2024驅(qū)動基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌一線免疫治療耐藥評估及治療策略中國專家共識（完整版）

中國專家共識(完整版)摘要像科等多學(xué)科專家，根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，針對驅(qū)動基因陰性晚期肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率第2、死亡率第1的惡性腫瘤[1],我國2020年新發(fā)肺癌病例約81.6萬，死亡肺癌病例約71.5萬[2]。非小細(xì)胞肺癌 (non-smallcelllung比>80%[3]。對于晚期驅(qū)動基因陰性的NSCLC,免疫治療尤其是程序性明顯改善了患者預(yù)后，5年總生存率達(dá)到20%,PD-L1高表達(dá)患者中甚至達(dá)40%[4],因此免疫治療已經(jīng)成為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)和中國臨床腫瘤學(xué)會(ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO)指南推薦的驅(qū)動基因像科、病理科等多學(xué)科的31位專家，2023年4月15日成立專家組并召和中國生物醫(yī)學(xué)Simomed,resistance”“progressionof2020年癌癥免疫治療學(xué)會(SocietyforImmunotherapyofCancer,為3種類型：原發(fā)性耐藥，繼發(fā)性耐藥和治療中斷后的進(jìn)展[5],原發(fā)性穩(wěn)定),6個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)疾病進(jìn)展(progressivedisease,PD);繼發(fā)性耐藥是指藥物暴露時(shí)間超過6個(gè)月，療效評估為完全緩解(complete年SITC分別發(fā)布了以上免疫聯(lián)合治療耐藥的定義[7,8,9]原發(fā)性耐藥是指接受6~8周(或2個(gè)周期)的治療(快速進(jìn)展的患者不要求暴露時(shí)間)并在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的PD;繼發(fā)性耐藥或遲發(fā)性耐藥是指周期(或6~12周)的聯(lián)合治療，對初始治療缺乏應(yīng)答(療效評估為PD或SD),6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的PD;繼發(fā)性耐藥定義為聯(lián)合夠的藥物暴露時(shí)間(即2個(gè)周期或6~12周)且在最后一次給藥后≤12周藥。如果達(dá)到CR或PR且停藥12周后出現(xiàn)PD,則需要根據(jù)再次挑評估耐藥類型[8].長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)受體1酪氨酸激推薦意見1:對于一線免疫治療獲得緩解(按照RECIST1.1)的患者，繼[10],充分了解免疫治療耐藥的主要機(jī)制和關(guān)鍵因素有助于預(yù)測患者從如Janus激酶(recombinantjanuskinase,JAK)1和JAK2突變，磷chromosome10,PTEN)缺失介導(dǎo)的胞內(nèi)磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)激活，絲裂原激活蛋白激酶 (mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)通路的改變通過調(diào)節(jié)干制[12-18],β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、腫瘤蛋白P53(tumorprotein53,TP53)肝激酶B1(liverkinase免疫耐藥[20-21],而絲/蘇氨酸激酶11(serine/threoninekinase11,尤單抗的耐藥性相關(guān)[23]增加[25-27],比如，腫瘤缺氧誘導(dǎo)的VEGF即會誘導(dǎo)MDSCs的動員和在腫瘤部位的浸潤[28],TME中的免疫效應(yīng)細(xì)胞包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)單抗治療黑色素瘤的研究中證實(shí)[39],是指接受免疫治療期間由于淋巴項(xiàng)研究中的3402例接受免疫治療的患者中，假進(jìn)展的發(fā)生率為6.0%,道的發(fā)生率為4%~29%[41-43],Champiat等[42]團(tuán)隊(duì)明確提出了月；(2)腫瘤負(fù)荷相比于基線期增長超過50%;(3)免疫治療后腫瘤生力學(xué)的正常變化，仍然存在相當(dāng)大的爭論[44-45]由于免疫治療獨(dú)特的responseevaluationcriteriainsolidtumors,iRECIST)[48]、實(shí)體瘤免疫治療修訂療效評估標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)初次評定的PD視為待證實(shí)的PD(unconfirmedprogressivedisease,iUPD),依據(jù)患者的臨床情況綜合判斷是否繼續(xù)用藥，在4~6周后再次評價(jià)以確認(rèn)是否為已證實(shí)的PD(confirmedprogressive 