第7章 奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理

第七章奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理2024/2/29化學(xué)制藥工藝學(xué)習(xí)內(nèi)容

概述1203

合成路線與及其選擇2204-208

奧美拉唑與中間體生產(chǎn)工藝原理及過程3209-218

原輔材料的制備和污染治理4219-2202024/2/29化學(xué)制藥工藝第一節(jié)概述一、奧美拉唑簡介奧美拉唑是一類抗?jié)冑|(zhì)子泵抑制劑(PPI)，主要用于治療十二指腸潰瘍、良性胃潰瘍、術(shù)后潰瘍、返流性食管炎等。自1997年，世界抗?jié)兯幬锸袌鲣N售額居首位。一般作成腸溶膠囊。2024/2/29化學(xué)制藥工藝2024/2/29化學(xué)制藥工藝其它PPI抗?jié)兯幬?024/2/29化學(xué)制藥工藝學(xué)習(xí)內(nèi)容

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原輔材料的制備和污染治理4219-2202024/2/29化學(xué)制藥工藝第二節(jié)合成路線及其選擇奧美拉唑合成線路分析：斷開a鍵2024/2/29化學(xué)制藥工藝一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)與2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(7-7)反應(yīng)2024/2/29化學(xué)制藥工藝(一)5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成1、合成路線1優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)條件溫和，工藝成熟，為國內(nèi)廠家生產(chǎn)奧美拉唑采用的方法！乙氧基黃原酸鉀2024/2/29化學(xué)制藥工藝2、合成路線2優(yōu)點(diǎn)：一勺燴，反應(yīng)條件溫和，收率高，有很高的實(shí)用價值！2024/2/29化學(xué)制藥工藝反應(yīng)機(jī)理：2024/2/29化學(xué)制藥工藝3、合成路線3兩步反應(yīng)總收率可達(dá)65%，由于異硫氰酸烯丙酯或者異硫氰酸苯酯來源困難，大量制備收到限制！2024/2/29化學(xué)制藥工藝(二)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(7-7)的合成合成路線1？氧化硝化醚化重排氯化這是目前工業(yè)上采用的生產(chǎn)路線！2024/2/29化學(xué)制藥工藝反應(yīng)機(jī)理：2024/2/29化學(xué)制藥工藝合成路線2重排？2024/2/29化學(xué)制藥工藝（1）這個氧化反應(yīng)機(jī)理是怎樣的？

（2）為何其他位置的CH3沒有被氧化？

2024/2/29化學(xué)制藥工藝反應(yīng)機(jī)理：是Pyridine的Minscireaction，自由基歷程。先生成N-methoxypyridinium，然后經(jīng)過如圖反應(yīng)歷程！重排反應(yīng)收率低，僅為40%。被路線1已取代！2024/2/29化學(xué)制藥工藝(二)奧美拉唑的合成由7-8氧化到7-1，氧化劑可以是：間氯過氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸鈉，將硫醚氧化成亞砜。這個氧化反應(yīng)的機(jī)理是怎樣的？

所得產(chǎn)物為R和S異構(gòu)體的混合物。2024/2/29化學(xué)制藥工藝氧化反應(yīng)的機(jī)理：過渡態(tài)2024/2/29化學(xué)制藥工藝斷開b處2024/2/29化學(xué)制藥工藝二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑與3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反應(yīng)兩種原料來源困難，合成難度大，文獻(xiàn)資料少，實(shí)用價值不大。2024/2/29化學(xué)制藥工藝斷開C處2024/2/29化學(xué)制藥工藝三、4-甲氧基鄰苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反應(yīng)7-23合成路線長，制備困難，使整個路線較長，后處理麻煩，總收率低于路線12024/2/29化學(xué)制藥工藝斷開d處2024/2/29化學(xué)制藥工藝四、5-甲氧基-2-甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑堿金屬鹽與1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓鹽反應(yīng)堿金屬鹽7-25要求在低溫下制備，丁基鋰價格昂貴而且遇水和空氣分解反應(yīng)條件苛刻。2024/2/29化學(xué)制藥工藝學(xué)習(xí)內(nèi)容

