泮托拉唑鈉腸溶片申報資料及拋物線講義

資料1、藥品名稱一、藥品名稱通用名：泮托拉唑鈉腸溶片英文名：PantoprazoleSodiumEnteric－CoatedTablets漢語拼音：PantuolazuonaChangrongpian本品主要成分為5-二氟甲氧基-2-｛[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亞硫酰基｝-1H-苯駢咪唑鈉鹽-水合物。其化學名稱為：泮托拉唑鈉。其化學結構式為：分子式：C16H14F2N3NaO4S?H2O分子量：423.38二、命名依據(jù)參考國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準標準，標準號：WS1-(X-120)-2003Z泮托拉唑鈉腸溶片標準，并參照《中國藥品通用名稱》的命名原則，將本品命名為：泮托拉唑鈉腸溶片。

資料2、證明性文件1、*************有限公司《營業(yè)執(zhí)照》復印件。2、*************有限公司《藥品生產(chǎn)許可證》復印件。3、*************有限公司《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》證書復印件。4、保證書。5、直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》復印件。

保證書我們申請注冊的泮托拉唑鈉腸溶片，屬已有國家藥品標準產(chǎn)品，藥物的處方、工藝，對他人的專利不構成侵權。對可能的侵權，申請人承擔由此造成的一切法律責任。申請人：*************有限公司

資料3、立題目的與依據(jù)一、立題目的與依據(jù)應激性潰瘍出血是急性腦出血早期的嚴重并發(fā)癥之一，其死亡率達87.9%，應激性潰瘍一旦形成，患者的預后相當嚴重，因此盡快有效的控制應激性潰瘍出血，可以降低患者的病死率。應激性潰瘍伴有胃酸高度的分泌，受神經(jīng)、體液調節(jié)。急性腦出血使患者的顱內壓急劇升高，可導致腦干出血或受壓，丘腦植物神經(jīng)中樞受損或直接刺激迷走神經(jīng)核引起胃酸的分泌，在胃酸的作用下胃粘膜發(fā)生潰瘍，形成潰瘍出血。因此治療的關鍵是抑制胃酸的分泌。消化性潰瘍和急性胃粘膜病變出血也都是酸相關性疾病，制酸能有效促進血液的凝固和潰瘍的愈合。泮托拉唑鈉是一種新型的質子泵抑制劑，已被明確證明是分子水平的藥物。泮托拉唑鈉為質子泵抑制劑。通過作用于胃腺壁細胞，抑制H+、K+-ATP酶的活性，使壁細胞內的H+不能運轉到胃中，從而抑制了胃酸的分泌。本品還能減少胃液分泌量并抑制胃蛋白酶的分泌及其活性。泮托拉唑鈉在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定，在強酸性條件下迅速活化，其pH依賴的活化特性，使其對H+、K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性。本品能特異性地抑制壁細胞頂端膜構成的分泌性微管和胞漿內的管狀泡上的H+、K+-ATP酶，引起該酶不可逆性的抑制，從而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁細胞泌酸的最后一個過程，故本品抑酸能力強大。它不僅能非競爭性抑制促胃液素、組胺、膽堿引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎胃酸分泌。泮托拉唑鈉腸溶片口服吸收不規(guī)則，滯后時間達2.46h，Tmax為3.35h，血漿半衰期為1.18h，血漿蛋白結合率為92%，其體內過程符合一級吸收雙室模型。其生物利用度在75%以上，主要在肝臟代謝，但與細胞色素P450很少相互作用；經(jīng)腎臟消除，大約80%以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿排泄，血漿清除率為11L/h。[1]泮托拉唑鈉通過肝細胞內的細胞色素P450酶系的第I系統(tǒng)進行代謝，同時也可以通過第II系統(tǒng)進行代謝。當與其它通過P450酶系代謝的藥物伍用時，本品的代謝途徑可以通過第II酶系統(tǒng)進行，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競爭性作用，減少體內藥物間的相互作用。泮托拉唑鈉主要用于：(1)活動性消化性潰瘍（胃、十二指腸潰瘍）；(2)反流性食管炎；(3)卓-艾氏綜合征。十二指腸潰瘍、胃潰瘍和反流性食管炎，每日早晨口服一片。十二指腸潰瘍療程通常為2～4周，胃潰瘍和反流性食管炎療程通常為4～8周。泮托拉唑鈉不良反應較少，偶見頭暈、失眠、嗜睡、惡心、腹瀉、便秘、皮疹和肌肉疼痛等癥狀。綜上所述，為保證藥物療效，滿足臨床患者的用藥需要，改善臨床用藥順應性，增加臨床醫(yī)師的用藥選擇，我們研制了泮托拉唑鈉腸溶片。二、國內研發(fā)現(xiàn)狀目前，國內已有的泮托拉唑鈉生產(chǎn)廠家有：泮托拉唑鈉腸溶膠囊：湖南省岳陽市制藥三廠40mg、杭州中美華東制藥有限公司。泮托拉唑鈉：湖南省岳陽市制藥三廠、杭州中美華東制藥有限公司、沈陽東宇藥業(yè)有限公司、錦州九泰藥業(yè)有限責任公司。注射用泮托拉唑鈉：南京長澳制藥有限公司、杭州中美華東制藥有限公司。泮托拉唑鈉腸溶片：錦州九泰藥液有限責任公司、沈陽東宇藥業(yè)有限公司。三、分類依據(jù)根據(jù)目前泮托拉唑鈉腸溶片國內已上市銷售藥品的規(guī)格為40mg，考慮用藥方便和準確性，我們研制的泮托拉唑鈉腸溶片的規(guī)格定為40mg（以C16H15F2N3O4S計）。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》（試行）附件二：化學藥品注冊分類及申報資料要求：一、注冊分類（6）已有國家藥品標準的原料藥或者制劑，本品應為化學藥品注冊6類藥。