疫治療的iRECIST標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)以PERCIST標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)的PET/CT實(shí)體瘤免iPERCIST)也隨即被提出[52],這一標(biāo)準(zhǔn)將PERCIST標(biāo)準(zhǔn)初次評定為代Schoenfeld等[60]在2022年發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究納入1536例接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的晚期NSCLC病例，312例(20%)出現(xiàn)了初步治療應(yīng)答，其中143例(9%)出現(xiàn)了繼發(fā)性耐藥，繼發(fā)性耐藥患者被分為寡進(jìn)展(PD≤3個(gè)病灶)和系統(tǒng)性進(jìn)展，其中寡進(jìn)展比例為56%(80/143)。80例寡進(jìn)展患者中有57例進(jìn)行了局部治療，包括47例放療、9例手術(shù)治療和1例栓塞治療其中56例繼續(xù)使用原先的PD-1/PD-L1險(xiǎn)降低了52%(HR=0.48,95%CI:0.21~1.10,P=0.04)。對于寡進(jìn)展(一)放療免疫檢查點(diǎn)抑制劑更有效地消除腫瘤[63]這為免疫治療后寡進(jìn)展患者另外一項(xiàng)I/Ⅱ期臨床研究[65]也證實(shí)了相似的結(jié)論。上述兩項(xiàng)研究的P=0.004)中位PFS(mPFS,9.0個(gè)月比4.4個(gè)月，P=0.045)和中位療效及可行性[67-68],另一項(xiàng)回顧性研究納入208例經(jīng)免疫治療(至少兩個(gè)周期)至少SD3個(gè)月以上出現(xiàn)進(jìn)展的IV期NSCLC患者[69],其 顯示，繼續(xù)免疫治療+局部放療可使PFS([70]的研究顯示在CTLA-4單抗聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，低分割(8Gy×3)方案疫相關(guān)毒性[66],KEYNOTE-001I期臨床研究結(jié)果分析顯示，行帕博相比免疫聯(lián)合放療雖然增加了1~2級免疫相關(guān)性肺炎或放射性肺炎的發(fā)(二)手術(shù)和消融治療比較有限。Joosten等[73]2021年發(fā)表的一項(xiàng)小樣本回顧性研究，納入了28例在接受初始治療后出現(xiàn)寡進(jìn)展的IV期NSCLC患者，其中12例mOS未達(dá)到。上海胸科醫(yī)院一項(xiàng)回顧性研究[74]納入500例接受免疫治療的晚期NSCLC患者，該研究采用EORTC共識將PD分為4種模式，即重復(fù)性寡進(jìn)展(repeatoligoprogression,REO)、誘導(dǎo)性寡進(jìn)展(inducedoligoprogression,INO)、新發(fā)多發(fā)進(jìn)展(de-novo病史的患者發(fā)生寡病灶進(jìn)展。納入的患者中401例發(fā)生PD,36.2%(145/401)的患者為寡進(jìn)展，其中26.9%(108/401)患者發(fā)生REO,9.2%(37/401)患者出現(xiàn)INO。在免疫治療耐藥后，重復(fù)寡進(jìn)展的患者融治療的患者，其mPFS顯著延長(6.8比3.3個(gè)月，P=0.01);而接受mOS36.6比45.4個(gè)月P=0.87)但可以從免疫維持治療中獲益m6.1比4.1個(gè)月，P=0.03;mOS:45.4比32.反應(yīng)[75-76]。目前卡瑞利珠單抗聯(lián)合冷凍消融(ChiCTR2100047034研究)冷凍消融(NCTO3290677研究)應(yīng)用于既往免疫治療耐藥的晚(一)化療南中推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Park等[77]2018年發(fā)表的一項(xiàng)韓國回顧性尤單抗等后PD的NSCLC患者，其中二線患者比例13.7%,二線之后的患者比例86.3%,給予含鉑雙藥化療或單藥化療，ORR為53.4%,mPFS為4.2個(gè)月，mOS為8.1個(gè)月；2017年MD安德森癌癥中心(MD個(gè)月，mOS為9.0個(gè)月[78],2022年世界肺癌大會(WorldConferenceonLungCancer,WCLC)會議上Auclin等[79]公布的一項(xiàng)多中心回顧性分析納入了143例一線經(jīng)免疫聯(lián)合化療后PD的晚期NSCLC患者，療藥物(包括吉西他濱、長春瑞濱或培美曲塞),結(jié)果顯示二線化療的患為12.7個(gè)月。另外一項(xiàng)2022WCLC會議上公布的Liu等[80]進(jìn)行的回顧性研究，納入了467例既往同步或序貫接受過PD-1/PD-L1抑制劑(二)抗血管生成治療聯(lián)合化療二線以上治療晚期NSCLC患者，其中88例(28%)患者為免疫治療失敗經(jīng)免疫治療的患者更優(yōu)[81]。2022年WCLC會議上公布了一項(xiàng)賽對比多西他賽單藥治療，結(jié)果顯示兩組ORR分別為33.33%和12.50% (P=0.048),DCR為93.02%和62.50%(P=0.002),mPFS分別為7.6種人血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascularendothelialgrowthfactor治療。Tozuka等[83]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究，納入99例晚期NSCLC患者，其中39例接受過免疫治療，所有患者接受多西他賽或多西他賽+mOS為11.0個(gè)月(自三線起始治療算)[84]。此外，尼達(dá)尼布是一種多線最佳應(yīng)答為PR且ECOG體力評分0~1分的患者mOS更長達(dá)11.2個(gè)月[85],VARGADO研究的B隊(duì)列入組患者為一線化療、二線應(yīng)用免疫DCR86%,mPFS為6.4個(gè)月，mOS為12.1個(gè)月[86]。以上研究提示(三)免疫再挑戰(zhàn)聯(lián)合治療[87-88],目前多數(shù)研究證實(shí)，因臨床決定(如完成既定療程)而中止首等[69]于2021年發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究納入208例經(jīng)免疫治療至少穩(wěn)定疾病3個(gè)月以上(至少兩個(gè)周比18.5個(gè)月)。組了35例既往接受PD-1/PD-L1抑制劑治療獲益PFS>3個(gè)月的患者，在PD后給予帕博利珠單抗聯(lián)合后線化療[吉西他濱1000mg/m2,第1天(d1)d8或多西他賽60~75mg/m2d1或+培美曲塞500mg/m2d1(僅非鱗狀細(xì)胞癌)]治療，主要研究終點(diǎn)mPFS為5.2個(gè)月(RECISTNSCLC患者給予帕博利珠單抗聯(lián)合后線化療他濱/培美曲塞(非鱗癌)],兩組患者mOS分別為14.5和11.6個(gè)月，與受過化療和免疫治療的晚期NSCLC患者生存時(shí)間92]另外一達(dá)尼布進(jìn)行治療，主要終點(diǎn)是IB期的安全性和耐受性；第2階段6個(gè)月和9個(gè)月的PFS。次要終點(diǎn)包括ORR、OS、DOR以及安全性，包括不良事件(seriousadverseevents,SAEs)和治療中出現(xiàn)的不良事件TEAEs發(fā)生率86.8%,其中3級以上TEAEs發(fā)生率35.8%,初步結(jié)果證實(shí)了納武利尤單抗聯(lián)合尼達(dá)尼布聯(lián)合治療的可行性[93]中心IB期研究，該研究隊(duì)列7中卡博替尼+阿替利珠單抗在既往接受過免疫治療的晚期NSCLC患者中ORR為19%,表現(xiàn)出令人鼓舞的臨床療單抗聯(lián)合司曲替尼(SAPPHIRE研究)[97]等，隨著這些更大型臨床研為插層治療。Giaj等[98]進(jìn)行的一項(xiàng)真實(shí)世界研究，納入10452例既(18.1比14.8個(gè)月)。Gobbini等[87]進(jìn)行的一項(xiàng)法國多中心回顧性(推薦等級：Ⅱ級)(四)免疫耐藥后新型治療方案的探索括不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合、抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drugconjugate,ADC)、腫瘤疫苗、組蛋白去乙?；敢种苿?Histonedeacetylaseinhibitors,HDACi)、自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor查點(diǎn)如CTLA-4、T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白(Tcell或許是克服免疫耐藥的一種選擇。RECLAIM研究[99]是一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期研究，計(jì)劃納入30例化療和抗PD-1治療后PD的PD-L1低表達(dá)(1%~49%)或陰性(<1%)的晚期NSCLC患者，給予PD-1抑制劑(納武利尤單抗)+CTLA-4抑制劑(伊匹木單抗)+放療進(jìn)行治療，結(jié)果在影像可評估的患者中取得33%的ORR,顯示在PD-L1低表達(dá)或陰性的免疫細(xì)胞和NK細(xì)胞上通過阻斷TIGIT阻止其與CD112或CD155的結(jié)合，可以恢復(fù)抗腫瘤免疫。Niu等[100]在一項(xiàng)I期臨床研究中觀察了TIGIT3%。2023年ASCO會議壁報(bào)展示的ARTEMIDE-01研究顯示，抗體用于腫瘤免疫治療的臨床試驗(yàn)。TACTI-002研究[102]是一項(xiàng)Ⅱ期個(gè)月以上，25%患者達(dá)到長期(6個(gè)月以上)疾病控制，18個(gè)月的生存率往抗PD-1/PD-L1療效相關(guān)前線PD-1/PD-L1抑制劑治療有效的NSCLC的患者，ORR和DCR分別為4%和42%[103]。另外一項(xiàng)I期試驗(yàn)的緩解率(ORR=45%)[104]。在HER2過表達(dá)或突變患者中觀察到初步療效[105];靶向人面抗原2(trophoblastcellsurfaceantigen2,TROP-2)的ADC藥物腫瘤疫苗OSE2101,在二線治療免疫耐結(jié)果顯示在6例初治患者和24例免疫經(jīng)治患者中有4例達(dá)到PR (ORR=13%),顯示出初步的抗腫瘤活性且耐受性良好[108]。