中國幼皮肌炎診斷與治療指南

2022中國幼年皮肌炎診斷與治療指南摘要幼年皮肌炎(JDM)是兒童期發(fā)病的一種慢性自身免疫性疾病，以特征性皮疹和對稱性近端肌無力為主要臨床特征，可并發(fā)心肺、胃腸道及神經(jīng)等多系統(tǒng)損傷?！爸袊啄昶ぜ⊙自\斷與治療指南”由中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會免疫學(xué)組、中華兒科雜志編輯委員會和兒童風(fēng)濕免疫病聯(lián)盟聯(lián)合發(fā)起，形成了JDM診斷、評估、治療和預(yù)后管理等方面的推薦建議，以期提高JDM診療的規(guī)范性及科學(xué)性，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。幼年皮肌炎(juveniledermatomyositis，JDM)是兒童期發(fā)病的一種慢性、全身性自身免疫性疾病，主要特點(diǎn)為廣泛性小血管炎，以特征性皮疹和對稱性近端肌無力為主要臨床特征，可并發(fā)心肺、胃腸道及神經(jīng)等多系統(tǒng)受累°JDM年發(fā)病率為(2~4)/1萬，患病率約為4/10萬，發(fā)病年齡多在5~10歲，女童發(fā)病率是男童的2~5倍。歐洲兒童風(fēng)濕病國際臨床試驗(yàn)組織于2016年制定了JDM診療共識。2017年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EuropeanLeagueAgainstRheumatism，EULAR)聯(lián)合美國風(fēng)濕病學(xué)會(AmericanCollegeofRheumatology，ACR)針對成人和青少年制定了新的炎性肌病臨床分類標(biāo)準(zhǔn)。2012年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會免疫學(xué)組聯(lián)合中華兒科雜志編輯委員會發(fā)表了“幼年皮肌炎診治建議”。隨著國內(nèi)外對JDM相關(guān)臨床研究的不斷開展，新的證據(jù)不斷出現(xiàn)，2021年12月中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會免疫學(xué)組、中華兒科雜志編輯委員會和兒童風(fēng)濕免疫病聯(lián)盟聯(lián)合發(fā)起了“中國幼年皮肌炎診斷與治療指南”（以下簡稱本指南）的制訂工作，并邀請?zhí)m州大學(xué)推薦意見分級的評估、制訂及評價中心對指南制訂進(jìn)行方法學(xué)指導(dǎo)，旨在給我國兒童風(fēng)濕免疫專業(yè)的臨床醫(yī)生提供更加有效的指導(dǎo)，規(guī)范我國JDM的診斷、合理用藥和規(guī)范管理，改善其長期預(yù)后。一、指南制訂過程本指南制訂過程參考“世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊”以及“中國制訂/修訂臨床診療指南的指導(dǎo)原則（2022版）”，并依據(jù)指南研究與評價工具和衛(wèi)生保健實(shí)踐指南報告條目的具體要求進(jìn)行。本指南已在國際實(shí)踐指南注冊與透明化平臺進(jìn)行注冊（IPGRP-2022CN357），計劃書可通過該平臺獲取。指南制訂工作組的組建與利益沖突的管理：成立了包括兒科、兒童風(fēng)濕免疫科及循證醫(yī)學(xué)等多學(xué)科專家參與的制訂工作組，包括指導(dǎo)委員會、秘書組、證據(jù)評價組、共識專家組和外審專家組。相關(guān)成員分別于臨床問題調(diào)研、證據(jù)檢索與分級、推薦意見共識及外審階段填寫近3年相關(guān)的經(jīng)濟(jì)與學(xué)術(shù)利益沖突聲明。收集匯總后經(jīng)指南利益沖突管理委員會討論判定，若專家成員聲明的利益關(guān)系對指南內(nèi)容構(gòu)成利益沖突，則依據(jù)其嚴(yán)重程度進(jìn)行管理。利益沖突管理委員會由不存在任何利益沖突的2名成員構(gòu)成。資金來源及作用：由國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、廣東省高水平臨床重點(diǎn)?？