資料4、主要研究結果的總結和評價根據(jù)《藥品注冊管理辦法》（試行）規(guī)定化學藥品第6類（已有國家藥品標準的制劑）的各項申報資料的要求，我們現(xiàn)已完成了泮托拉唑鈉腸溶片報臨床研究工作，現(xiàn)就研究結果作如下總結：一、制劑處方及工藝1、素片規(guī)格及處方規(guī)格40mg（以C16H15F2N3O4S計）泮托拉唑鈉淀粉微晶纖維素乳糖滑石粉水40g（以C16H15F2N3O4S計）40g50g60g4g適量共制備1000片處方解析：泮托拉唑鈉淀粉微晶纖維素乳糖滑石粉水原料稀釋劑稀釋劑、崩解劑稀釋劑助流劑潤濕劑2、隔離層包衣液處方：3%羥丙甲纖維素水溶液。3、腸溶層包衣液采用卡樂康公司93O92157型水性腸溶包衣粉。4、制備工藝及控制要點：A制備工藝(1)、將原輔料分別過100目篩。(2)、稱取處方量的原輔料過100目篩混合均勻。加入純凈水混合制成軟材，用24目篩制粒；35℃干燥。(3)、過24目篩整粒。(4)、加入滑石粉混合均勻(5)、中間品檢測含量，確定片重，選擇Φ6.5mm淺凹沖模壓片。(6)、按處方配制隔離層包衣液，包隔離衣層。霧化壓力0.25Mpa，40℃干燥后包腸溶衣。(7)、腸溶型薄膜包衣液，包腸溶型薄膜衣，連續(xù)噴霧包衣，于40℃以下干燥。(8)包裝。(9)全檢，入庫。B工藝控制要點：(1)原輔料必須過100目篩并充分混勻。(2)素片包隔離衣開始時應將包衣機間歇啟動，直至片面形成一層明顯衣膜后，再進行連續(xù)包衣。(3)全過程干燥溫度低于45℃。由上述試驗可見，本公司研制的泮托拉唑鈉腸溶片處方合理，工藝簡單，所采用的輔料，來源易得，價格低廉，適合于工業(yè)生產(chǎn)。二、質量研究及質量標準的總結根據(jù)國家藥品標準泮托拉唑鈉腸溶片質量標準WS1-(X-120)-2003Z進行質量研究，并制定質量標準。1、含量限度本品為泮托拉唑鈉與適量輔料制成的片劑。采用分光光度法測定本品含量，根據(jù)各批樣品測定及穩(wěn)定性試驗考察結果，將本品含量限度規(guī)定為：含泮托拉唑鈉以泮托拉唑（C16H15F2N3O4S）計，應為標示量的90.0%～110.0%。訂入質量標準（草案）2、性狀根據(jù)原輔料來源可能不同及藥品貯存條件、穩(wěn)定性考察結果，將本品性狀定為：本品為腸溶衣片，除去包衣后顯白色或類白色。訂入質量標準（草案）3、鑒別（1）化學鑒別法，參照泮托拉唑鈉腸溶片WS1-(X-120)-2003Z質量標準項下方法，取本品，除去薄膜衣，研細，取細粉適量（約相當于泮托拉唑鈉10mg）,加水20ml,振搖使泮托拉唑鈉溶解，濾過，取濾液2ml,加稀鹽酸5滴，滴加硅鎢酸試液，各批樣品均產(chǎn)生白色絮狀沉淀。另經(jīng)本品輔料的干擾試驗，結果表明本品的輔料不干擾本試驗的測定，將此項訂入質量標準（草案）中。（2）采用分光光度法，以最大和最小吸收波長作為本品的鑒別依據(jù)，方法靈敏，專屬性強。將此項訂入質量標準（草案）中。4、檢查(1)有關物質采用高效液相色譜法。經(jīng)試驗，確定用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液（取磷酸氫二鈉1.12g與磷酸二氫鈉0.18g,加水溶解并稀釋至1000ml）-乙腈（62:38）為流動相，檢測波長為288nm。系統(tǒng)適用性試驗和破壞性試驗表明該色譜條件能成功分離主峰與各雜質峰。經(jīng)試驗，本品空白輔料無干擾、供試品溶液在5小時內穩(wěn)定、本法精密度好。根據(jù)各批樣品測定結果及穩(wěn)定性試驗考察結果，將本品有關物質限度訂為1.5％。(2)釋放度經(jīng)試驗確定檢查方法為：照釋放度測定法（中國藥典2000年版二部附錄ⅩD第二法），以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)30分鐘取樣測定。線性關系試驗、回收率試驗、穩(wěn)定性和精密度試驗等證明：采用紫外分光光度法測定，方法可行;重現(xiàn)性試驗、工藝穩(wěn)定性考察試驗結果表明本品工藝穩(wěn)定。根據(jù)樣品測定結果及穩(wěn)定性試驗考察結果將限度規(guī)定為75％。(3)耐酸力泮托拉唑鈉腸溶片為腸溶制劑，不但模擬藥物在腸道能定位釋放，而且還要保證藥物的胃液中不釋放或不崩解，因此我們采用以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)2小時，供試品片均不得有裂縫或崩解現(xiàn)象，以更好的模擬腸溶片在胃液環(huán)境中耐酸情況。另經(jīng)線性、及重現(xiàn)性方法驗證，本方法可用于泮托拉鈉腸溶片耐酸力的測定。(4)微生物限度照中國藥典2000年版二部附錄ⅪJ檢查，本品各批樣品均符合規(guī)定。將此項訂入質量標準（草案）中。5、含量測定采用分光光度法測定本品含量。經(jīng)線性關系試驗、回收率試驗、精密度和穩(wěn)定性試驗，結果均比較滿意。泮托拉唑鈉溶液在10.92～18.72μg/ml濃度范圍內其濃度與吸收值呈良好的線性關系?；厥章试囼炛衅骄厥章蕿?9.9%，RSD=0.41%（n=9），表明本法準確度好；精密度試驗中RSD=0.30%（n=6），表明本法精密度好；供試品溶液5小時穩(wěn)定性試驗中RSD=0.25%，表明供試品溶液在5小時內穩(wěn)定。經(jīng)檢測，各批樣品均符合規(guī)定。6、類別本品屬消化系統(tǒng)用藥。7、規(guī)格根據(jù)本品用法用量制訂。8、貯藏根據(jù)本品穩(wěn)定性試驗結果制訂。9、有效期根據(jù)本品穩(wěn)定性試驗結果，暫定為二年。質量研究結果表明，本公司制定的質量標準可較好控制泮托拉唑鈉質量，所采用的檢測方法簡單、準確，重復性好，可行性強。三、穩(wěn)定性研究總結和評價根據(jù)中國藥典2000年版二部附錄ⅪⅩC藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，取本品中試樣品進行影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。影響因素試驗結果表明：本品經(jīng)影響因素考察10天，有關物質略有增大，但均在0.5%以下。其他各項指標均無明顯變化，說明本品處方合理，質量穩(wěn)定。本品在高濕條件下吸濕明顯，故本品應遮光，密封保存。加速試驗結果表明：本品按市售包裝，在溫度40±2℃，相對濕度75%±5%的條件下經(jīng)6個月考察，有關物質略有增加，含量略有下降，其他各項指標均無明顯變化。試驗表明本品在上述條件下基本穩(wěn)定。長期試驗結果表明：本品按市售包裝，在溫度25±2℃，相對濕度60%±10%的條件下經(jīng)12個月考察，各項指標均無明顯變化。試驗表明本品在上述條件下基本穩(wěn)定。該項試驗尚未完成，仍在進行中。結論：經(jīng)影響因素試驗、加速試驗和長期試驗觀察，表明本品基本穩(wěn)定；所采用的直接接觸樣品的包裝材料符合本品生產(chǎn)、貯存、運輸?shù)纫螅軌虮ＷC樣品的穩(wěn)定性。根據(jù)目前穩(wěn)定性試驗結果，將本品有效期暫定為24個月。貯藏時應遮光，密閉、在陰涼處保存。四、藥理毒理學研究及臨床研究資料總結和評價本品為質子泵抑制劑。通過作用于胃腺壁細胞，抑制H+、K+-ATP酶的活性，使壁細胞內的H+不能運轉到胃中，從而抑制了胃酸的分泌。本品還能減少胃液分泌量并抑制胃蛋白酶的分泌及其活性。本品在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定，在強酸性條件下迅速活化，其pH依賴的活化特性，使其對H+、K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性。本品能特異性地抑制壁細胞頂端膜構成的分泌性微管和胞漿內的管狀泡上的H+、K+-ATP酶，引起該酶不可逆性的抑制，從而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁細胞泌酸的最后一個過程，故本品抑酸能力強大。它不僅能非競爭性抑制促胃液素、組胺、膽堿引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎胃酸分泌。在泮托拉唑鈉的臨床前研究中，無論短期或長期給藥均未發(fā)現(xiàn)不良作用。Ames檢驗本品無致癌性，不損害生育能力及誘發(fā)畸變。大鼠和狗長期給藥會引起高胃泌素血癥，導致胃粘膜形態(tài)改變及胃重量增加；極高劑量還會引起動物肝臟及甲狀腺腫大，但停藥后即可恢復?？烧T發(fā)大鼠胃粘膜ECL細胞增生，導致類癌的形成。人類服用40～80mg泮托拉唑鈉1～4周也可引起血中胃泌素水平上升，停藥7天血清胃泌素恢復正常。在長期實驗中，服用泮托拉唑鈉3年，患者胃粘膜ECL細胞無明顯改變。臨床上泮托拉唑鈉主要用于治療活動性消化性潰瘍（胃、十二指腸潰瘍）、反流性食管炎、卓-艾氏綜合征，具有良好療效。泮托拉唑鈉安全性較好，在臨床上偶見頭暈、失眠、嗜睡、惡心、腹瀉、便秘、皮疹和肌肉疼痛等癥狀。在健康志愿者及GERD患者中靜脈注射或口服泮托拉唑鈉，不論短期或長期治療均可耐受。