而自體TIL療法[109]、微生物移植[110]等療法盡管目前臨床研究結(jié)果多數(shù)本共識不具備強(qiáng)制性，不作為醫(yī)療事故鑒定和參考文獻(xiàn)：[1]SungH,Ferlayl,SiegeIRL,etaworldwidefor36cancersin185countries[J].CACtheglobalcancerstatistics2020[J].ChinMed)(Englh.2[3]CuferT,KnezLUpdateonsystemict2014,14(10):1189-1203,DOI:10.1586/14737140.20[4]GaronEB,HellmannMD,Riz37(28):2518-2527.DOL10.1200/IC[5]KlugerHM,TawbiHA,AsciertoML,etfromthefirstmeetingoftheSITCImmunotherapyResistanceTaskforce[J].JImmunowithmetastaticnon-small-celllungcancer10.1016/jannonc.2021resistancetocombinationsofimmun[8]KlugerH,BaretuC.GainorJF,etal.Socitocombinationsofimmunecheckpointinhibitors[J].]ImmunotherCan[9]AtkinsMB,AsciertoPA,FeltquateD,etal.Socresistancetocombinati[10]VasanN,Baselgal,HymanDM.Aviewondrugresistancei10.3760/cmajcn112137-202111[12]SharmaRHu-LieskovanS,W[13]Attili,KarachaliouN,Bomannnon-smallcelllungcancer[J].TherAdvMedOncol,2018,10:1758835918763744,DOI:10.1177/17588359Discov,2016,6(2}:202-216.DOI:10.1158/2159-8290.CD-15-02B3.[15|Sprangers,BaoR,GajewskiTF.Melanoma-intrinsixβ-cateninsignallingpreventsanti-tumourim2015,523(7559):231-235.DOL[16]KarachaliouN,Gonzalez-CaoM,CrespoG,etal.Interferon10.1758834017749748.D279(40):41679-41685.DOI:10.1074/jbc.M406413200.[18]AldeaM,Andref,MarabelleA,etal.Overcomingresistancetotumor-targetedandimCancerDiscov,2021,11(4):874-899.DOL10.1158/2159-8290CD-20-1638.Cancer,2018,18(3):139-147.DOL1LL-6/JAK/STAT3signalingpathwayinEGFR-mutatEGFR-drivenNSCLC:implicationThoracOncol,2015,10(6):910-923.DOL10.1097/JTO0000000000000500.[22]KoyamaS,AkbayEA,76(5):999-100B.DOL10.1158/000functionalSTK11mutaCancerDiscov,2021,11(1152828-2845.DOL10.1158/2159-8290.CD-20-1543.[24]GuoT,Lw,CaiX.Applicationsofsingle-cellomicstodissecttumormicroenvironm[25]MeyerC,CagnonL,Costa-Nmelanomapatientstreatedwithipilimumab[J].10.1007/500262-013-1508mikroenvironment[J].Cancers(Basel),2014,6(3):1670-1690.DOL10.3390/canctherapeutictargeting[J].Vaccines(Basel).20[28]HatoT,ZhuAX,DudaDXG.Rationacarcinama[J].Lmmunotherapy,2016,8(3):299-313.DOE10.2217/imt.15.126.[29]HortonBL,MorganDM,MominN,etal.LackofCD8(+)Tcelleffectordifcheckpointblockaderesistanceinnon10.1126/sciimmunol.abi[30Joyce]A,FearonDT.Tcellexclusion,immuneprivilege,andthetumormicroerwironment[J].Scimmunecheckpointinhiepithelialtumors[J].Science,2018,359(6371):91-97.DOL10.112immunotherapies[J].Gut,2022,71(3)457-466.DOL10.1[37]Huangl,UuD,WangY,etal,Ginsengpolysaccharides(anti-PD-1/PD-L1)immunotherapy[J].Gut,2022,71[4}734-745.DOI:10.1136/gutjnl-2020-321031.