坪蜕钲谑小搬t(yī)療衛(wèi)生三名工程”提供資金支持，用以承擔(dān)制訂過程中的證據(jù)檢索、會議組織及指南傳播與實(shí)施等費(fèi)用。推薦意見形成過程未受到資金資助影響。指南使用者與目標(biāo)人群：供各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童風(fēng)濕免疫科、兒科及與JDM診療和管理相關(guān)的專業(yè)人員應(yīng)用。推薦意見適用的對象為擬診及確診的JDM患兒。臨床問題收集與遴選：初步收集到指南制訂工作組指導(dǎo)委員會及秘書組提出的JDM診治及預(yù)后相關(guān)的19個臨床問題，對其進(jìn)行臨床問題重要性調(diào)研并邀請調(diào)研對象對臨床問題進(jìn)行補(bǔ)充。共77名具有本科及以上學(xué)歷兒內(nèi)科或兒童風(fēng)濕免疫專科的醫(yī)生協(xié)助完成問卷調(diào)研，分別來自國內(nèi)14個省、自治區(qū)、直轄市的16家醫(yī)療機(jī)構(gòu)。指南制訂工作組兒童風(fēng)濕免疫核心專家對臨床問題重要性評分結(jié)果和調(diào)研對象補(bǔ)充提出的臨床問題進(jìn)行討論，通過專家會議最終確定了13個臨床問題。證據(jù)檢索與確定：分別以“幼年皮肌炎”"juveniledermatomyositis”為檢索詞，檢索Medline(ViaPubMed)、Webofscience、CochraneLibrary、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、萬方知識數(shù)據(jù)服務(wù)平臺和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，檢索截至2022年8月19日，納入系統(tǒng)評價、Meta分析、隨機(jī)對照試驗(yàn)和觀察性研究等類型的證據(jù)。并補(bǔ)充檢索ACR、EULAR、UpToDate等其他網(wǎng)站。采用EndNote文獻(xiàn)管理軟件對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。各臨床問題按照人群、干預(yù)、對照、結(jié)局原則進(jìn)行分析，對照篩選后納入的文獻(xiàn)，初步確定每個臨床問題的證據(jù)。采用29版牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心的證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強(qiáng)度分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級。推薦意見的形成：指導(dǎo)委員會及秘書組基于證據(jù)評價組提供的證據(jù)匯總表、深圳市兒童醫(yī)院2名JDM患兒監(jiān)護(hù)人的偏好調(diào)查結(jié)果以及干預(yù)措施的成本效益等擬定了13條推薦意見，經(jīng)一輪德爾菲調(diào)研由25名共識專家組全部推薦意見達(dá)成共識。指南撰寫、外審與批準(zhǔn)：指導(dǎo)委員會及秘書組整合指南初稿，交由外審組進(jìn)行審閱。對于外審組的反饋意見，由指導(dǎo)委員會確認(rèn)最終發(fā)表版本。傳播與更新：指南發(fā)布后將通過學(xué)術(shù)會議等方式進(jìn)行傳播和實(shí)施。指南發(fā)布后會定期進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和評估，如果出現(xiàn)了可能改變推薦意見的證據(jù)，將會啟動相關(guān)章節(jié)的更新。二、推薦意見及依據(jù)臨床問題1：如何診斷JDM？推薦意見1：推薦應(yīng)用2017年EULAR和ACR制定的成人和兒童特發(fā)性炎癥性肌病的分類標(biāo)準(zhǔn)（簡稱2017年EULAR和ACR標(biāo)準(zhǔn)），或1975年Bohan和Peter制定的JDM標(biāo)準(zhǔn)（簡稱Bohan和Peter標(biāo)準(zhǔn)）對疑似JDM患兒進(jìn)行診斷并分類（證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C）。