資料5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻一、藥品說明書樣稿【藥品名稱】通用名：泮托拉唑鈉腸溶片英文名：PantoprazoleSodiumEnteric－CoatedTablets漢語拼音：PantuolazuonaChangrongpian本品主要成分為5-二氟甲氧基-2-｛[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亞硫?；?1H-苯駢咪唑鈉鹽-水合物。其化學名稱為：泮托拉唑鈉。其化學結構式為：分子式：C16H14F2N3NaO4S?H2O分子量：423.38【性狀】本品為腸溶衣片，除去包衣后顯白色或類白色?！舅幚碜饔谩勘酒窞橘|子泵抑制劑。通過作用于胃腺壁細胞，抑制H+、K+-ATP酶的活性，使壁細胞內的H+不能運轉到胃中，從而抑制了胃酸的分泌。本品還能減少胃液分泌量并抑制胃蛋白酶的分泌及其活性?！舅幋鷦恿W】泮托拉唑鈉腸溶片口服吸收不規(guī)則，滯后時間達2.46h，Tmax為3.35h，血漿半衰期為1.18h，血漿蛋白結合率為92%，其體內過程符合一級吸收雙室模型。其生物利用度在75%以上，主要在肝臟代謝，但與細胞色素P450很少相互作用；經(jīng)腎臟消除，大約80%以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿排泄，血漿清除率為11L/h?！具m應癥】主要用于：(1)活動性消化性潰瘍（胃、十二指腸潰瘍）；(2)反流性食管炎；(3)卓-艾氏綜合征?！居梅ㄓ昧俊渴改c潰瘍、胃潰瘍和反流性食管炎，每日早晨口服一片。十二指腸潰瘍療程通常為2～4周，胃潰瘍和反流性食管炎療程通常為4～8周。【不良反應】偶見頭暈、失眠、嗜睡、惡心、腹瀉、便秘、皮疹和肌肉疼痛等癥狀?！窘砂Y】對本品過敏者禁用；妊娠期與哺乳期婦女禁用?！咀⒁馐马棥竣俅髣┝渴褂脮r可出現(xiàn)心律不齊，轉氨酶增高，腎功能改變，粒細胞降低等；②本品為腸溶制劑，服用時請勿咀嚼；③當懷疑胃潰瘍時，首先應排除癌癥的可能性。因為本品治療可減輕其癥狀，從而延誤診斷；④尚無兒童用藥經(jīng)驗；⑤肝腎功能不全者慎用?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】哺乳期婦女及妊娠期頭三個月禁用?！緝和盟帯可袩o兒童用藥經(jīng)驗?！纠夏昊颊哂盟帯坷夏耆擞盟巹┝繜o需調整。【規(guī)格】40mg（以C16H15F2N3O4S計）?！居行凇繒憾ǘ??！举A藏】遮光，密閉保存?！景b】7片/盒，14片／盒；鋁塑泡罩包裝。【批準文號】【生產(chǎn)企業(yè)】

二、起草說明藥品名稱參考泮托拉唑鈉腸溶片標準書寫。藥品性狀根據(jù)質量標準書寫。藥理作用、適應癥及用法用量、不良反應、注意事項等參考泮托拉唑鈉腸溶片說明書書寫。規(guī)格、包裝、生產(chǎn)企業(yè)情況根據(jù)實際情況書寫。三、參考文獻泮托拉唑鈉腸溶片的說明書

資料6、包裝標簽設計樣稿一、泮托拉唑鈉腸溶片盒簽樣稿

資料7、藥學研究資料綜述根據(jù)《藥品注冊管理辦法》（試行）規(guī)定化學藥品第6類（已有國家藥品標準的制劑）的各項申報資料的要求，我們現(xiàn)已完成了泮托拉唑鈉腸溶片報生產(chǎn)前的藥學研究工作，現(xiàn)就研究結果作如下總結：一、制劑處方及工藝1、素片規(guī)格及處方規(guī)格40mg（以C16H15F2N3O4S計）泮托拉唑鈉淀粉微晶纖維素乳糖滑石粉水40g（以C16H15F2N3O4S計）40g50g60g4g適量共制備1000片處方解析：泮托拉唑鈉淀粉微晶纖維素乳糖滑石粉水原料稀釋劑稀釋劑、崩解劑稀釋劑助流劑潤濕劑2、隔離層包衣液處方：3%羥丙甲纖維素水溶液。3、腸溶層包衣液采用卡樂康公司93O92157型水性腸溶包衣粉。4、制備工藝及控制要點：A制備工藝(1)將原輔料分別過100目篩。(2)稱取處方量的原輔料過100目篩混合均勻。加入純凈水混合制成軟材，用24目篩制粒；35℃干燥。(3)過24目篩整粒。(4)加入滑石粉混合均勻(5)中間品檢測含量，確定片重，選擇Φ6.5mm淺凹沖模壓片。(6)按處方配制隔離層包衣液，包隔離衣層。霧化壓力0.25Mpa，40℃干燥后包腸溶衣。(7)腸溶型薄膜包衣液，包腸溶型薄膜衣，連續(xù)噴霧包衣，于40℃以下干燥。(8)包裝。(9)全檢，入庫。B工藝控制要點：(1)原輔料必須過100目篩并充分混勻。(2)素片包隔離衣開始時應將包衣機間歇啟動，直至片面形成一層明顯衣膜后，再進行連續(xù)包衣。(3)全過程干燥溫度低于45℃。二、質量研究及質量標準的總結根據(jù)國家藥品標準泮托拉唑鈉腸溶片質量標準WS1-(X-120)-2003Z進行質量研究，并制定質量標準。1、含量限度本品為泮托拉唑鈉與適量輔料制成的片劑。采用分光光度法測定本品含量，根據(jù)各批樣品測定及穩(wěn)定性試驗考察結果，將本品含量限度規(guī)定為：含泮托拉唑鈉以泮托拉唑（C16H15F2N3O4S）計，應為標示量的90.0%～110.0%。訂入質量標準（草案）2、性狀根據(jù)原輔料來源可能不同及藥品貯存條件、穩(wěn)定性考察結果，將本品性狀定為：本品為腸溶衣片，除去包衣后顯白色或類白色。訂入質量標準（草案）3、鑒別（1）化學鑒別法，參照泮托拉唑鈉腸溶片WS1-(X-120)-2003Z質量標準項下方法，取本品，除去薄膜衣，研細，取細粉適量（約相當于泮托拉唑鈉10mg）,加水20ml,振搖使泮托拉唑鈉溶解，濾過，取濾液2ml,加稀鹽酸5滴，滴加硅鎢酸試液，各批樣品均產(chǎn)生白色絮狀沉淀。另經(jīng)本品輔料的干擾試驗，結果表明本品的輔料不干擾本試驗的測定，將此項訂入質量標準（草案）中。（2）采用分光光度法，以最大和最小吸收波長作為本品的鑒別依據(jù)，方法靈敏，專屬性強。將此項訂入質量標準（草案）中。4、檢查(1)有關物質采用高效液相色譜法。經(jīng)試驗，確定用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液（取磷酸氫二鈉1.12g與磷酸二氫鈉0.18g,加水溶解并稀釋至1000ml）-乙腈（62:38）為流動相，檢測波長為288nm。系統(tǒng)適用性試驗和破壞性試驗表明該色譜條件能成功分離主峰與各雜質峰。經(jīng)試驗，本品空白輔料無干擾、供試品溶液在5小時內穩(wěn)定、本法精密度好。根據(jù)各批樣品測定結果及穩(wěn)定性試驗考察結果，將本品有關物質限度訂為1.5％。(2)釋放度經(jīng)試驗確定檢查方法為：照釋放度測定法（中國藥典2000年版二部附錄ⅩD第二法），以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)30分鐘取樣測定。線性關系試驗、回收率試驗、穩(wěn)定性和精密度試驗等證明：采用紫外分光光度法測定，方法可行;重現(xiàn)性試驗、工藝穩(wěn)定性考察試驗結果表明本品工藝穩(wěn)定。根據(jù)樣品測定結果及穩(wěn)定性試驗考察結果將限度規(guī)定為75％。(3)耐酸力泮托拉唑鈉腸溶片為腸溶制劑，不但模擬藥物在腸道能定位釋放，而且還要保證藥物的胃液中不釋放或不崩解，因此我們采用以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)2小時，供試品片均不得有裂縫或崩解現(xiàn)象，以更好的模擬腸溶片在胃液環(huán)境中耐酸情況。另經(jīng)線性、及重現(xiàn)性方法驗證，本方法可用于泮托拉鈉腸溶片耐酸力的測定。(4)微生物限度照中國藥典2000年版二部附錄ⅪJ檢查，本品各批樣品均符合規(guī)定。將此項訂入質量標準（草案）中。5、含量測定采用分光光度法測定本品含量。經(jīng)線性關系試驗、回收率試驗、精密度和穩(wěn)定性試驗，結果均比較滿意。泮托拉唑鈉溶液在10.92～18.72μg/ml濃度范圍內其濃度與吸收值呈良好的線性關系?；厥章试囼炛衅骄厥章蕿?9.9%，RSD=0.41%（n=9），表明本法準確度好；精密度試驗中RSD=0.30%（n=6），表明本法精密度好；供試品溶液5小時穩(wěn)定性試驗中RSD=0.25%，表明供試品溶液在5小時內穩(wěn)定。經(jīng)檢測，各批樣品均符合規(guī)定。6、類別本品屬消化系統(tǒng)用藥。7、規(guī)格根據(jù)本品用法用量制訂。8、貯藏根據(jù)本品穩(wěn)定性試驗結果制訂。9、有效期根據(jù)本品穩(wěn)定性試驗結果，暫定為二年。三、穩(wěn)定性研究總結和評價根據(jù)中國藥典2000年版二部附錄ⅪⅩC藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，取本品中試樣品進行影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。影響因素試驗結果表明：本品經(jīng)影響因素考察10天，有關物質略有增大，但均在0.5%以下。其他各項指標均無明顯變化，說明本品處方合理，質量穩(wěn)定。本品在高濕條件下吸濕明顯，故本品應遮光，密封，在涼暗處保存。加速試驗結果表明：本品按市售包裝，在溫度40±2℃，相對濕度75%±5%的條件下經(jīng)6個月考察，有關物質略有增加，含量略有下降，其他各項指標均無明顯變化。試驗表明本品在上述條件下基本穩(wěn)定。長期試驗結果表明：本品按市售包裝，在溫度25±2℃，相對濕度60%±10%的條件下經(jīng)12個月考察，各項指標均無明顯變化。試驗表明本品在上述條件下基本穩(wěn)定。該項試驗尚未完成，仍在進行中。