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原輔材料的制備和污染治理4219-2202024/2/29化學(xué)制藥工藝本節(jié)以國內(nèi)采用的合成路線為例，介紹奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理及其過程！2024/2/29化學(xué)制藥工藝第三節(jié)奧美拉唑與中間體生產(chǎn)工藝原理及過程一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的生產(chǎn)工藝及其過程2024/2/29化學(xué)制藥工藝(一)、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備1.4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制備一勺燴反應(yīng)(1)工藝原理①氨基乙?；姆椒ㄓ心男?？②氨基進(jìn)行乙?；脑?？③硝酸進(jìn)行硝化反應(yīng)的機(jī)理？2024/2/29化學(xué)制藥工藝(2)反應(yīng)條件與影響因素①乙?；磻?yīng)溫度控制在0-5℃？②

4-甲氧基乙酰苯胺與對氨基苯甲醚如何分離？所得產(chǎn)品乙?；锶绾翁幚硪岳谙乱徊较趸磻?yīng)？③如何加快硝化反應(yīng)的速率？2024/2/29化學(xué)制藥工藝(3)工藝過程①配料比：對氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：濃硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2②操作方法：將對氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，攪拌至溶解。加入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，攪拌下結(jié)晶析出。冰浴冷卻下，加入濃硝酸，60-65℃保溫10min。冷卻至25℃，結(jié)晶完全析出后，抽濾，冰水洗滌至中性，干燥，得黃色結(jié)晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116℃，收率84%2024/2/29化學(xué)制藥工藝2.4-甲氧基-2-硝基苯胺的制備(1)工藝原理(2)反應(yīng)條件與影響因素①反應(yīng)堿液配制的比例：氫氧化鉀：水：乙醇=176g:126mL:374mL②反應(yīng)中加水稀釋的目的是什么?2024/2/29化學(xué)制藥工藝2024/2/29化學(xué)制藥工藝2024/2/29化學(xué)制藥工藝(3)工藝過程①配料比：重量配料比為4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：堿液：水=1:1.86:1.56.②操作方法：將7-10加到已經(jīng)配制好的堿液中，回流15min后，加水，再回流15min,冷卻至0-5℃,抽濾，冰水洗滌三次，得磚紅色固體的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)，mp122-123℃，收率88%。2024/2/29化學(xué)制藥工藝(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備1、4-甲氧基鄰苯二胺的制備(1)工藝原理常用到的還原劑有：金屬的酸溶液、催化氫化、水合肼和硫化鈉等方法。2024/2/29化學(xué)制藥工藝(2)反應(yīng)條件與影響因素①產(chǎn)品如何純化？②產(chǎn)品如何保存？(3)工藝過程①配料比：重量配料比為4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：濃HCl=1:4.57:7.45.②操作方法：將SnCl2和濃HCl混合，攪拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，攪拌3h。滴加40%氫氧化鈉溶液至pH為14，溫度不超過40℃.用乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出有機(jī)溶劑，得黃色油狀物，冷凍后結(jié)晶為4-甲氧基鄰苯二胺，收率為72%。2024/2/29化學(xué)制藥工藝2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制備(乙氧基黃原酸鉀)(1)工藝原理2024/2/29化學(xué)制藥工藝(2)反應(yīng)條件與影響因素①原料的摩爾配比為4-甲氧基鄰苯二胺：二硫化碳：氫氧化鉀：乙醇=1:1.10:1.50:11.26.為什么？②產(chǎn)品7-6如何分離純化？③尾氣如何處理？(3)工藝過程攪拌下，將CS2和4-甲氧基鄰苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加熱回流3h。加入活性碳，回流10min，趁熱過濾。濾液與70℃熱水混合，攪拌下滴加乙酸至pH為4-5，結(jié)晶析出，冷卻至5-10℃結(jié)晶析出完全。抽濾，水洗至中性，干燥，得土黃色結(jié)晶7-6，mp為254-256，收率為78%。2024/2/29化學(xué)制藥工藝二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的生產(chǎn)工藝原理及其過程2024/2/29化學(xué)制藥工藝(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備1、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備(1)工藝原理2024/2/29化學(xué)制藥工藝(2)反應(yīng)條件與影響因素①經(jīng)過氧化反應(yīng)，吡啶環(huán)以及吡啶環(huán)上的甲基沒有被氧化，產(chǎn)物為N的氧化物，為什么？