物計(jì)數(shù)總數(shù)應(yīng)小于100CFU/mL。應(yīng)基于對(duì)該系統(tǒng)微生物動(dòng)力學(xué)的理解設(shè)定一個(gè)干預(yù)水平，干預(yù)水平通常是最大允許水平的50%。透析用水中的內(nèi)毒素含量應(yīng)小于0.25EU/mL。應(yīng)建立干預(yù)水平，通常是最大允許水平的50%。真菌(酵母菌和絲狀真菌)能在透析用水中與細(xì)菌和內(nèi)毒素共存，但血液透析水系統(tǒng)中的真菌在生物膜形成中的作用和它們的臨床意義，還需要做更多的研究，因此尚未設(shè)定允許的最大限值。2化學(xué)污染物要求透析用水中化學(xué)污染物的濃度應(yīng)不超出表1和表2的規(guī)定。表1透析用水中有毒化學(xué)物和透析溶液電解質(zhì)的最大允許量“鋁總氯“銅鉛硝酸鹽(氮)2鋅透析溶液中的電解質(zhì)鈣鎂鉀鈉將氯加入水中時(shí)，部分氯元素會(huì)與水中的有機(jī)物和金屬發(fā)生反應(yīng)，從而無(wú)法起到消毒的作用(的氯為水的需氯量)。剩余的氯即總氯，是游離氯或非結(jié)合氯與結(jié)合氯的總和。目前沒(méi)有直接測(cè)定氯胺含量的方法。通常是通過(guò)測(cè)定總氯濃度及游離氯濃度并計(jì)算兩者的差值來(lái)確定。當(dāng)采用總氯檢測(cè)作為單一手段來(lái)分析氯和氯胺時(shí)，其最大濃度不應(yīng)超過(guò)0.1mg/L。由于無(wú)法區(qū)分氯和氯胺，這里的表2透析用水中微量元素的最大允許量銻砷鋇鈹鎘鉻汞3硒銀鉈培養(yǎng)時(shí)間需氧菌總數(shù)30℃~35℃表2中所列出的要求能根據(jù)以下實(shí)際情況進(jìn)行檢驗(yàn)：——在無(wú)法對(duì)表2中列出的單個(gè)微量元素進(jìn)行檢測(cè)且可證明水源符合世界衛(wèi)生組織(WHO)或?qū)?、電阻率或溶解性總固體的脫鹽率>90%的反滲透系統(tǒng)，以滿足表2中所列出的要求。表4列出了每種污染物的檢測(cè)方法。4表4化學(xué)污染物的分析方法鋁電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)、原子吸收(電熱法)銻ICP-MS、原子吸收(平臺(tái)法)砷ICP-MS、原子吸收(氣態(tài)氫化物法)鋇ICP-MS、原子吸收(電熱法)鈹ICP-MS、原子吸收(平臺(tái)法)鎘ICP-MS、原子吸收(電熱法)鈣ICP-MS、離子色譜法、乙二胺四乙酸(EDTA)滴定法、原子吸收(火焰法)、特定離子電極法、電感耦合等離子體光譜法(ICP-OES)N,N-二乙基對(duì)苯二胺(DPD)硫酸鐵滴定法、DPD比色法、硫代米氏酮(TMK/MKT)鉻ICP-MS、原子吸收(電熱法)銅離子色譜法、離子選擇電極法、2-(4-磺基苯偶氮)變鉛ICP-MS、原子吸收(電熱法)鎂ICP-MS、離子色譜法、原子吸收(火焰法)、ICP-OES汞鉀ICP-MS、離子色譜法、原子吸收(火焰法)、火焰光度法、特定離子電極法、ICP-OES硒ICP-MS、原子吸收(氣態(tài)氫化物法)、原子吸收(電熱法)銀ICP-MS、原子吸收(電熱法)鈉ICP-MS、離子色譜法、原子吸收(火焰法)、火焰光度法、特定離子電極法、ICP-OES鉈ICP-MS、原子吸收(平臺(tái)法)比色法鋅5(資料性)表A.1給出了本文件與ISO23500-3:2019的技術(shù)差異及其原因一覽表。表A.1本文件與ISO23500-3:2019的技術(shù)差異及其原因原因增加了范圍3刪除了ISO23500-3:2019中4.2.1、4.2.2關(guān)于有機(jī)碳、殺蟲(chóng)劑和其他化學(xué)物質(zhì)的條款，刪除了透析用水用于更改了ISO23500-3:2019中5.1和5.2關(guān)于微生物的的檢測(cè)方法的內(nèi)容，增加了部分化學(xué)污染物的檢測(cè)方法(ICP-OES)6(資料性)本文件形成和規(guī)定的基本依據(jù)符合本文件要求的處理水主要用于透析用液體的制備，但也可用于其他用途。當(dāng)透析用水與按照ISO23500-4制造的濃縮液混合時(shí)，則YY/T0793.4的要求適用。透析液制備用水通常來(lái)自市政供水系統(tǒng)的飲用水，但在某些情況下，也可來(lái)自當(dāng)?shù)氐你@井或水井。