子癇前期預(yù)測和預(yù)防

最新：子癇前期預(yù)測和預(yù)防子癇前期是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒患病率和病死率升高的主要原因之一,尤其早發(fā)型重度子癇前期更是導(dǎo)致嚴(yán)重不良母兒結(jié)局和醫(yī)源性早產(chǎn)的重要原因。因此，子癇前期的預(yù)測和預(yù)防引起了圍產(chǎn)學(xué)者們極大的關(guān)注，而近年來關(guān)于子癇前期研究的新進(jìn)展也多集中于預(yù)測和預(yù)防方面［1］。一、子癇前期的預(yù)測以往,子癇前期的篩查和預(yù)測多依靠病史，如初產(chǎn)婦、肥胖、子癇前期病史和家族史等，然而僅僅基于這些高危因素進(jìn)行的篩查，其敏感性和特異性均較差。能否像唐氏綜合征篩查一樣，建立一種較為簡便經(jīng)濟(jì)的，而又有較高敏感性和特異性的綜合篩查方案，是產(chǎn)科醫(yī)生們所希望的。這一綜合的篩查方案包括子癇前期病史、子宮動脈多普勒搏動指數(shù)(uterinearteryDopplerpulsatilityindex,UAPI)、平均動脈壓(meanarterialpressure,MAP)和血清學(xué)指標(biāo)等。UAPI:由于子癇前期的發(fā)病與胎盤形成異常和缺血相關(guān)，因此可以通過檢測子宮動脈的血流阻力評估子癇前期的風(fēng)險。有研究通過檢測妊娠20~24周的UAPI來篩查子癇前期,對于早發(fā)型子癇前期的檢出率可達(dá)80%~90%,但假陽性率也高達(dá)30%~35%［2］。單一妊娠早期(妊娠11~13+6周)UAPI預(yù)測子癇前期的假陽性率也較高。在正常妊娠過程中,隨著孕周的增加UAPI明顯下降,而發(fā)展為子癇前期的患者其UAPI下降不明顯。由此，通過聯(lián)合檢測妊娠早期和中期的UAPI,可以提高篩查的效果,在妊娠早期篩查高危(UAPI高于第90百分位)者應(yīng)在妊娠中期進(jìn)行復(fù)查。當(dāng)然，無論是否合并子癇前期,胎兒生長受限(fetalgrowthrestriction,FGR)時妊娠早期UAPI也升高。因此，現(xiàn)有研究多將UAPI和妊娠期血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合進(jìn)行篩查。血清學(xué)標(biāo)記物：理想的血清學(xué)指標(biāo)需要具備以下幾方面:方便易行、能與已知產(chǎn)前篩查同時進(jìn)行、在妊娠早期進(jìn)行檢測以便早期干預(yù)。現(xiàn)有研究表明，子癇前期的發(fā)病為遺傳、免疫、氧化應(yīng)激等共同作用，導(dǎo)致胎盤著床和功能障礙，由此產(chǎn)生一些血管活性因子和其他調(diào)節(jié)因子,作用于各個靶器官，引起臨床表現(xiàn)。這些血清學(xué)因子有些在發(fā)病前,尤其妊娠早期即出現(xiàn)明顯變化，可用于預(yù)測，如血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、可溶性類fms酪氨酸激酶-1(solublefmsliketyrosinekinase-1,sFlt-1)可溶性Endoglin(solubleEndoglin,sEng)、胎盤生長因子(placentalgrowthfactor,PlGF)、妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(pregnancyassociatedplasmaprotein-A,PAPP-A)、抑制素A＞激活素A、P選擇素、胎盤蛋白13(placentalprotein13,PP13等。Levine等［3］的巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn),發(fā)病前5周子癇前期患者血清中sFlt-1開始升高,VEGF水平有所降低，在妊娠13~16周時血清PlGF水平開始明顯下降,sEng在子癇前期發(fā)病前2~3個月開始升高。聯(lián)合篩查：由于沒有理想的單一指標(biāo),目前的研究多聯(lián)合多項指標(biāo)進(jìn)行篩查，血清學(xué)標(biāo)記物聯(lián)合臨床風(fēng)險用于預(yù)測子癇前期將會有良好的前景［1］。DiLorenzo等［4］的前瞻性研究納入2118例妊娠11~13周篩查胎兒為非整倍體的婦女，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PlGF聯(lián)合人絨毛膜促性腺激素-0（humanchorionicgonadotropin-0,p-hCG）和慢性高血壓的病史，篩查早發(fā)型子癇前期的檢出率為75%（假陽性率5%）,如聯(lián)合UAPI、PlGF和慢性高血壓病史,對所有子癇前期的檢出率為60%（假陽性率20%）。