肝豆狀核變性的臨床特征與輔助檢查

2022肝豆狀核變性的臨床特征與輔助檢查（全文）肝豆狀核變性又稱Wilson病，是由基因突變導致的以原發(fā)性銅代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為慢性肝臟損害（肝臟慢性炎癥、脂肪變或肝硬化）和（或）神經(jīng)、精神癥狀，偶可引起急性肝衰竭、溶血性貧血。其主要特點為角膜K-F環(huán)陽性、血清銅藍蛋白降低和24h尿銅升高。臨床表現(xiàn)復雜多樣、輕重不一，容易誤診及漏診。本病呈進行性發(fā)展，但是一種可治性的遺傳性疾病。本文綜述臨床特征和輔助檢查，供《國際肝病》讀者學習參考。肝臟疾病表現(xiàn)以肝臟癥狀起病者平均年齡較小，且臨床表現(xiàn)無特異性，多表現(xiàn)為慢性肝炎、肝硬化，少部分表現(xiàn)為急性肝衰竭。慢性肝炎年輕患者的臨床特征、常規(guī)肝功能檢查或組織學改變均無特異性，與病毒性或自身免疫性肝炎無明顯區(qū)別。肝硬化早期可無或僅有輕微癥狀，肝功能檢查接近正常，疾病可隱匿進展，出現(xiàn)疲勞、厭食、黃疸、腹水、消化道出血等，但并發(fā)肝細胞癌者較少見。急性肝衰竭常見于女性患者，男女比例為1：（2?4），臨床表現(xiàn)有以下特征：①血清轉(zhuǎn)氨酶升高不顯著（＜20U/L）;②堿性磷酸酶水平相對較低（＜40U/L）;③膽紅素顯著升高，堿性磷酸酶（U/L）與膽紅素（mg/dl）的比例＜2；④凝血功能障礙，且不易被維生素K糾正；⑤Coombs試驗陰性的血管內(nèi)溶血性貧血；⑥迅速進展的腎衰竭。神經(jīng)、精神表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可伴或不伴肝病表現(xiàn)，多于10?30歲發(fā)病，如果豆狀核、小腦和黑質(zhì)中銅達到毒性水平就會引起運動障礙。早期表現(xiàn)多不典型，以錐體外系癥狀為突出表現(xiàn)，可表現(xiàn)為動作協(xié)調(diào)能力下降、聲音低沉、語速減慢、流涎等；隨著疾病進展逐漸出現(xiàn)構(gòu)音障礙、肢體震顫、肌強直狀態(tài)、肌張力增加、共濟失調(diào)、吞咽困難、不自主運動等典型癥狀，兒童患者初期可表現(xiàn)為書寫和運動技能下降?；颊咭部沙霈F(xiàn)精神異常，肝豆狀核變性患者出現(xiàn)的精神障礙可劃分為四種：情感、行為、精神分裂癥樣和認知障礙。早期精神癥狀僅限于細微的行為變化和學習工作能力下降，輕者可表現(xiàn)為輕度人格和情感改變?nèi)缧愿窀淖?、易激惹、行為古怪等，重者可出現(xiàn)嚴重偏執(zhí)、精神分裂或抑郁等，精神癥狀可早發(fā)于神經(jīng)或肝臟體征和癥狀，容易被誤診為精神心理疾病眼部表現(xiàn)“K-F環(huán)”由Kayser和Fleischer首先描述，其表現(xiàn)是在Descemet膜（角膜后彈力層）上可見銅沉積，最早出現(xiàn)在上下角膜緣，呈新月形，最終融合成環(huán)，為金黃或綠色（圖1）。通過裂隙燈查見“K-F環(huán)”是本病的重要體征，具有診斷意義；可見于95%?1%的神經(jīng)型患者和約半數(shù)肝病型患者，低于6歲的兒童很少發(fā)現(xiàn)。因此，“K-F環(huán)”陰性不能排除肝豆狀核變性。少數(shù)患者可見向日葵樣白內(nèi)障。如治療有效，上述體征可消失，且不影響視力。如果藥物治療的患者原有“K-F環(huán)”消失后重新出現(xiàn)，則提示該患者的治療依從性差。某些原發(fā)性膽汁性膽管炎、慢性肝炎肝硬化或隱源性肝硬化患者出現(xiàn)膽汁淤積，造成銅自膽汁中排泄障礙，在這些患者的眼部偶爾也可見到“K-F環(huán)”。通過臨床表現(xiàn)和血清銅藍蛋白水平測定可將這些疾病與肝豆狀核變性加以鑒別。其他系統(tǒng)臨床表現(xiàn)腎臟病變主要包括近端或遠端腎小管酸中毒、腎結(jié)石、氨基酸尿、高鈣尿、血尿等。骨骼關(guān)節(jié)系統(tǒng)病變包括早發(fā)性骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎等。心肌受累可引起心肌病、心律失常。皮膚改變可見新月形藍影，雖不常見但具有特征性。此外，還包括內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，如女性閉經(jīng)、習慣性流產(chǎn)、男性乳房發(fā)育等。