資料8、處方及工藝的研究資料及文獻資料一、泮托拉唑鈉腸溶片的規(guī)格及處方1、素片規(guī)格及處方規(guī)格40mg（以C16H15F2N3O4S計）泮托拉唑鈉淀粉微晶纖維素乳糖滑石粉水40g（以C16H15F2N3O4S計）40g50g60g4g適量共制備1000片處方解析：泮托拉唑鈉淀粉微晶纖維素乳糖滑石粉水原料稀釋劑稀釋劑、崩解劑稀釋劑助流劑潤濕劑2、隔離層包衣液處方：3%羥丙甲纖維素水溶液。3、腸溶層包衣液采用卡樂康公司93O92157型水性腸溶包衣粉。二、制備工藝及控制要點：（一）制備工藝1、將原輔料分別過100目篩。2、稱取處方量的原輔料過100目篩混合均勻。加入純凈水混合制成軟材，用24目篩制粒；35℃干燥。2、過24目篩整粒。3、加入滑石粉混合均勻3、中間品檢測含量，確定片重，選擇Φ6.5mm淺凹沖模壓片。4、按處方配制隔離層包衣液，包隔離衣層。霧化壓力0.25Mpa，40℃干燥后包腸溶衣。5、腸溶型薄膜包衣液，包腸溶型薄膜衣，連續(xù)噴霧包衣，于40℃以下干燥。6、包裝。7、全檢，入庫。（二）工藝控制要點：1、原輔料必須過100目篩并充分混勻。2、素片包隔離衣開始時應將包衣機間歇啟動，直至片面形成一層明顯衣膜后，再進行連續(xù)包衣。3、全過程干燥溫度低于45℃。三、工藝流程圖：見附圖一四、處方篩選 原料及主要輔料理化性質：（1）泮托拉唑鈉：本品為白色或類白色結晶性粉末。本品在水中和甲醇中易溶，在氯仿或乙醚中幾乎不溶。（2）淀粉：本品為白色粉末；無臭，無味。本品在冷水或乙醇中均不溶解。（3）微晶纖維素：本品為白色或類白色粉末，無臭，無味。本品在水、乙醇、丙酮或甲苯中不溶。（4）乳糖：本品為白色的結晶性顆粒或粉末；無臭，味極甜。本品在水中易溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。（5）滑石粉：本品為白色或類白色、微細、無砂性的粉末，手摸有滑膩感。無臭，無味。（6）羥丙甲纖維素：本品為白色或類白色纖維狀或顆粒狀粉末；無臭。本品在無水乙醇、乙醚、丙酮中幾乎不溶；在冷水中溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液。2、處方設計：根據(jù)原料藥理化性質，多次設計并改進本品的素片處方，列表如下。表8-1處方設計項目12345泮托拉唑鈉（以C16H15F2N3O4S計）40g40g40g40g40g淀粉100g50g50g4020g糊精50g50g///微晶纖維素/50g70g50g10g乳糖//30g60g120g滑石粉4g4g4g4g4g制成（片）10001000100010001000按上述處方分別將原輔料過100目篩，混勻后以水為潤濕劑24目篩制粒，于40℃下干燥，以24目篩整粒，加入處方量滑石粉，混勻，壓片。根據(jù)泮托拉唑鈉原料的理化性質，在處方和工藝篩選時以顆粒休止角、片劑性狀、硬度、脆碎度、素片溶出度為主要考察指標進行篩選。3、顆粒休止角考察各處方所制得顆粒均采用固定漏斗法測定休止角。結果見表8-2。表8-2顆粒休止角考察處方處方1處方2處方3處方4處方5休止角41°40°35°30°31°分析：處方1、2中糊精和淀粉量均較大，故制得的顆粒流動性不佳。處方3中去掉糊精，并加入了適當乳糖，顆粒流動性得到較大改善。在此基礎上繼續(xù)改進處方，處方3、處方4和處方5休止角均小于40℃，顆粒流動性可以滿足壓片要求。4、成型性考察根據(jù)表8-1所列處方制備顆粒，壓片，考察其性狀及素片硬度。表8-3素片成型性考察處方處方1處方2處方3處方4處方5素片性狀類白色片類白色片白色片白色片白色片硬度（kg）4.8kg4.6kg4.6kg4.5kg3.0kg分析：處方1、處方2、處方3、處方4中壓片硬度均能滿足要求，處方5素片的硬度較小，不適合包腸溶衣。5、溶出度考察取本品素片，照溶出度測定法（《中國藥典》2000年版二部附錄ⅩC第一法），以磷酸鹽緩沖液（pH6.8）為溶劑，溶出時間30分鐘測定素片的溶出度。結果見表8-4。表8-4素片溶出度考察項目溶出度（％）結論處方168.9672.8371.8167.4571.0471.81不符合規(guī)定處方269.5063.4765.7861.4261.0461.68不符合規(guī)定處方381.0475.4075.2772.7171.0469.76不符合規(guī)定處方489.6386.4386.0487.2088.3586.94符合規(guī)定處方587.3289.8986.4388.8687.8490.15符合規(guī)定分析：因泮托拉唑鈉易溶于水，故各處方素片溶出度考察均可達到60%以上。但處方1、處方2、處方3中硬度較大，原輔料粘結力強，導致溶出測定過程中素片不能完全溶解，故溶出度較低。經(jīng)處方調整后，處方4、處方5溶出度均符合規(guī)定。6、脆碎度考察取素片20片，測其脆碎度，轉速為25rpm，片劑在轉到約15cm高度時落下，轉動100圈測其脆碎度，結果見表8-5。表8-5脆碎度考察處方12345脆碎度0.3％0.5％0.4％0.5％1.0％根據(jù)以上結果，除處方5以外，各處方素片脆碎度均符合包衣要求。7、綜合分析根據(jù)以上處方篩選綜合分析，處方1、處方2顆粒流動性差，處方3、處方4、處方5顆粒流動性可以滿足壓片要求。由素片硬度考察和脆碎度考察可見，處方5素片硬度較小、脆碎度不符合規(guī)定，不適合包衣要求。由溶出度考察可知，處方4與處方5溶出度較高，而處方1、處方2、處方3均不符合規(guī)定。根據(jù)以上試驗結果，進行處方的優(yōu)選，選擇處方4為本制劑素片處方。五、包衣層選擇1、隔離層的選擇：選用對泮托拉唑鈉無影響的羥丙甲纖維素作為隔離材料，進行隔離層包衣。隔離層包衣液濃度為3%。腸溶層包衣處方：腸溶包衣粉選擇卡樂康公司提供的93O92157型水性腸溶包衣粉及其包衣工藝進行包衣。按照以上處方進行包衣，經(jīng)影響因素考察及穩(wěn)定性考察，此包衣處方能夠滿足本品穩(wěn)定性各項指標的要求。六、影響因素試驗影響因素試驗是在較為激烈的條件下進行的。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立質量控制方法提供科學依據(jù)。取051011批樣品進行以下試驗。強光照射取本品適量，置照度為4500Lx的光照箱內放置10天，分別于第5、10天取樣測定。比較外觀后測試各項指標，結果與0天比較。高溫條件取本品適量，置于60℃條件下放置10天，分別于第5、10天取樣測定。比較外觀后測試各項指標，結果與0天比較。高濕條件取本品置于低溫RH75%、RH92.5%條件下放置10天，分別于第5、10天取樣測定。比較外觀后測試各項指標，結果與0天比較。本品經(jīng)影響因素考察10天，有關物質略有增大，但均在0.5%以下。其他各項指標均無明顯變化，說明本品處方合理，質量穩(wěn)定。本品在高濕條件下吸濕明顯，故本品應遮光，密封，在涼暗處保存。九、樣品試制記錄