皮肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括Bohan和Peter標(biāo)準(zhǔn)、1995年Tanimoto等標(biāo)準(zhǔn)（簡稱Tanimoto標(biāo)準(zhǔn)）、2017年EULAR和ACR標(biāo)準(zhǔn)。2017年EULAR和ACR標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和特異度分別為87%和82%，當(dāng)存在肌肉活檢的情況下，其準(zhǔn)確率更高，可達(dá)93%和88%。Bohan和Peter標(biāo)準(zhǔn)相比而言靈敏度更高（96%），但特異度相對較低（55%）。Tanimoto標(biāo)準(zhǔn)靈敏度和特異度分別為96%和31%。針對新標(biāo)準(zhǔn)的診斷準(zhǔn)確性研究顯示，JDM應(yīng)用Bohan和Peter標(biāo)準(zhǔn)、Tanimoto標(biāo)準(zhǔn)、2017年EULAR和ACR標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度分別為74.1%、64%、96.5%（有肌肉活檢情況下97%，無肌肉活檢情況下95.8%），特異度分別為92.5%、97.5%、85%（有肌肉活檢情況下85.7%，無肌肉活檢情況下84.6%），顯示2017年EULAR和ACR標(biāo)準(zhǔn)相對較優(yōu)，但該指南的主要人群為白種人，不能排除不同種族可能存在差異。我國亦有研究對比2017年EULAR和ACR標(biāo)準(zhǔn)及Bohan和Peter標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確度，顯示2017年EULAR和ACR標(biāo)準(zhǔn)具有更高的靈敏度（87.7%比84%）和更好的特異度（90.4%比52.2%）。本指南推薦應(yīng)用2017年EULAR和ACR分類標(biāo)準(zhǔn)或Bohan和Peter標(biāo)準(zhǔn)對JDM患兒進(jìn)行診斷，并注意排除遺傳、代謝、神經(jīng)、感染及其他風(fēng)濕性疾病。臨床問題2：在JDM診斷過程中是否需要進(jìn)行肌肉磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）檢查？推薦意見2：推薦對擬診或確診JDM患兒進(jìn)行肌肉MRI檢測，以協(xié)助診斷、評估疾病活動度及隨訪療效（證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C）。目前我國JDM患兒MRI檢測率為42%~1%。疾病活動期JDM，有76%~98%表現(xiàn)出MRI結(jié)果異常，其靈敏度高于肌電圖（陽性檢出率38%~80%）及肌肉活檢（陽性檢出率54%~90%）oJDM患兒MRI結(jié)果主要表現(xiàn)為肌肉水腫、肌筋膜炎及皮下結(jié)締組織炎。98%患兒MRI表現(xiàn)為T2加權(quán)像（T2weightedimaging，T2WI）異常高信號，在短時間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列信號更為明顯清晰。在評估疾病緩解方面，JDM影像學(xué)評分》8分預(yù)測疾病加重的準(zhǔn)確性為78%，高于兒童風(fēng)濕病國際臨床試驗(yàn)組織制定的臨床不活動標(biāo)準(zhǔn)（49%）。26年歐洲兒科風(fēng)濕病學(xué)會共識將MRI納入JDM診斷標(biāo)準(zhǔn)o2014年美國兒童關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病學(xué)研究聯(lián)盟修訂改良的Bohan和Peter標(biāo)準(zhǔn)，將MRI顯示的肌炎作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。鑒于肌肉MRI在輔助診斷JDM及活動性評估中重要的臨床意義，推薦擬診或確診JDM進(jìn)行肌肉MRI檢查。臨床問題3:在JDM診斷過程中是否需要進(jìn)行肌炎抗體譜檢測？推薦意見3:推薦對疑似JDM患兒進(jìn)行肌炎抗體譜檢測，以協(xié)助疾病診斷、判斷臨床表型及預(yù)后（證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C）。