飲用水符合WHO的飲用水指南，或其當(dāng)?shù)氐耐葮?biāo)準(zhǔn)。它們規(guī)定了限定的污染物及其允許水平。透析患者接觸的水量大于一般人，因此用水需要經(jīng)過(guò)額外處理以滿足4.2和4.3中詳述的適當(dāng)要求，及減少這些污染物帶來(lái)的各種風(fēng)險(xiǎn)。若水處理設(shè)施通過(guò)間接方式供水(例如醫(yī)院的供水系統(tǒng)),這些供水系統(tǒng)有可能添加消毒劑和抗菌劑來(lái)抑制軍團(tuán)桿菌的增長(zhǎng)，常用的試劑包括過(guò)氧化氫和銀穩(wěn)定化過(guò)氧化氫。意外接觸這兩種物質(zhì)都曾導(dǎo)致透析患者出現(xiàn)不良事件，因?yàn)檫@些殘留物無(wú)法通過(guò)反滲透去除，必須靠使用活性炭。如果飲用水中添加了氯和/或氯胺以最大限度地減少細(xì)菌——這兩種化合物都對(duì)透析患者有毒，需使用YY/T0793.1概述的水處理系統(tǒng)去除，并按照GB/T43050所述采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，否則去除這些化合物會(huì)使水容易受到細(xì)菌繁殖和生物污染的影響。雖然供水中有大部分細(xì)菌來(lái)自糞便，供水公司所采取的措施也是為了盡量減少其繁殖，但供水中也可能含有其他微生物產(chǎn)物，如在藍(lán)藻或藍(lán)綠藻存在時(shí)產(chǎn)生的藍(lán)藻毒素。藍(lán)藻毒素被認(rèn)為是全球性的自然污染物。特定類別的藍(lán)藻毒素在一些地區(qū)很常見(jiàn)。中北美洲和南美洲在內(nèi)的美洲地區(qū)經(jīng)常在淡水中發(fā)現(xiàn)高濃度的微囊藻毒素、魚(yú)腥藻毒素a和擬柱孢藻毒素，而澳大利亞則常見(jiàn)高濃度的微囊藻毒素、擬柱孢藻毒素和石房蛤毒素。其他報(bào)道較少的藍(lán)藻毒素包括鞘絲藻毒素A、去溴海兔毒素和β-N-甲氨性、停滯和停留時(shí)間，以及一些其他變量。藍(lán)藻毒素主要是在細(xì)胞指數(shù)生長(zhǎng)期期間生成于細(xì)胞內(nèi)。它的釋放可能是在細(xì)胞死亡或衰老期間，也可能受進(jìn)化衍生或環(huán)境介導(dǎo)(如化感作用或突然的營(yíng)養(yǎng)限制)的在許多國(guó)家，藍(lán)藻毒素主要被視為是一個(gè)娛樂(lè)用水問(wèn)題。然而，人們?cè)絹?lái)越意識(shí)到其在飲用水中造成的公共健康風(fēng)險(xiǎn)，因此有必要在飲用水處理過(guò)程中監(jiān)測(cè)和去除藍(lán)藻毒素。WHO已確定飲用水中微囊藻毒素-LR的建議指導(dǎo)濃度為1μg/L,娛樂(lè)用水中微囊藻毒素-LR的指導(dǎo)濃度為10μg/L。加拿大衛(wèi)生部也公布了飲用水中微囊藻毒素-LR的標(biāo)準(zhǔn)濃度值為1.5μg/L。而美國(guó)環(huán)保署已對(duì)飲用水中的藍(lán)藻毒素濃度提出了相關(guān)健康咨詢建議，即對(duì)于成年人來(lái)說(shuō)，飲用水中微囊藻毒素的建議濃度不高于目前，供水公司并沒(méi)有定期檢查供水中的藍(lán)藻毒素，除非水源藻，可使用各種不同的方法進(jìn)行處理，如凈化或膜過(guò)濾、活性炭吸附或反滲透理進(jìn)行化學(xué)氧化。B.3透析用水中的化學(xué)污染物B.3.1通則飲用水中存在的化學(xué)污染物會(huì)對(duì)接受透析治療的患者造成風(fēng)險(xiǎn)。與飲用水相比，需要規(guī)定更嚴(yán)格7量為1.5mg/L,這一濃度是否對(duì)透析患者具有毒性目于高濃度氟化物的個(gè)別急性案例：市政供水中氟化物突然過(guò)量引起了一組透析患者——共8位透析患50mg/L。另一個(gè)案例，去離子劑耗盡導(dǎo)致15位患者中有12位因氟化物中毒而引發(fā)急癥，3位患者死鋁對(duì)血液透析患者具有毒性。飲用水中會(huì)加入鋁鹽(如明礬)來(lái)促進(jìn)化學(xué)沉淀和膠體顆粒的絮凝劑引起了鋁中毒暴發(fā)；而在2001年，因水泥砂漿供水管道的鋁浸出，在一家透析中心引發(fā)了急性鋁氯和/或氯胺(氯和氨的反應(yīng)產(chǎn)物)作為消毒劑被添加至飲用水中。