②產(chǎn)品7-16如何分離純化？(3)工藝過程2024/2/29化學(xué)制藥工藝2、4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備(1)工藝原理2024/2/29化學(xué)制藥工藝(2)反應(yīng)條件與影響因素①如何控制反應(yīng)的溫度？②硫酸脫水值(DVS)越高，硝化能力越強(qiáng)。DVS=混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）(3)工藝過程攪拌下，溫度控制在90℃以下，將濃硫酸滴加到7-16中，再緩慢滴加混酸。然后于90℃保溫反應(yīng)20h。冰浴冷卻下，緩慢滴加40%NaOH至pH為3-4，用氯仿萃取三次，合并有機(jī)相，干燥。減壓濃縮回收氯仿，殘留液為黃色液體，冷卻后固化，得產(chǎn)品7-17。收率82.1%。2024/2/29化學(xué)制藥工藝3、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制備(1)工藝原理2024/2/29化學(xué)制藥工藝(2)反應(yīng)條件與影響因素①反應(yīng)物7-17與甲醇鈉的摩爾配比為1:1.5，以提高它的轉(zhuǎn)化率。②產(chǎn)物容易吸潮，干燥處放置。(3)工藝過程將7-17和無水甲醇混合，加熱回流下，滴加甲醇鈉的甲醇溶液(甲醇鈉：甲醇=1:3.85)回流12h。冷至室溫，加水稀釋反應(yīng)液，減壓回收甲醇，加水稀釋殘留液，用氯仿萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮回收氯仿后，得棕黃色固體7-18，回收率為80.6%。2024/2/29化學(xué)制藥工藝(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備1、3,5-二甲基-2-羥甲基-4-甲氧基吡啶的制備(1)工藝原理2024/2/29化學(xué)制藥工藝(2)反應(yīng)條件與影響因素①反應(yīng)中醋酸酐的作用？②重排反應(yīng)要求無水操作，溫度為110℃.(3)工藝過程將7-18和乙酸酐混合，攪拌下于110反應(yīng)3h。減壓濃縮回收乙酸酐。將殘留液、甲醇、氫氧化鈉和水混合，加熱回流3h。減壓回收甲醇后，加水稀釋，用氯仿萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮回收氯仿，得棕黃色產(chǎn)品7-19，收率84.4%。2024/2/29化學(xué)制藥工藝2、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備(1)工藝原理2024/2/29化學(xué)制藥工藝(2)反應(yīng)條件與影響因素①如何控制反應(yīng)溫度？②反應(yīng)要求無水操作。(3)工藝過程攪拌下，將7-19的氯仿溶液降溫至-5℃，滴加二氯亞砜，溫度控制在0℃以下，滴畢，室溫?cái)嚢?h。減壓濃縮至干，將殘留物用異丙醇和無水乙醚的混合溶劑提純，得7-7白色結(jié)晶，mp:126-128，收率63.1%。2024/2/29化學(xué)制藥工藝三、奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理及其過程(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的制備（7-8）1工藝原理2024/2/29化學(xué)制藥工藝2反應(yīng)條件與影響因素①氫氧化鈉：7-6:7-7=1.1:1:1.②甲醇和水為混合溶劑。③粗產(chǎn)品7-8可不經(jīng)提純，直接參加下一步反應(yīng)。3工藝過程將7-6、甲醇、氫氧化鈉和水混合，攪拌溶解后，加入7-7，回流狀態(tài)下，滴加堿液(NaOH:H2O=1:4)，再回流反應(yīng)6h。減壓蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取殘留液三次，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水依次洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得棕紅色產(chǎn)物。丙酮和水為溶劑重結(jié)晶，得到白色固體硫醚7-8收率為80.5%。2024/2/29化學(xué)制藥工藝(二)、奧美拉唑的制備1工藝原理常用的氧化劑有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)2024/2/29化學(xué)制藥工藝2反應(yīng)條件與影響因素①

MCPBA與7-8的摩爾比為1:1.②反應(yīng)溶劑為氯仿或者乙酸乙酯2024/2/29化學(xué)制藥工藝③產(chǎn)物容易氧化分解，應(yīng)避光于干燥陰涼處。2024/2/29化學(xué)制藥工藝3工藝過程7-8溶于氯仿，將反應(yīng)液冷卻至-10℃以下，滴加MCPBA的氯仿溶液(MCPBA:氯仿=1:15.11)，室溫?cái)嚢?5min。用飽和碳酸氫鈉水溶液和水依次洗滌反應(yīng)液，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮至干，得棕黑色產(chǎn)物。用已腈處理粗品，得白色或幾乎白色粉末奧美拉唑7-1，mp:>154,收率67.4%。奧美拉唑7-1純化不能采用加熱重結(jié)晶的方法！2024/2/29化學(xué)制藥工藝學(xué)習(xí)內(nèi)容

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