僅肌炎抗體譜全陰性不能排除JDM的診斷（證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C）。肌炎抗體分為肌炎特異度抗體和肌炎相關(guān)性抗體JDM患兒常見肌炎特異度抗體的檢出率為33%~74.7%，肌炎相關(guān)性抗體為16.7%~26%，抗體全陰性率為34%~50%。2017年EULAR和ACR標(biāo)準(zhǔn)納入抗Jo-1抗體陽性作為重要評分項(xiàng)，并提出未來EULAR和ACR關(guān)于JDM分類標(biāo)準(zhǔn)的更新還應(yīng)包括其他肌炎特異度抗體。肌炎特異度抗體與JDM臨床表型及預(yù)后密切相關(guān)，可作為其重要的生物學(xué)標(biāo)志物。抗抗核基質(zhì)蛋2(nuclearmatrixprotein2NXP2)抗體陽性患兒易出現(xiàn)廣泛性嚴(yán)重肌肉損傷、鈣質(zhì)沉著及胃腸道血管炎，甚至消化道穿孔，還可表現(xiàn)為全身水腫、吞咽困難、聲音嘶啞和關(guān)節(jié)炎，預(yù)后較差?？购谏亓龇只嚓P(guān)基因5(melanomadifferentiation-associatecgene5，MDA5)陽性JDM患兒多無明顯肌炎表現(xiàn)，血清肌酸激酶水平正常或輕度升高，但易合并間質(zhì)性肺炎(interstitiluhgdisease，ILD)，可出現(xiàn)快速進(jìn)展型ILD(rapidlyprogressive-interstitilUngdisease，RP-ILD)，皮膚損傷表現(xiàn)為紅斑丘疹，甲襞和關(guān)節(jié)伸面皮膚潰瘍，預(yù)后差，病死率高?？剐盘栕R別顆?？贵w陽性JDM患兒表現(xiàn)為壞死性自身免疫性肌炎，肌肉病理顯示肌纖維壞死，無炎性細(xì)胞浸潤及束周萎縮，可合并心臟損傷，對常規(guī)治療反應(yīng)差，致殘率及病死率較高。因此，基于肌炎抗體譜在JDM診斷、未來定義臨床亞類及預(yù)后的作用，推薦擬診或確診JDM進(jìn)行肌炎抗體譜檢查。此外，考慮到部分JDM抗體全陰性，本指南認(rèn)為僅肌炎抗體譜全陰性不能排除JDM的診斷。臨床問題4：如何對JDM疾病活動和系統(tǒng)損傷進(jìn)行評估?推薦意見4：在JDM初診及隨診過程中，推薦應(yīng)用經(jīng)過驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)化測量工具進(jìn)行疾病活動度和臟器（包括心、肺、消化道及神經(jīng)系統(tǒng)等）損傷程度評估（證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C）。推薦應(yīng)用視覺模擬評分法或疾病活動度評分（diseaseactivitysco，eDAS）進(jìn)行整體評估（證據(jù)級別4，推薦強(qiáng)度C）。推薦應(yīng)用8組肌群徒手肌力試驗(yàn)（manualmuscletesting，MMT，簡稱MMT8）或兒童肌炎評估量表（childhoodmyositisassessmentscale，CMAS）作為肌力評估工具（證據(jù)級別4，推薦強(qiáng)度C）。推薦應(yīng)用DAS量表中的皮膚黏膜評分或甲襞毛細(xì)血管鏡檢查作為皮膚評估工具（證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C）。推薦使用兒童健康評價問卷進(jìn)行健康相關(guān)生活質(zhì)量評估（證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C）。廣泛性小血管炎是JDM的病理學(xué)基礎(chǔ)，除特征性皮疹和對稱性近端肌無力，可并發(fā)出現(xiàn)心肺、胃腸道及神經(jīng)等多系統(tǒng)損傷。在JDM患兒診治過程中，對疾病活動度和臟器損傷程度的準(zhǔn)確評估有助于制定診療方案、評估療效及改善預(yù)后。評估系統(tǒng)性臟器損傷時，除標(biāo)準(zhǔn)化量化工具，需結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果綜合判斷，包括肺部高分辨CT、肺功能、消化道內(nèi)鏡、超聲心動圖、心電圖、顱腦MRI或腦電圖等。