[38]EisenhauerEA,Therasguideline(version1.1)].EurJCancer[39]DiGiacomoAM,DanielliRGuidobaniM,etal.Therapeuticefficacyoimmunologicalevidencefromthreepati[40]ParkHJ,KimKW,Pyol,etal.Incitumors:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Radiology,2020,297(1):87-96.DOE:10.1148/radiol.202toImmunotherapy[J].BioDrugs,2020,34(4):463-476,management[].NatRevClinOncol,2018,15(12):748-762.DOL[43]FerraraR,MezquitcancertreatedwithPD-1/PD-L1inhibitorsorwithDOl:10.1001/jamaoncoL2018.3676.[44]PopatS.Hyperprogressionwithimmunotherapy:isitreal?[J].Cancer,2019,125(8):1218-122[45]KatoS,GoodmanA,WalavalkarV,etalHyperprogressorsaftassociatedwithacceleratedgr10.1158/1078-0432.CCR[46]WolchokJD,HoosA,O'DayS,immune-relatedresponsecriteria[J].ClinCancerRes,2009,15(23}:7412-74[47]BohnsackOHA,LudajicK.Adaptationoftheimmunerela25Suppl4;5369-5372.DOEhttps://doiorg/10.1093/annonc/mdu342.23,[48]SeymourL,Bogaertsl,PerroneAimmunotherapeutics[J].LancetOncol,2017,18(3)e143-e152.DOL10.1016/S1470-20[49]HodiFS,BallingerM.Lyonrefiningguidelinestoass[50]YoungH,BaumR,CremeriusU,et35(13):1773-1782.DOE1solidtumars[J].]NuclMed,2009,50Suppl1(Su[52]GoldfarblL,DuchemannB,ChouahniaK,etal.Monitoringanti-PD-1-bacancerwithFDGPET:introductionofiPERCISTJ].EJNMMIRes,2019,9[2020,42(9)697-705.DOL10.3760/cmajcn112152-20200[54]LeeH,LongGV,MenziesAM,etal.Associatianbetwe4(5x717-721.DOI:10.1001/jamaoncol.2017.5332.[55]StadlerJC,BelloumY,DeitertB,CancerRes,2022,B2(3):349-358DOE10.1158/non-smallcelllungcancerpatients[J].SciRep,2021,11(1lungadenocarcinomas[J].AnnOncol,2020,31(5}5[58]PalmaDA,OlsonR,Harrow5,etal.Stereotacticab38(25)2830-2838.DOL10.1200/JCO.20.00818.[59]ChalkidouA.MacmillanT,GrzedaMT,etal.Stereotacticoligometastaticcancersaprospective,registry-based,single-ar2021,22(1}98-106.DOL:10.1016/S1470-2045(2cancer[].ClinCancerRes,2022,28(17):3797-3803.DOL10.1158/1078-0432.CCR-22-0657.[61]ChangJY,VermaV.Opt[62]MoleRH.Wholebodyirradiationgradiobiologyorm10.1259/0007-1285-26-305-2[64]TheelenW,PeulenH,Lalezari[65]WelshJ,MenonH,ChenD,etal.Relungcancer:arandomizedphaseI/I[66]TheelenW,ChenD,VermaV,etal.Pecancer:apooledanalys[67]HorndalsveenH,AlverTN,DalsgaardAM,etal.Atezo2023,17(3)487-498.DOL10.1002[68]BestvinaCM,PointerKB,Karrisoimmune-mediatedabscopal15(17):5379-5388.DOL10.[71]ShaverdianN,LisbergAE,BomazyatrialIJ].LancetOncol,2017,18(7}8910(4):1222-1239.DOI:10.1002/csystemictreatmentforadvanced[74|Xuzhangw,HuangH,YuY,eimmunotherapyfaiureinmetastaticN10.1177/175883592311563[76]TakakiH,CormelisF,KakoY,etal.The[77]Par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