實驗室檢查1、常規(guī)化驗檢查肝功能檢查可見血清轉(zhuǎn)氨酶輕到中度升高，堿性磷酸酶相對較低，轉(zhuǎn)氨酶水平與肝臟損傷的程度無相關(guān)性。在急性肝衰竭患者，血清尿酸可降低甚至檢測不到。腎臟受損時可出現(xiàn)蛋白尿、氨基酸尿、血尿素氮、肌酐升高等。2、銅藍蛋白血清銅藍蛋白正常為20?40mg/dl。血清銅藍蛋白降低(<20mg/dl)可見于95%的肝豆狀核變性患者，是本病的重要診斷依據(jù)之一，而該值<5mg/dl是診斷肝豆狀核變性的強有力證據(jù)。但血清銅藍蛋白降低并非肝豆狀核變性所特有，還可見于其他原因?qū)е碌膰乐馗螕p害、終末期肝病、腎病綜合征、蛋白丟失性腸病、吸收不良和嚴重營養(yǎng)不良、先天性銅藍蛋白缺乏癥等。另外，該值在正常范圍也不能排除肝豆狀核變性。3、血清游離銅濃度血清游離銅濃度（非銅藍蛋白結(jié)合銅）在未經(jīng)治療的有癥狀患者常超過25門g/dl,對于肝豆狀核變性有一定的診斷意義，但目前尚無公認的直接檢測血清游離銅濃度的方法。在過度排銅治療的患者，其24h尿銅和血清游離銅均很低；在未遵從醫(yī)囑而自行停藥者（即治療不足者），其24h尿銅可能不高，但血清游離銅很高。4、尿銅排泄尿液中排泄的銅代表可濾過的非銅藍蛋白結(jié)合銅，尿銅排泄的正常水平為＜40睥/24h，在有癥狀的肝豆狀核變性患者中，基礎(chǔ)24h尿銅排泄量通常＞1門g（1.6網(wǎng)。l），而＞40門g（0.6網(wǎng)ol）即高度提示肝豆狀核變性。該項檢查對肝豆狀核變性的診斷及療效觀察有重要意義。應注意假陽性結(jié)果可能見于收集尿液的容器被污染、大量蛋白尿帶有銅藍蛋白的丟失、其他有銅貯積增加的肝病或急性肝衰竭。接受排銅治療的患者原則上應每6-12個月測定一次24h尿銅，對于劑量調(diào)整或?qū)Ο熜в幸蓡枙r則應縮短檢測間隔。對于24h尿銅測定結(jié)果仍不能確定診斷的兒童患者，可進行青霉胺激發(fā)試驗：在開始收集24h尿時服用5mg青霉胺（不考慮體重）過（不考慮體重）過12h再服5mg青霉胺；如果24h尿銅＞16jag（25網(wǎng)ol）,則可診斷為肝豆狀核變性。這一激發(fā)試驗對于成人肝豆狀核變性的診斷價值尚待確定。影像學檢查腹部影像學檢查（肝臟CT、MRI）可提示肝臟有慢性損傷或肝硬化的改變，圖2。在有神經(jīng)或精神癥狀的肝豆狀核變性患者，頭顱CT可見雙側(cè)豆狀核低密度灶，部分患者可見基底節(jié)區(qū)高密度灶或鈣化；頭顱MRI可見基底節(jié)在T加權(quán)像多呈低信號，T2加權(quán)像多表現(xiàn)為對稱性高信號（圖3）。圖3.頭顱CT:可見雙側(cè)豆狀核低密度灶肝活檢對無神經(jīng)系統(tǒng)異?；颉癒-F環(huán)”的患者，當懷疑有肝豆狀核變性時，有必要做肝活檢進行組織學檢查和銅定量測定。肝組織銅染色有助于本病的診斷，而肝組織銅含量測定是診斷肝豆狀核變性的重要指標（圖4）。正常肝組織銅濃度為15?55門g/g肝臟干重。過去的診斷標準為肝組織銅含量超過250門g/g干重，未經(jīng)驅(qū)銅治療的患者，若肝銅含量正常（＜40-50門g/g干重）可排除肝豆狀核變性。我國有學者提出診斷肝豆狀核變性的肝銅標準為209g/g干重，診斷的靈敏度和特異性分別為99.2%和96.2%;診斷肝型和兒童型的靈敏度為1%圖4.肝組織銅染色：羅丹寧陽性顆粒但應注意的是，肝組織銅含量升高也可見于其他肝臟疾病，特別是慢性膽汁淤積性疾病如原發(fā)性膽汁性膽管炎和原發(fā)性硬化性膽管炎。參考文獻：CzonkowskaA,LitwinT,DusekP,etal.Wilsondisease.NatRevDisPrimers.2018;4(1):21.Published2018Sep6.BandmannO,WeissKH,KalerSG.Wilson'sdiseaseandotherneurologicalcopperdisorders.LancetNeurol.2015;14(1):103-113.SchilskyML.WilsonDisease:Diagnosis,Treatment,andFollow-up.ClinLiverDis.2017;21(4):755-767.ShribmanS,PoujoisA,BandmannO,CzlonkowskaA,WarnerTT.Wilson'sdisease:updateonpathogenesis,biomarkersandtreatments.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2021;92(10):1053-1061.Gro