使用氯胺代替氯可以最大程度為了避免血液透析患者的溶血反應(yīng)(溶血、溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥)和促紅細(xì)胞生成素(EPO)抵抗，設(shè)定血液透析患者接觸的游離氯和氯/氯胺的最大允許水平是十分必要的。游離氯的最機(jī)消毒副產(chǎn)物(DBPs)。關(guān)于這些二氧化氯及其子產(chǎn)物對(duì)血液透析患者潛在毒性的信息很少。在一個(gè)透析用水治療17名患者，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。在這項(xiàng)研究中，用于制備透析液的透析用水含有8幾乎在所有的天然水中都可能存在硫酸鹽。大多數(shù)硫酸鹽化合物的來(lái)源是亞硫酸鹽礦石的氧化、鉛制成。透析液中鉛濃度為52μg/L～65μg/L會(huì)導(dǎo)致腹痛和肌肉無(wú)力。當(dāng)水或透析液中的鉛濃度低些變化會(huì)導(dǎo)致供水網(wǎng)(如鉛管道)內(nèi)的腐蝕加劇，從而導(dǎo)致血液透析患者血液中鉛濃度異常。2014其中，鈣對(duì)腎臟疾病相關(guān)的骨組織異常起決定性作用，因此，鈣的最大允許濃度已經(jīng)從最初的10mg/L降至2mg/L。10mg/L對(duì)透析液中的鈣離子濃度可能引起20%的誤差，而2mg/L可以將誤差降至小于5%。文件的早期版本中，只是因?yàn)樗鼈儽涣腥肓恕栋踩嬘盟ò浮?而該文件最初是根據(jù)1992年版的《ANSI/AAMIRD5血液透析系統(tǒng)》制定的。這些化合物的限值是基于各污染物的已知毒性和現(xiàn)有的常用可強(qiáng)制執(zhí)行的最大污染物濃度值(MCL)(mg/L)表示，即飲用水中允許的污染物最高濃度。MCL值設(shè)定盡可能地接近最大污染物的目標(biāo)濃度值(MCLG)。MCLG定義的是飲用水中污染物的濃度，在康目標(biāo)值?！盁o(wú)轉(zhuǎn)移”濃度水平。雖然硒的“無(wú)轉(zhuǎn)移”濃度高于美國(guó)環(huán)保署的限值，鉻則是美國(guó)環(huán)保署限值的 最大允許限值為美國(guó)環(huán)保署最大允許限值的十分之一，這是因?yàn)椋肝鍪褂玫乃窟h(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了飲用水理系統(tǒng)采用反滲透技術(shù)，通?？扇コ?0%～99%的可溶性無(wú)機(jī)物；3)從保障透析用水安全的角度而9獻(xiàn)表2中給出的值是錯(cuò)誤的。正確的值是本文件表2中給出的0.005mg/L。此外，當(dāng)前飲用水中該物質(zhì)的最大污染物濃度設(shè)為了0.01mg/L(自2016年1月23日起生效)。污染物特別關(guān)注。另外，向表2中新增污染物可能會(huì)限制透析機(jī)構(gòu)進(jìn)行透析用水樣品符合性的檢測(cè)。在2008年修訂本文件時(shí)，決定將第三類污染物列入一個(gè)單獨(dú)的表中。這一變化的原因是：對(duì)表2所列證明截留率至少達(dá)到90%的反滲透裝置。這兩種替代方法都是基于使用符合適用飲用水標(biāo)準(zhǔn)的供允許量所涉及的不確定度相比，表4所列分析方法的不確定度都較??；為此，可以認(rèn)為在表1和表2所本文件的表1和表2不宜被視為有害物質(zhì)的最終清單，而只是可以合理預(yù)測(cè)其存在且具有臨床意時(shí)，鼓勵(lì)水處理設(shè)備供應(yīng)商盡量考慮供水中鐵的濃度。注入配方磷酸鹽(聚磷酸鹽),可以與鐵和錳結(jié)分降低濃度值，例如可穿透活性炭的親水化合物，則考慮使用其他方法(如微過(guò)濾)以達(dá)到所需的去于一些表明熱原反應(yīng)的發(fā)生率與透析液中的細(xì)菌載量有關(guān)的研究。后來(lái)，歐共體選擇使用低于100CFU/mL這一更低水平作為透析用水的細(xì)菌限值，本文件中也采用了這告。因此，出于謹(jǐn)慎考慮，強(qiáng)制規(guī)定了透析用水內(nèi)毒素含量的上限。AAMI在2001年選擇2EU/mL平。但歐共體選擇使用0.25EU/mL作為內(nèi)毒素的上限。在2008年對(duì)本文件第二版的修訂中，將1996年和2001年巴西發(fā)生了透析患者藍(lán)藻類毒素暴露事件。在第一起事件中，患者暴露于高濃據(jù)的情況下，過(guò)去一直將這些可能對(duì)透析患者產(chǎn)生不良影響的化合物設(shè)定為飲用水允許濃度的10%。