1mm視覺模擬評分法量表可測量臨床醫(yī)生、父母或患兒對其肌炎活動或損傷程度的全面評估；疾病活動性評分DAS量表包括肌肉骨骼系統(tǒng)評分和皮膚黏膜評分，評分過程簡易且可操作性強(qiáng)，具有良好的評估信度及效率度，臨床應(yīng)用廣泛；MMT8通過被檢查者自身重力和檢查者用手施加阻力而產(chǎn)生的主動運(yùn)動來評估肌肉或肌群的力量和功能，CMAS量表則需要兒童完成軀體動作（主要評估中軸肌群和近端肌群）評估肌肉功能，兩者均可有效評估肌力且具有良好相關(guān)性，但應(yīng)用時需注意低齡患兒由于實(shí)際操作困難，評估得出的分?jǐn)?shù)可能比實(shí)際分?jǐn)?shù)要低；甲襞毛細(xì)血管鏡檢查可提示早期微血管異常，研究表明甲襞毛細(xì)血管密度降低和新生血管生成與更高的疾病活動性及肌肉受損相關(guān)；DAS皮膚黏膜評分（0~9分）也用于評估皮膚損傷，分值與活動性呈正相關(guān)，因此，可準(zhǔn)確判斷皮膚損傷程度。兒童健康評價問卷是衡量JDM身體機(jī)能的有效指標(biāo)，不僅適用于治療評估，還可用于患兒臨床護(hù)理指導(dǎo)。臨床問題5:如何定義重癥JDM?推薦意見5:重癥JDM的定義為有以下任何高危病征表現(xiàn)：（1）CMAS評分<15分，MMT8<30分，或存在呼吸肌無力或吞咽困難；（2）嚴(yán)重皮膚潰瘍或引起功能障礙的嚴(yán)重鈣質(zhì)沉著；（3）胃腸道血管炎（根據(jù)影像學(xué)檢查或有無血便確定）；（4）伴射血分?jǐn)?shù)下降的心肌炎；（5）伴呼吸困難或低氧血癥的肺部損傷或RP-ILD；（6）神經(jīng)系統(tǒng)受累（意識障礙或驚厥）；（7）巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophageactivationsyndrome，MAS）（證據(jù)級別5，推薦強(qiáng)度D）。2017年歐洲兒童風(fēng)濕病單中心接入點(diǎn)發(fā)表的JDM管理專家共識中提出了重癥JDM相關(guān)的10項(xiàng)高危病征。對于JDM疾病嚴(yán)重程度尚無統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)，來自前瞻性隊列研究、病例系列研究等資料表明，重癥JDM可出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚黏膜損傷，表現(xiàn)為全身性水腫、血管炎性潰瘍或鈣化，肌力嚴(yán)重下降累及咽喉肌、呼吸肌出現(xiàn)吞咽及呼吸困難；部分累及消化道導(dǎo)致胃腸道血管病，表現(xiàn)為腸道潰瘍、出血、腸壁積氣或穿孔，持續(xù)性或進(jìn)展性嚴(yán)重腹痛常提示危急重癥；JDM合并心臟損傷較為少見，但少數(shù)可出現(xiàn)嚴(yán)重心肌損傷，導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)下降迅速進(jìn)展為心力衰竭，甚至迅速死亡；部分合并ILD，通常以發(fā)熱、咳嗽為主要表現(xiàn)，逐漸出現(xiàn)氣促、呼吸困難并快速出現(xiàn)低氧血癥?？焖龠M(jìn)展致呼吸衰竭，是導(dǎo)致患兒死亡的主要原因，其中抗MDA5陽性JDM最常合并RP-ILD；JDM相關(guān)MAS較少見，但預(yù)后差，且部分MAS發(fā)生于JDM確診之前，臨床上不容忽視；JDM還偶可累及眼部、腎臟等，造成嚴(yán)重系統(tǒng)損傷。此外，散發(fā)病例報告顯示發(fā)病年齡＜1歲的JDM患兒可表現(xiàn)為嚴(yán)重皮膚潰瘍、心肌炎或鈣質(zhì)沉著等。臨床問題6:JDM的治療原則和目標(biāo)是什么？推薦意見6:JDM的治療原則為根據(jù)疾病嚴(yán)重程度及臟器受累情況進(jìn)行早期、規(guī)范、個體化治療；在最大限度改善和延緩臟器損傷的同時，盡可能減少藥物不良反應(yīng)及對生長發(fā)育的影響（證據(jù)級別5,推薦強(qiáng)度D）oJDM的治療目標(biāo)為控制皮膚肌肉炎癥，改善臨床癥狀，達(dá)到臨床緩解或盡可能最低的疾病活動度，預(yù)防和減少復(fù)發(fā)，早期預(yù)防和控制疾病與藥物所致的慢性器官損傷和并發(fā)癥，降低病死率，提高患兒生活質(zhì)量（證據(jù)級別5,推薦強(qiáng)度D）。