附圖一：生產(chǎn)工藝流程圖泮托拉唑鈉乳糖淀粉微晶纖維素泮托拉唑鈉乳糖淀粉微晶纖維素過100目篩過100目篩滑石粉混合制粒干燥整?？偦爝^100目篩過100目篩稱樣混勻純化水包隔離層干燥包腸溶衣層3%羥丙甲纖維素干燥全檢壓片包裝入庫腸溶包衣液配制過100目篩過100目篩滑石粉混合制粒干燥整?？偦爝^100目篩過100目篩稱樣混勻純化水包隔離層干燥包腸溶衣層3%羥丙甲纖維素干燥全檢壓片包裝入庫腸溶包衣液配制

資料9、確證化學結構或組份的試驗資料及文獻資料一、說明本公司申報的泮托拉唑鈉腸溶片屬化學藥品注冊分類6類，其原料由*************有限公司提供。二、證明性文件1、*************有限公司《營業(yè)執(zhí)照》復印件。2、*************有限公司《藥品生產(chǎn)許可證》復印件。3、原料質量標準復印件。4、原料檢驗報告書復印件。

資料10、質量研究工作的試驗資料及文獻資料一、樣品來源二、性狀本品為腸溶衣片，除去包衣后顯白色。根據(jù)原輔料來源可能不同及藥品貯存條件、穩(wěn)定性考察結果，將本品性狀定為：本品為腸溶衣片，除去包衣后顯白色或類白色。試驗結果見表10-1。表10-1泮托拉唑鈉腸溶片性狀批號051011051012051013上市樣品性狀本品為腸溶衣片，除去包衣后顯白色本品為腸溶衣片，除去包衣后顯白色本品為腸溶衣片，除去包衣后顯白色本品為腸溶衣片，除去包衣后顯白色三、鑒別3.1化學鑒別法取本品，除去薄膜衣，研細，取細粉適量（約相當于泮托拉唑鈉10mg）,加水20ml,振搖使泮托拉唑鈉溶解，濾過，取濾液2ml,加稀鹽酸5滴，滴加硅鎢酸試液，即產(chǎn)生白色絮狀沉淀。另取上市樣品及本品輔料，同法操作。試驗結果表明，各批樣品檢驗均符合規(guī)定。空白輔料對本品的鑒別試驗無干擾。試驗結果見表10-2。3.2分光光度法取含量測定項下的溶液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄IVA）測定，在292nm的波長處有最大吸收，在250nm的波長有最小吸收。另按處方比例稱取本品輔料適量及上市樣品，同法操作。各批樣品檢驗均符合規(guī)定。各批樣品鑒別試驗結果見表10-2和附圖10-3-1～10-3-5。表10-2泮托拉唑鈉腸溶片鑒別試驗結果批號051011051012051013上市樣品輔料鑒別1呈正反應呈正反應呈正反應呈正反應呈負反應鑒別（2）最大吸收波長（nm）292.0219.6292.0292.0無最大吸最小吸收波長（nm）251.0250.0250.0250.0無最小吸收四、檢查4.1重量差異根據(jù)中國藥典2000年版二部附錄ⅠA片劑項下規(guī)定，取本品20片，精密稱定總重量后，分別精密稱定各片的重量。每片重量與平均重量相比較，超出重量差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。各批樣品試驗結果見表10-3，均符合規(guī)定。表10-3泮托拉唑鈉腸溶片重量差異檢查項批號05101105101205101320片總重（g）4.39674.40544.4130平均重量（g）0.21980.22030.2207重量差異限度±7.5％±7.5％±7.5％0.2033g～0.2363g0.2037g～0.2368g0.2041g～0.2372g4.2有關物質參照泮托拉唑鈉原料藥質量標準（草案）有關物質項下方法，采用高效液相色譜法檢查本品有關物質。4.2.1試驗儀器色譜儀：島津LC-10ATvp液相色譜儀、SPD-10Avp紫外檢測器。色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠柱（5μm，4.6×250mm）。4.2.2色譜條件流動相的選擇：參照泮托拉唑鈉原料藥有關物質項下方法，選用以下流動相：磷酸鹽緩沖液（取磷酸氫二鈉1.12g與磷酸二氫鈉0.18g,加水溶解并稀釋至1000ml）-乙腈（62:38）為流動相。檢測波長：取本品細粉適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含15μg的溶液，濾過，取續(xù)濾液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄ⅣA），在200～400nm波長范圍內掃描，試驗結果見附圖10-4-1。由圖可見，本品在290nm波長處有最大吸收峰，另參考國家藥品標準WS1-（X-120）-2003Z泮托拉唑鈉腸溶片項下的檢測波長，將本品的檢測波長訂為288nm。4.2.3系統(tǒng)適用性試驗取本品細粉適量（約相當于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。取此溶液20μl注入液相色譜儀，試驗結果見附圖10-4-2。由圖可知，泮托拉唑鈉峰保留時間為5.472min，理論板數(shù)為4031。因此規(guī)定系統(tǒng)適用性試驗中理論板數(shù)按泮托拉唑鈉峰計算應不低于2500。4.2.4空白輔料的色譜表現(xiàn)按處方稱取本品空白輔料（約相當于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，取20μl注入液相色譜儀，試驗結果見附圖10-4-3。由圖可知，空白輔料在此色譜條件下不出峰，因此本品輔料不干擾本品有關物質的檢查。4.2.5破壞性試驗酸破壞取本品細粉適量（約相當于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加入1mol/L鹽酸溶液5滴，加流動相溶解并稀釋至刻度，煮沸10分鐘，冷卻后濾過，取續(xù)濾液作為本品酸破壞供試品溶液。另取1mol/L鹽酸溶液5滴，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，濾過，取續(xù)濾液作為本品酸破壞空白溶液。堿破壞取本品細粉適量（約相當于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加入1mol/L氫氧化鈉溶液5滴，加流動相溶解并稀釋至刻度，煮沸10分鐘，冷卻后濾過，取續(xù)濾液作為本品堿破壞供試品溶液。另取1mol/L氫氧化鈉溶液5滴，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，濾過，取續(xù)濾液作為本品堿破壞空白溶液。氧化破壞取本品細粉適量（約相當于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加入0.2mol/L高錳酸鉀溶液5滴，加流動相溶解并稀釋至刻度，煮沸10分鐘，冷卻后濾過，取續(xù)濾液作為本品氧化破壞供試品溶液。另取0.2mol/L高錳酸鉀溶液5滴，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，濾過，取續(xù)濾液作為本品氧化破壞空白溶液。熱破壞取本品細粉適量（約相當于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，煮沸60分鐘，冷卻后濾過，取續(xù)濾液作為本品熱破壞供試品溶液。光破壞取本品細粉適量（約相當于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，在日光下照射5天，濾過，取續(xù)濾液作為本品光破壞供試品溶液。取上述各份溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，試驗結果見附圖10-4-4～10-4-11，各雜質峰均能與主峰完全分離，表明色譜條件適用。4.2.61%對照溶液穩(wěn)定性試驗取本品細粉適量（約相當于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，另取續(xù)濾液1ml置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，作為1%對照溶液，分別于0、1、2、3、4、5小時精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。試驗驗結果見表10-4及附圖10-4-12～10-4-17。由表可知，有關物質檢查1%對照溶液在5小時內穩(wěn)定。4.2.71%對照溶液精密度試驗取本品細粉適量（約相當于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，另取續(xù)濾液1ml置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，作為1%對照溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，連續(xù)進樣6次。試驗驗結果見表10-5及附圖10-4-18～10-4-23。4.2.81%對照溶液線性關系試驗精密稱取泮托拉唑鈉對照品約13.1mg，置250ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度。分別精密量取0.5、1、2、3、4ml置50ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度。取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以泮托拉唑鈉峰面積Y為縱坐標，以泮托拉唑鈉濃度X（μg/ml）為橫坐標，作標準工作曲線，并進行線性回歸，得回歸方程：Y=12262X-677.85，相關系數(shù)r=0.9999,表明在0.524～4.192μg/ml范圍內泮托拉唑鈉溶液濃度與峰面積呈良好的線性關系。試驗結果見表10-6及圖10-4-24～10-4-29。表10-6泮托拉唑鈉腸溶片有關物質檢查對照溶液線性關系試驗泮托拉唑鈉濃度X（μg/ml）0.5241.0482.0963.1444.192泮托拉唑鈉峰面積Y6541132552657941058551184.2.9檢測限試驗精密稱取泮托拉唑鈉對照品11.5mg，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度。精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度。精密量取1ml，置10ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度。分別取20μl、10μl、5μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。當進樣量為10μl時，S/N=3，見附圖10-4-30，因此泮托拉唑的最小檢出量以泮托拉唑計為1.04ng。4.2.10測定法取本品細粉適量（約相當于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，作為對照溶液。取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰高約為滿量程的10～20%。分別精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍。供試品溶液色譜圖中，如顯示其他雜質峰，量取各雜質峰面積之和，不得大于對照溶液主峰面積的1.5倍（1.5％）。各批樣品有關物質測定結果見附圖10-4-31～10-4-38及表10-7。表10-7泮托拉唑鈉腸溶片有關物質檢查批號051011051012051013上市樣品有關物質（％）0.080.050.070.264.3釋放度4.3.1介質的選擇泮托拉唑鈉腸溶片為腸溶制劑，為了模擬藥物在腸道能定位釋放，我們參考國家藥品標準WS1-（X-120）-2003Z，采用磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）為溶劑，以更好的模擬腸液環(huán)境。4.3.2試驗裝置的選擇本品為片劑，首先考慮杯法。取本品1片，照釋放度測定法（中國藥典2000年版二部附錄ⅩD第二法）試驗，以磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）900ml為溶劑，轉速為100轉/分鐘。容器中片的位置相對固定，故初步確定以大杯作為試驗裝置。4.3.3線性關系試驗參考泮托拉唑鈉腸溶片國家藥品標準WS1-（X-120）-2003Z，以288nm作為本品釋放度檢查測定波長。精密稱取泮托拉唑鈉對照品約20mg，置100ml量瓶中，加磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）溶解并稀釋至刻度；分別精密量取1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4ml，置25ml量瓶中，加磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）稀釋至刻度，搖勻，制成系列濃度的溶液。照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄ⅣA）在288nm的波長處測定吸收度；試驗結果見表10-8及圖10-4-39。表10-8泮托拉唑鈉片釋放度檢查線性關系試驗泮托拉唑鈉濃度C（μg/ml）10.9212.4814.0415.617.1618.72吸收度A0.4320.4970.5580.6220.6800.743以吸收度A為縱坐標，以泮托拉唑鈉濃度C（μg/ml）為橫坐標，作標準工作曲線，并進行線性回歸，得回歸方程：A=0.0398C-0.0005，相關系數(shù)r=0.9999,表明在10.92～18.72μg/ml范圍內泮托拉唑鈉溶液濃度與吸收度A呈良好的線性關系。4.3.4回收率試驗分別按處方量的50％、80％、100％，精密稱取泮托拉唑鈉對照品適量（分別約20mg、32mg、40mg）與相應量的輔料，置200ml量瓶中，制成模擬樣品，每個濃度各3份，共9份。取上述9份模擬樣品，分別加磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）溶解并稀釋至刻度；搖勻。精密量取2ml，置25ml量瓶中，加磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）稀釋至刻度。照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄ⅣA）在288nm的波長處測定吸收度；另精密稱取泮托拉唑鈉對照品適量，加磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）溶解并稀釋制成每1ml中約含15μg的溶液，同法測定吸收度，并計算回收率。