根據(jù)WHO暫行飲用水指南(微囊藻毒素-LR濃度≤1μg/L),透析用水中微囊藻毒素的最大濃度為0.1μg/L,這一水平遠(yuǎn)低于巴西事件暴發(fā)期間監(jiān)測(cè)到的水平。并且，使用目前的檢測(cè)方法很難準(zhǔn)確檢[2]ISO23500-4:2019Pedtherapies—Part4:Concentratelatedtherapies—Part5:Qualityofdialysisfluidforhaemodialysisandrelatedtherapies[4]UnitedStates[5]WORLDHEALTHORGANIZATION.Guidelinesfordtion,2011Availableonlineathttp://wwwwhoint/watersanitationhealth/publications/2011/dwg-guidelines/en/[6]WESTRICKJA,SZLAGD.C.,SOUTandyanotoxinsremoval/inactivationindrinkingwatertreatment.AnalBioanalD,CHICANAfknowledgeandconcernsoncyanobacterialbloomsandcyanotoxinsEnvironInt.20ityandMortalityWeekloutbreakoffatalfluoridemia:thealuminumintoxicationsyndromedurin[12]KOVALCHIKMT,KAnumkineticsduringhemodialysis.J.Lab.ClinMed.1978,92(5)pp.712-720[13]MASUYAMAT.Y.Efwithregularhemodialysistherapy,J.Japan.Soc.KidneyDis.1984iumintoxicationonlydialysiscentercausedbyacementmortarwaterdistributionpipe.KidneyIn[16]CHOWDHURYS,RODRGUEZM.J.Sadesassociatedcancerrisksandmedicalexpenses.JHazardMater2011,187(1-3)pprinatedurbanwater:Acauseofdialysis-inducedhemolyticanemia.Science,1973;181(4098)pp.[18]FLUCKSMCKANEW,CD,POLPITIYEMNephiMERA,TAUBED.Chloramine-induceetinresistance.Nephrol.DialTransplant,1999,14(7)pp.1687-169[19]DETORRESJ.,P.,STRedmethemoglobinemiainacuterenalfapureisnotsopure:chloramine-relatedhemolytiM.,WILLE.,J.Erythropoietinresistanceduetodialysatechloramine:thetwo-waytrafficofsoluhaemodialysis.NephrolDialTransplant1999,14(1tologicandserumparametersofrenaldialysispatients.Arch.Environ.Health.1987,42(5)pp.280-285hemodialysis.TransAm.Soc.Artif.Intern.Organs.1974,10pp.189-196ofhemodialysis.AnnInternMed.1970,73(5)pp.757-759[25]MANZLERA.,D.,&SCHREINERA.,W.,Ccomplicationofhemodialysis.AnnInternMed.1970,73(3)pp.4hemodialysisunit.Am.Soc.Nephrol2004,15[28]AVENPORTA.,MURCUTTlevelsinregularoutpatienthaemodialysispatientsdialysinginnorthLondon.Nephrology(LevelsinChildrenAssociatedWiththeFlintdrinkingWaterCrisis:ASpatiafRiskandPublicHealthResponse.Am.J.PublicHealth.2