JDM具有較大的異質(zhì)性，需規(guī)范、個體化的治療，根據(jù)患兒的疾病嚴(yán)重程度，合理選擇初始治療方案和維持治療方案，規(guī)范應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）及免疫制劑或生物抑制劑，以減少藥物不良反應(yīng)，尤其注意藥物對兒童生長發(fā)育產(chǎn)生的影響°JDM早期診斷和及時積極治療與更好的預(yù)后相關(guān)°JDM的主要后遺癥包括皮膚或肌肉萎縮、脂肪營養(yǎng)不良癥、鈣質(zhì)沉著和相關(guān)的功能損傷。但隨著治療的進(jìn)步，JDM的病死率和并發(fā)癥發(fā)生率有所降低。通過早期規(guī)范化的治療，多數(shù)JDM患兒可獲得較好的預(yù)后，病死率＜4%，不到10%的兒童出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾。因此，推薦對JDM患兒進(jìn)行早期、規(guī)范、個體化治療，早期預(yù)防和控制疾病與藥物所致的慢性器官損傷和并發(fā)癥，全面改善其預(yù)后。基于已有文獻(xiàn)，JDM臨床緩解狀態(tài)需同時滿足：①無心肺、胃腸道及神經(jīng)等肌肉外臟器受累；②無新出皮疹；③肌酸激酶＜150U/L;④CMAS評分＞48分或MMT8評分＞78分。臨床問題7:JDM的初始治療方案和維持治療方案包括哪些？推薦意見7:對于初治非重癥JDM，推薦足量GC聯(lián)合甲氨蝶吟進(jìn)行治療，環(huán)孢素可作為甲氨蝶吟不耐受者的初始治療替代藥物（證據(jù)級別1b，推薦強(qiáng)度A）。對于初治重癥JDM，推薦大劑量甲潑尼龍靜脈沖擊（intravenousmethyl-prednisolonepulse，IVMP）治療，盡早聯(lián)合靜脈注射用人免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）和（或）靜脈環(huán)磷酰胺治療，序貫服足量激素聯(lián)合甲氨蝶吟治療（證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C）。在疾病緩解期的維持治療階段，推薦甲氨蝶吟單用或聯(lián)用小劑量的GC為JDM患兒的首選方案；其他免疫抑制劑可作為甲氨蝶吟的聯(lián)合治療或選擇性替代藥物，包括環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、Janus激酶（Januskinase,JAK）抑制劑或他克莫司（證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C）。對于存在顯著皮膚癥狀的JDM患兒，推薦服羥氯喹、局部使用他克莫司或糖皮質(zhì)激素乳膏治療為選擇性輔助治療手段（證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C）。推薦在GC完全減停后，JDM患兒處于臨床緩解狀態(tài)1年以上才可考慮免疫抑制劑減量或停用（證據(jù)級別5,推薦強(qiáng)度D）。與單用GC治療相比，聯(lián)合應(yīng)用甲氨蝶吟或環(huán)孢素有助于更好地控制病情；雖聯(lián)合治療組間療效相當(dāng)，但聯(lián)合環(huán)孢素治療易發(fā)生更多不良反應(yīng)，故推薦GC聯(lián)合甲氨蝶吟為非重癥JDM的初始治療方案，環(huán)孢素可作為甲氨蝶吟不耐受者的初始治療替代藥物。甲氨蝶吟推薦劑量為15~20mg/m2,每周服1次（最大劑量為15mg/周）。對于重癥JDM，聯(lián)合IVIG有助于改善皮膚肌肉癥狀及降低整體疾病活動度。大劑量IVMP聯(lián)合靜脈環(huán)磷酰胺治療用于重癥JDM，尤其合并血管炎、肺間質(zhì)病變、消化道穿孔以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者，有助于快速控制病情，改善其長期預(yù)后。因此，推薦大劑量IVMP聯(lián)合IVIG和（或）靜脈環(huán)磷酰胺治療為初診重癥JDM的首選誘導(dǎo)治療方案，以迅速控制病情，并防止不可逆臟器功能損傷。