本法回收率好。4.3.5轉速考察試驗和取樣點的選擇取本品，照釋放度測定法（中國藥典2000年版二部附錄ⅩD第二法），以磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）900ml為溶劑，分別考察轉速為每分鐘50轉和100轉兩種情況。分別于5、10、20、30、45、60分鐘，取溶液5ml濾過，并即時在操作容器中補充37℃的磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）5ml。精密量取續(xù)濾液4ml，置10ml量瓶中，加鹽酸溶液（9→1000）稀釋至刻度，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄ⅣA）在288nm的波長處測定吸收度；另精密稱取泮托拉唑鈉對照品適量，加磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）溶解并稀釋制成每1ml中約含15μg的溶液，同法測定吸收度，并計算每片在各取樣點的累積溶出量。試驗結果見表10-10和圖10-4-40～10-4-41。由表可知，轉速為每分鐘100轉時泮托拉唑鈉溶出較為完全，以此作為釋放度檢查轉速條件。同時確定本品釋放度檢查取樣點為30分鐘，限度初步訂為標示量的75％。4.3.6供試品溶液穩(wěn)定性試驗選取轉速考察項下轉速為每分鐘100轉、1號操作容器中經(jīng)60分鐘所取溶液，濾過，每隔30min，分別精密量取續(xù)濾液10ml，置25ml量瓶中，加磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）稀釋至刻度，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄ⅣA）在288nm的波長處測定吸收度；試驗數(shù)據(jù)見表10-11。由表可知，供試品溶液150分鐘內穩(wěn)定。4.3.7重現(xiàn)性考察試驗取本品051011批6片，以轉速為每分鐘100轉，照轉速考察試驗項下方法試驗，試驗結果見表10-12和圖10-4-42。由結果可知，本品各片間重現(xiàn)性較好。4.3.8精密度試驗選取重現(xiàn)性試驗項下1號操作容器中60分鐘取樣點處溶液，濾過，精密量取續(xù)濾液6份各10ml，置25ml量瓶中，加磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）稀釋至刻度，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄ⅣA）在288nm的波長處測定吸收度；照試驗數(shù)據(jù)見表10-13。由表可知，本法精密度良好。4.3.9工藝穩(wěn)定性考察試驗取本品051011批、051012批、051013批，以轉速為每分鐘100轉，照轉速考察試驗項下方法試驗，試驗結果見表10-14和圖10-4-43。由圖可知，本品三批樣品間釋放度檢查重現(xiàn)性較好，工藝穩(wěn)定。4.3.10測定法取本品，照釋放度測定法（中國藥典2000年版二部附錄ⅩD第二法），采用溶出度測定法第一法裝置，以磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)30分鐘，取溶液適量濾過，精密量取續(xù)濾液10ml，置25ml量瓶中，加磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）稀釋至刻度，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄ⅣA）在288nm的波長處測定吸收度；另精密稱取泮托拉唑對照品(按無水物計算)適量，加磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）溶解并稀釋制成每1ml中約含15μg的溶液，同法測定吸收度，并計算每片的釋放度。限度為標示量的75％，應符合規(guī)定。各批樣品照上法操作，均符合規(guī)定，見表10-15。表10-15泮托拉唑鈉片釋放度檢查批號051011051012051013上市樣品溶出量（％）88.387.188.888.04.4耐酸力4.4.1介質的選擇及方法的確定泮托拉唑鈉腸溶片為腸溶制劑，不但模擬藥物在腸道能定位釋放，而且還要保證藥物在胃液中不釋放或不崩解，因此我們采用以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)2小時，供試品片均不得有裂縫或崩解現(xiàn)象，以更好的模擬腸溶片在胃液環(huán)境中耐酸情況。4.4.2重現(xiàn)性考察試驗取本品051011批6片，照溶出度測定法（中國藥典2000年版二部附錄XC第一法），以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)2小時，供試品片均未有裂縫或崩解現(xiàn)象。取出藥片，以水沖洗片劑表面的酸液，將藥片置乳缽中，加乙醇研細并轉移至100ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液2ml，置50ml的量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。照含量測定項下的方法自“照分光光度法······”起，同法測定，計算每片的含量，6片的平均含量不得少于標示量的90%。重復上述試驗6次，試驗結果見表10-16。表10-16泮托拉唑鈉腸溶片重現(xiàn)性考察試驗結果杯號次數(shù)123456平均(%)RSD%標含1（%）98.5399.2798.38101.24102.79101.01100.21.8標含2（%）100.45102.37102.97101.16100.5999.21101.11.3標含3（%）100.21100.59101.64101.1499.4397.68100.11.4標含4（%）101.8599.6597.92100.1299.34100.2899.91.3標含5（%）102.64103.11100.75100.91100.21102.96101.71.3標含6（%）97.9298.71100.12100.12102.4899.0299.71.6由表可知，本品重現(xiàn)性好，處方包衣好。4.4.3測定法取本品，照溶出度測定法（中國藥典2000年版二部附錄XC第一法），以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)2小時，供試品片均不得有裂縫或崩解現(xiàn)象。取出藥片，以水沖洗片劑表面的酸液，將藥片置乳缽中，加乙醇研細并轉移至100ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液2ml，置50ml的量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。照含量測定項下的方法自“照分光光度法······”起，同法測定，計算每片的含量，6片的平均含量不得少于標示量的90%。試驗結果表10-17。表10-17泮托拉唑鈉腸溶片耐酸力測定結果批號051011051012051013上市樣品標含%99.9101.799.7101.3由表可知，各批樣品檢驗均符合規(guī)定。4.5微生物限度取本品，照中國藥典2000年版二部附錄ⅪJ檢查，各批樣品試驗結果見表10-18，均符合規(guī)定。表10-18泮托拉唑鈉腸溶片微生物限度檢查批號051011批051012批051013批上市樣品微生物限度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定五、含量測定參照國家藥品標準泮托拉唑鈉腸溶片WS1-（X-120）-2003Z質量標準，制定本品含量測定方法為分光光度法，并對上述方法進行相關的方法學研究。5.1線性關系試驗精密稱取泮托拉唑鈉對照品約20mg，置100ml量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度；分別精密量取1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4ml，置25ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，制成系列濃度的溶液。照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄ⅣA）在292nm的波長處測定吸收度；試驗結果見表7及圖23。試驗結果見表10-19及圖10-5-1。表10-19泮托拉唑鈉片含量測定線性關系試驗泮托拉唑鈉濃度X（μg/ml）10.8612.4213.9715.5217.0718.62泮托拉唑鈉吸收度Y0.4330.4920.5530.6150.6770.741以泮托拉唑鈉吸收度Y為縱坐標，以泮托拉唑鈉濃度X（μg/ml）為橫坐標，作標準工作曲線，并進行線性回歸，得回歸方程：Y=0.0397X-0.0005，相關系數(shù)r=0.9999,表明在10.86～18.62mg/ml范圍內泮托拉唑鈉溶液濃度與峰面積呈良好的線性關系。5.2空白輔料干擾試驗按處方比例稱取本品輔料適量，置100ml量瓶中，加乙醇適量，振搖使溶解，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液2ml,置25ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻。照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄IVA），以乙醇為空白，在292nm的波長處測定吸收度。試驗結果表明，本品在292nm的波長處無吸收，因此本品的輔料不干擾本品的含量測定。5.3供試品溶液穩(wěn)定性試驗精密稱取本品細粉適量（約相當于泮托拉唑20mg），置100ml量瓶中，加乙醇適量，振搖使溶解，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液2ml,置25ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻。照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄IVA），分別于0、1、2、3、4、5小時分別測定吸收度。試驗結果見表10-20。由表可知，含量測定供試品溶液在5小時內較為穩(wěn)定。表10-20泮托拉唑鈉片含量測定供試品溶液穩(wěn)定性試驗時間0小時1小時2小時3小時4小時5小時吸收值0.6930.6940.6940.6930.6920.697平均0.694RSD%0.255.4精密度試驗精密稱取本品細粉適量（約相當于泮托拉唑鈉20mg），置100ml量瓶中，加乙醇適量，振搖使溶解，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液2ml,置25ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻。照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄IVA），在292nm的波長處測定吸收度，連續(xù)測定6次。試驗結果見表10-21。由表可知，本法精密度較好。表10-21泮托拉唑鈉片含量測定供試品溶液精密度試驗進樣次數(shù)123456吸收值0.6950.6970.6950.6910.6960.696平均0.695RSD%0.305.5回收率試驗分別按處方量的80％、100％、120％，精密稱取泮托拉唑鈉對照品適量（分別約16mg、20mg、24mg）與相應量的輔料，置100ml量瓶中，制成模擬樣品，每個濃度各3份，共9份。依次取上述9份模擬樣品，加乙醇適量，振搖使溶解，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，各精密量取續(xù)濾液2ml,置25ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻。照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄IVA），在292nm的波長處測定吸收度，另取泮托拉唑鈉對照品（按無水物計）適量，精密稱定，加乙醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含15μg的溶液，同法測定，按外標法以吸收值計算回收率。試驗結果見表10-22。表10-22泮托拉唑鈉片含量測定回收率試驗投入量（mg）測得量（mg）回收率（％）平均回收率(%)RSD16.316.299.39100.00.41%16.716.8100.6016.116.1100.0019.919.910.0020.019.999.5019.819.8100.0023.623.7100.4224.524.5100.0023.523.6100.43試驗結果表明本法回收率好。5.6測定法取本品10片，除去薄膜衣后，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于泮托拉唑20mg）,置100ml量瓶中，加乙醇適量，振搖使溶解，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液2ml,置25ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻。照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄IVA），在292nm的波長處測定吸收度，另取泮托拉唑鈉對照品（按無水物計）適量，精密稱定，加乙醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含15μg的溶液，同法測定，計算，即得。各批樣品照上法檢驗，試驗結果見表10-23。表10-23泮托拉唑鈉片含量測定批號051011051012051013上市樣品標含（％）101.6101.1101.7101.25.7含量限度根據(jù)各批樣品測定結果，將本品含量限度規(guī)定為：含泮托拉唑鈉以泮托拉唑（C16H15F2N3O4S）計應為標示量的90.0％～110.0％。