016,106(2)pp.283-90[30]KESHAVIAHP,LUEHMANND,SHAPIROF,andHazardsAssociatedwithHemodialysisSystems,(TechniverSpring,MD:U.S.DeptofHealthandHumanministration/BureauofMedicalDevices,June1980MUTTIA.,FRANCHINIL.Organiccontaminationindialysiswater:trichloroethylenecompound.NephrolDial.Transplant,2006,21(6)pp.1618-25[32]SNYDERS.,A,WERTE.,C.,YOONY.Roleofmembranesandactivatedcarbonintheremovalfendocrinedisruptorsandpharmaceuticals.DesaliP.,ALBERTAZZIA.Biofilmsinvadenephrology:effectsinhemodialysis.BloodPurif2000,18(3)meabilityofhemodialysismembranes.KidneyInt.197,16(4)pp.491-496[35]BOMMERJ.,BECKERK.P.,URBASCHEKR.Potenhigh-fluxpolysulfonemembranes.Am.Soc.Nephrol1996,7(6)p[36]TAOX.HOENICHN,HANDELGJ.Transferoflow-molecularweightsingle-strandedDNAthroughthemezer.Int/ArtifOrgans,2014,37(7)pp.529-38[37]URENAP,HERBELINA,ZINGRAFFBDRUEKET.Permeabilityofcellulosicandnon-cellulosicmembranestoendotoxtokineproductionduringin-vitrohaemodialysis.NephrolDial.Transplant.1992,7(1)pp.1[38]VANHOLDERR.,VANHAECKEE.dialysismembranes:small-versuslarge-poremembranes.NephrolDial[39]MshanV.,LINSBERtransferacrosshigh-andlow-fluxhemodialysismembranes.ArtifOrgans.2004,[40]SCHINDLERR.,BECKW.,DEPPFRETU.ShortbacterialDNAfragments:detectionind[41]SCHINDLERR.,CHpermeabilityofhigh-fluxdialyzermembranesforbacterialpyrogens.ClinNephrol.2003;59(6)pp.permeablesyntheticmembranesduringinvitrodialysis.ArtifOrgans.2001,25(1)pp[43]EVANSRC.,&.HOLMESstancesacrossselectedhigh-fluxhemodialysis[44]LONNEMANNG.Chronicidialysate.BloodPurif:2000,1[45]DAVENPORTA.Complicationsofhemodialysistreatmentsduetodiandcompositionerrors.HemodialInt.2015,19(Suppl3)pp.S30-3[46]DAWIDSS.,G.,&VELSGAARDR.lysatedeliverysystems.ActaMed.Scand.1[47]FAVEROM.,S.,PMicrobialcontaminationofrenaldialysissystemsandassociatedrisks.TransAm.Soc.ArtifIntern.Or-Gram-negativewaterbacteriainhem[49]BOGIALLIS.,FN.,UNGAROP.,ABISMDIGRAZIAM.Managementofatoxiccyanobacteriumbloom(PlankRubescens)affectinganItaliandrinkingwaterbasin:Acasestudy.Environ[50]