羥氯喹有助于改善JDM患兒的皮膚癥狀。外用他克莫司或GC乳膏可能有助于改善局部皮膚癥狀。對于存在持續(xù)皮膚癥狀的JDM患兒，可聯(lián)合服羥氯喹、局部使用他克莫司或GC乳膏治療。環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯和JAK抑制劑對活動性肌炎和皮膚損傷均存在較好療效，可作為JDM維持治療階段的聯(lián)合治療或選擇性替代藥物。臨床研究顯示他克莫司在成人皮肌炎初始治療中存在較好療效，且可能優(yōu)于環(huán)孢素。JDM常表現(xiàn)為2種疾病模式：①約1/3患兒呈單周期病程，只有1次疾病發(fā)作，病程持續(xù)最長2~3年，標(biāo)準(zhǔn)治療有效且無復(fù)發(fā)；②約2/3呈慢性持續(xù)性病程或多相病程，部分伴有持續(xù)性并發(fā)癥。因此，JDM患兒處于臨床緩解狀態(tài)1年以上再考慮減停免疫抑制劑治療，將有利于減少疾病活動或復(fù)發(fā)風(fēng)險。臨床問題8：JDM如何應(yīng)用激素進(jìn)行治療？推薦意見8：推薦GC為所有JDM的基礎(chǔ)治療藥物，應(yīng)根據(jù)疾病嚴(yán)重程度及疾病活動度制定個體化用藥方案，并注意及時減量及防治激素相關(guān)不良反應(yīng)（證據(jù)級別5,推薦強(qiáng)度D）。基于臨床病例研究、綜述及共識，GC的給藥原則均主張從大劑量開始。2010、2012、2017年兒童風(fēng)濕病聯(lián)盟對于新發(fā)JDM的治療建議均推薦足量GC，包括靜脈或者服。結(jié)合已有文獻(xiàn)，本指南推薦潑尼松劑量為2mg/(kgd)(最大劑量為60mg/d)，分次服，連續(xù)應(yīng)用3~4周后改為晨起頓服;對于重癥JDM可以給予大劑量甲潑尼龍沖擊治療，即15~30mg/(kgd)，可直接30mg/(kgd)(最大劑量1g/d)，序貫服潑尼松2mg/(kgd)到3~4周。3~4周后GC開始減量，在初始治療12個月內(nèi)逐漸減?；蜃们樾┝縂C<5mg/d維持或間斷IVMP治療。長期應(yīng)用較大劑量的GC治療將導(dǎo)致各種不良反應(yīng)，甚至嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括股骨頭壞死、青光眼、白內(nèi)障等。建議GC治療期間補(bǔ)充足量的鈣劑及維生素D以防止骨質(zhì)疏松，維持電解質(zhì)平衡，監(jiān)測身高、體重、血壓及眼壓，同時要警惕激素的感染風(fēng)險，如易感肺孢子菌病等。臨床問題9:JDM的二線治療方案包括哪些？推薦意見9:推薦對初始治療不耐受或失敗的JDM可選擇二線治療方案，包括GC聯(lián)合嗎替麥考酚酯、靜脈環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司、硫唑嘌吟或JAK抑制劑(證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C)。丙種球蛋白、利妥昔單抗或腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)-a阻斷劑為二線治療方案中的選擇性輔助性治療藥物(證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C)。血漿置換可選擇性用于危重難治性JMD(證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C)。嗎替麥考酚酯對難治性JDM的皮膚肌肉癥狀、鈣質(zhì)沉積及ILD有效，可改善疾病活動度，有助于激素撤減，耐受性良好。嗎替麥考酚酯推薦劑量為30~40mg/(kgd)，分2次服，最大量為2.0g/d。靜脈環(huán)磷酰胺治療用于初始治療失敗的JDM，有助于改善皮膚肌肉癥狀及降低整體疾病活動度，可根據(jù)病情緩解程度調(diào)整用藥的間隔時間。環(huán)孢素可用于一線治療失敗、甲氨蝶吟不耐受或并發(fā)ILD的JDM，推薦劑量為3~5mg/(kgd)，分2次服。他克莫司可改善難治性JDM患兒皮膚損傷、嚴(yán)重肌無力等癥狀，緩解肺間質(zhì)病變，減少GC用量，推薦劑量為0.1~0.15mg/(kgd)，將全血藥濃度控制在5~15咫/L。