資料11、質量標準及起草說明一、質量標準泮托拉唑鈉腸溶片PantuolazuonaChangrongpianPantoprazoleSodiumEnteric-coatedTablets本品含泮托拉唑鈉以泮托拉唑（C16H15F2N3O4S）計算，應為標示量的90.0%～110.0%?！拘誀睢勘酒窞槟c溶衣片，除去包衣后顯白色或類白色?！捐b別】（1）取本品，除去薄膜衣，研細，取細粉適量（約相當于泮托拉唑鈉10mg）,加水20ml,振搖使泮托拉唑鈉溶解，濾過，取濾液2ml,加稀鹽酸5滴，滴加硅鎢酸試液，即產(chǎn)生白色絮狀沉淀。（2）取含量測定項下的溶液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄IVA）測定，在292nm的波長處有最大吸收，在250nm的波長有最小吸收?！緳z查】有關物質照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定，避光操作。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液（取磷酸氫二鈉1.12g與磷酸二氫鈉0.18g,加水溶解并稀釋至1000ml）-乙腈（62:38）為流動相，檢測波長為288nm。理論板數(shù)按泮托拉唑鈉計算應不低于2500。測定法精密稱取本品細粉適量（約相當于泮托拉唑10mg）,置50ml的量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相稀釋成每1ml中含2μg的溶液，作為對照溶液，精密量取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10%～20%；再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的2.5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，量取各雜質峰面積之和，不得大于對照溶液的主峰面積1.5倍（1.5%）。釋放度取本品，照釋放度測定法（中國藥典2000年版二部附錄XD第二法），采用溶出度測定法第一法裝置，以磷酸鹽緩沖液（取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液按3：1混合均勻，用鹽酸調節(jié)pH值至6.8）900ml為溶劑，經(jīng)30分鐘時，取溶液，濾過，精密量取續(xù)濾液10ml，置25ml量瓶中，加磷酸鹽緩沖液（pH6.8）稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另稱取泮托拉唑鈉對照品（按無水物計算）適量，精密稱定，加磷酸鹽緩沖液（pH6.8）溶解并稀釋制成每1ml中約含15μg的溶液，作為對照品溶液，取上述兩種溶液，在288nm的波長處分別測定吸收度，計算出每片的釋放量，限度為標示量的75%，應符合規(guī)定。耐酸力取本品，照溶出度測定法（中國藥典2000年版二部附錄XC第一法），以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)2小時，供試品片均不得有裂縫或崩解現(xiàn)象。取出藥片，以水沖洗片劑表面的酸液，將藥片置乳缽中，加乙醇研細并轉移至100ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液2ml，置50ml的量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。照含量測定項下的方法自“照分光光度法”起，同法測定，計算每片的含量，6片的平均含量不得少于標示量的90%。其他應符合片劑項下的有關的各項規(guī)定（中國藥典2000處版二部附錄IA）。【含量測定】取本品10片，除去薄膜衣后，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于泮托拉唑20mg）,置100ml量瓶中，加乙醇適量，振搖使溶解，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液2ml,置25ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻。照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄IVA），在292nm的波長處測定吸收度，另取泮托拉唑鈉對照品（按無水物計）適量，精密稱定，加乙醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含15μg的溶液，同法測定，計算，即得。【類別】消化系統(tǒng)用藥?！疽?guī)格】40mg(按C16H15F2N3O4S計算)【貯藏】遮光，密閉保存。