硫唑嘌吟用于甲氨蝶吟不耐受或其他免疫抑制劑無效的JDM，推薦劑量為1~2.5mg/(kgd)，常用劑量為50~1mg/d，用藥前可篩查硫唑嘌吟相關(guān)藥敏基因，警惕骨髓抑制不良反應(yīng)，并定期監(jiān)測血常規(guī)°JAK抑制劑有助于改善JDM患兒的皮膚肌肉癥狀及肺部病變，對部分重癥或難治性JDM治療有效。聯(lián)合IVIG治療可改善難治性炎性疾病患兒皮膚肌肉癥狀，減少部分患兒的GC和免疫抑制劑用量，但治療新發(fā)疾病和肌外疾病活動的療效證據(jù)仍存在不確定性。在生物制劑方面，利妥昔單抗可作為JDM的二線治療藥物，幾項(xiàng)開放標(biāo)簽研究報告了用于治療嚴(yán)重和難治性JDM的安全性和有效性，也越來越多地被用于肌炎相關(guān)的ILD，特別是抗MDA5陽性DM-ILD。此外，TNF-a與肌炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，TNF-a阻斷劑可改善皮膚肌肉癥狀，減輕鈣質(zhì)沉著，降低疾病活動度。少部分病例報道顯示血漿置換有助于改善JDM相關(guān)MAS、RP-ILD或血栓性血小板減少性紫瘢等危重患兒的系統(tǒng)性癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。臨床問題10:JDM如何應(yīng)用IVIG進(jìn)行治療?推薦意見10：推薦IVIG為以顯著皮膚損傷為主JDM、重癥JDM或難治性JDM的輔助性治療藥物（證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C）。IVIG作為重癥或初始治療失敗JDM的聯(lián)合應(yīng)用藥物，可改善其肌力水平和顯著的皮膚損傷癥狀，降低疾病活動度，協(xié)助激素減量°IVIG用于治療存在嚴(yán)重皮膚損傷的JDM存在一定療效，特別是并發(fā)鈣質(zhì)沉積者。結(jié)合已有文獻(xiàn)，本指南推薦IVIG推薦用法為每個月輸注2g/kg（最大劑量為70g），考慮到IVIG價格較為昂貴，建議至少連續(xù)使用3到6個月，起效之后則可酌情延長輸注間隔時間，直至GC減至＜5mg/d或停用。臨床問題11：JDM合并肺間質(zhì)病變的治療方案是什么？推薦意見11：推薦足量或大劑量GC聯(lián)合環(huán)磷酰胺或鈣調(diào)磷酸蛋白酶抑制劑（環(huán)孢素或他克莫司）作為誘導(dǎo)緩解階段的首選治療方案（證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C）。推薦托法替布、利妥昔單抗、IVIG、血漿置換為JDM相關(guān)ILD或RP-ILD的選擇性治療手段（證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C）。推薦對JDM相關(guān)ILD患兒積極排查感染，特別是抗MDA5抗體陽性者（證據(jù)級別4,推薦強(qiáng)度C）?；仡櫺圆±芯匡@示JDM合并肺間質(zhì)病變所致呼吸衰竭是JDM患兒死亡的最常見原因，大劑量GC聯(lián)合免疫抑制劑（包括環(huán)孢素、他克莫司、環(huán)磷酰胺）積極治療有助于控制病情，改善患兒預(yù)后，降低死亡風(fēng)險。少部分病例報道顯示托法替布、利妥昔單抗、IVIG、血漿置換有助于JDM相關(guān)ILD或RP-ILD危重患兒病情的誘導(dǎo)或維持緩解。JDM相關(guān)ILD患兒合并肺部感染，特別是抗MDA5抗體陽性者，易導(dǎo)致急性呼吸衰竭，增加死亡風(fēng)險。因此，針對JDM相關(guān)ILD，特別是進(jìn)展性病例，推薦早期大劑量GC聯(lián)合免疫抑制劑強(qiáng)化治療方案，必要時可聯(lián)合輔助治療措施，包括服托法替布、利妥昔單抗、IVIG或血漿置換。少數(shù)報道顯示抗纖維化治療藥物如比非尼酮可能有助于改善成人抗MDA5陽性JDM相關(guān)ILD患兒的長期預(yù)后，但該類藥物在JDM中的療效及安全性尚不明確。臨床問題12:JDM合并鈣質(zhì)沉著的治療方案是什么？推薦意見12：推薦JDM患兒早期根據(jù)疾病輕重，進(jìn)行充分治療，以降低后期發(fā)生嚴(yán)重鈣質(zhì)沉著風(fēng)險（證據(jù)級別5,推薦強(qiáng)度D）。對已并發(fā)鈣質(zhì)沉著的JDM患兒，可酌情嘗試各類抗炎藥物和輔助用藥強(qiáng)化