二．質量標準（草案）起草說明質量標準（草案）起草說明一、含量限度本品為泮托拉唑鈉與適量輔料制成的片劑。采用分光光度法測定本品含量，根據(jù)各批樣品測定及穩(wěn)定性試驗考察結果，將本品含量限度規(guī)定為：含泮托拉唑鈉以泮托拉唑（C16H15F2N3O4S）計，應為標示量的90.0%～110.0%。二、性狀根據(jù)原輔料來源可能不同及藥品貯存條件、穩(wěn)定性考察結果，將本品性狀定為：本品為腸溶衣片，除去包衣后顯白色或類白色。三、鑒別（1）化學鑒別法，參照泮托拉唑鈉腸溶片WS1-(X-120)-2003Z質量標準項下方法，取本品，除去薄膜衣，研細，取細粉適量（約相當于泮托拉唑鈉10mg）,加水20ml,振搖使泮托拉唑鈉溶解，濾過，取濾液2ml,加稀鹽酸5滴，滴加硅鎢酸試液，各批樣品均產(chǎn)生白色絮狀沉淀。另經(jīng)本品輔料的干擾試驗，結果表明本品的輔料不干擾本試驗的測定，將此項訂入質量標準（草案）中。（2）采用分光光度法，以最大和最小吸收波長作為本品的鑒別依據(jù)，方法靈敏，專屬性強。四、檢查1、有關物質采用高效液相色譜法。經(jīng)試驗，確定用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液（取磷酸氫二鈉1.12g與磷酸二氫鈉0.18g,加水溶解并稀釋至1000ml）-乙腈（62:38）為流動相，檢測波長為288nm。系統(tǒng)適用性試驗和破壞性試驗表明該色譜條件能成功分離主峰與各雜質峰。經(jīng)試驗，本品空白輔料無干擾、供試品溶液在5小時內穩(wěn)定、本法精密度好。根據(jù)各批樣品測定結果及穩(wěn)定性試驗考察結果，將本品有關物質限度訂為1.5％。2、釋放度經(jīng)試驗確定檢查方法為：照釋放度測定法（中國藥典2000年版二部附錄ⅩD第二法），以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)30分鐘取樣測定。線性關系試驗、回收率試驗、穩(wěn)定性和精密度試驗等證明：采用紫外分光光度法測定，方法可行;重現(xiàn)性試驗、工藝穩(wěn)定性考察試驗結果表明本品工藝穩(wěn)定。根據(jù)樣品測定結果及穩(wěn)定性試驗考察結果將限度規(guī)定為75％。3、耐酸力泮托拉唑鈉腸溶片為腸溶制劑，不但模擬藥物在腸道能定位釋放，而且還要保證藥物的胃液中不釋放或不崩解，因此我們采用以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)2小時，供試品片均不得有裂縫或崩解現(xiàn)象，以更好的模擬腸溶片在胃液環(huán)境中耐酸情況。另經(jīng)線性、及重現(xiàn)性方法驗證，本方法可用于泮托拉鈉腸溶片耐酸力的測定。4、微生物限度照中國藥典2000年版二部附錄ⅪJ檢查，本品各批樣品均符合規(guī)定。五、含量測定采用分光光度法測定本品含量。經(jīng)線性關系試驗、回收率試驗、精密度和穩(wěn)定性試驗，結果均比較滿意。泮托拉唑鈉溶液在10.92～18.72μg/ml濃度范圍內其濃度與吸收值呈良好的線性關系?；厥章试囼炛衅骄厥章蕿?9.9%，RSD=0.41%（n=9），表明本法準確度好；精密度試驗中RSD=0.30%（n=6），表明本法精密度好；供試品溶液5小時穩(wěn)定性試驗中RSD=0.25%，表明供試品溶液在5小時內穩(wěn)定。六、類別本品屬消化系統(tǒng)用藥。七、規(guī)格根據(jù)本品用法用量制訂。八、貯藏根據(jù)本品穩(wěn)定性試驗結果制訂。九、有效期根據(jù)本品穩(wěn)定性試驗結果，暫定二年。

檢驗報告書規(guī)格40mg包裝鋁塑泡罩批號041223有效期暫定24個月供樣單位本公司檢品數(shù)量10000片檢驗項目全檢收檢日期2004.12.26.檢驗依據(jù)質量標準（草案）報告日期2005.01.05檢驗項目標準規(guī)定檢驗結果【性狀】應為腸溶衣片，除去包衣后應顯白色或類白色為腸溶衣片，除去包衣后顯白色【鑒別】(1)應呈正反應呈正反應(2)應在292nm波長處有最大吸收，在250nm波長處有最小吸收。在292nm波長處有最大吸收，在250nm波長處有最小吸收?！緳z查】有關物質不得過1.5％0.14％釋放度限度為標示量的75％88.7％耐酸力限度為標示量的90％99.2%重量差異應符合規(guī)定符合規(guī)定微生物限度細菌總數(shù)每克不得過1000個?10個/克莓菌總數(shù)每克不得過200個?10個/克大腸桿菌不得檢出未檢出活螨不得檢出未檢出【含量測定】含泮托拉唑鈉以泮托拉唑（C16H15F2N3O4S）計應為標示量的90.0％～110.0％。101.0％結論：本品按臨床用質量標準（草案）檢驗，結果符合規(guī)定。簽批人：復核人：檢驗人：

資料13、原料、輔料的來源及質量標準1、輔料淀粉的來源山西元宏淀粉有限公司淀粉質量標準：《中國藥典》2000年版二部2、輔料乳糖的來源北京嘉康源科技發(fā)展有限公司乳糖質量標準：《中國藥典》2000年版二部3、輔料微晶纖維素的來源上海諾申食品貿易有限公司微晶纖維素質量標準：《中國藥典》2000年版二部4、輔料羥丙甲纖維素的來源湖北展望藥業(yè)化學有限公司羥丙甲纖維素質量標準：《中國藥典》2000年版二部5、輔料滑石粉的來源上海文珺化工有限公司滑石粉質量標準：《中國藥典》2000年版二部6、泮托拉唑太陽石（唐山）藥業(yè)有限公司

資料14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料一、樣品來源樣品來源：本公司綜合車間生產(chǎn)。批號：051120、051121、051122。批量：10000片。包裝：鋁塑泡罩包裝。二、試驗目的考察本品在一定的溫度、濕度條件下，隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。三、穩(wěn)定性重點考察項目性狀、有關物質、釋放度、耐酸力及含量。穩(wěn)定性考察試驗末期增加微生物限度檢查。四、檢驗依據(jù)泮托拉唑鈉腸溶片質量標準（草案）。五、試驗內容與結果1、加速穩(wěn)定性試驗研究本品三批樣品，模擬市售產(chǎn)品包裝，在溫度40±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。在試驗期間第1、2、3、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測，與0月進行比較。本品各批樣品加速試驗數(shù)據(jù)見表14-1。表14-1泮托拉唑鈉腸溶片加速穩(wěn)定性試驗研究結果批號時間（月）性狀微生物限度有關物質（％）釋放度（％）耐酸力（%）含量（%）0511200為腸溶衣片，除去包衣后顯白色符合規(guī)定0.1888.799.8103.01為腸溶衣片，除去包衣后顯白色---0.3687.3100.8101.62為腸溶衣片，除去包衣后顯白色---0.4787.7100.3101.53為腸溶衣片，除去包衣后顯白色---0.7088.299.6