而假陽性率均為5%的情況下，妊娠11~13周聯(lián)合母體高危因素、MAP、UAPI和PlGF，對早發(fā)型子癇前期的檢出率為88.5%［5］如再聯(lián)合PAPP-A,對于早發(fā)型子癇前期的檢出率可提高至93%［6］oAkolekar等［7］的研究結(jié)合了病史、UAPI、MAP、PAPP-A、PlGF、PP13、抑制素A、激活素A、sEng、P選擇素和穿透素-3作為預(yù)測指標(biāo),在假陽性率為5%時，對于早發(fā)型（＜妊娠34周）、中間型妊娠34~37周）和晚發(fā)型（》妊娠37周）子癇前期的檢出率分別為91%、79%和61%,假陽性率為10%時檢出率分別達(dá)95%、88%和71%。也有學(xué)者采用妊娠中期和妊娠早期sFlt-1和PlGF的增長值［8］或sFlt-1和sEng的增長值［9］以篩查子癇前期。此外，sEng和PlGF也可用于預(yù)測FGR,而PlGF還可用于非整倍體的篩查［10］。PP13聯(lián)合PAPP-A以及多普勒超聲用于妊娠早期預(yù)測也有較好的敏感性，約為80%［11］。除預(yù)測子癇前期外,血清學(xué)指標(biāo)還可用于妊娠期高血壓疾病的危險分層。一項多中心研究共納入351例單胎妊娠孕婦，監(jiān)測指標(biāo)為sFlt-1PlGF和sFlt-1/PlGE結(jié)果顯示，子癇前期組sFlt-1/PlGF是對照組的18倍，而早發(fā)型子癇前期組升高更明顯，如果以85為切割值，篩查早發(fā)型子癇前期的敏感性和特異性分別為89%和97%,篩查晚發(fā)型子癇前期的敏感性和特異性分別為74%和89%,而妊娠期高血壓組、慢性高血壓組的sFlt-1/PlGF均小于此切割值。而且對照組、妊娠期高血壓組、慢性高血壓組的sFlt-1/PlGF隨孕周上升，而子癇前期/溶血、肝酶升高和血小板減少(hemolysiselevatedliverenzymes,lowplatelets,HELLP)合征組隨孕周下降［12］。二、子癇前期的預(yù)防1.小劑量阿司匹林:子癇前期較公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制為滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤不足、胎盤淺著床。而在此過程中，有血小板和凝血系統(tǒng)的活化參與，導(dǎo)致了血小板聚集和血管收縮。因此，阿司匹林被用于預(yù)防和治療子癇前期。目前有多項隨機(jī)對照研究已經(jīng)證實，對于有高危因素的孕婦，阿司匹林可以預(yù)防子癇前期，尤其是早發(fā)型重度子癇前期。Coomarasamy等［13］對14項安慰劑對照研究進(jìn)行了薈萃分析，共納入12416例孕婦，結(jié)果表明有高危因素包括子癇前期、慢性高血壓、糖尿病、腎病等病史)者應(yīng)用阿司匹林可以使圍產(chǎn)兒病死率降低約21%,子癇前期發(fā)生率降低約14%,早產(chǎn)發(fā)生率降低約14%oAskie等［14］進(jìn)行的薈萃分析納入32217例孕婦，結(jié)果表明，對于中、低危險的子癇前期潛在人群，阿司匹林能使妊娠34周前早產(chǎn)和子癇前期的發(fā)生率均降低10%,有妊娠期高血壓病史的經(jīng)產(chǎn)婦女是最大受益人群。以上兩項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，阿司匹林并不增加胎盤早剝的風(fēng)險。Cochrane的綜合數(shù)據(jù)也表明，預(yù)防性使用小劑量阿司匹林可以使子癇前期發(fā)生率降低19%［15］。關(guān)于高危孕婦開始應(yīng)用阿司匹林的時機(jī),目前的研究認(rèn)為應(yīng)開始于妊娠16周前，這與阿司匹林參與調(diào)節(jié)胎盤絨毛和血管形成相關(guān)。29年Bujold等［16］對9項隨機(jī)對照研究進(jìn)行了薈萃分析，共納入1317例孕婦,將子宮動脈多普勒血流異常者定義為高危，阿司匹林劑量為50~150mg。結(jié)果表明，與對照組(安慰劑或不用藥組)相比，妊娠16周前開始使用阿司匹林組的子癇前期發(fā)生率下降52%,FGR發(fā)生率下降49%,但并不能降低早產(chǎn)的發(fā)生率。而妊娠16周之后開始使用并沒有明顯降低子癇前期的風(fēng)險。2010年的另一項納入11348例孕婦的薈萃分析結(jié)果也支持妊娠16周之前開始用藥，只是該薈萃分析中各項研究對于高危孕婦的定義各不相同。該研究表明，妊娠16周前使用小劑量阿司匹林能顯著降低子癇前期(RR=0.47,95%CI:0.34~0.65)和FGR的發(fā)生(RR=0.44,95%CI:0.36~0.65),尤其顯著降低重度子癇前期(RR=0.09,95%CI:0.02~0.37)和早產(chǎn)的發(fā)生(RR=0.22,95%CI:0.10~0.49)[17]O基于此，有多個國家已經(jīng)將小劑量阿司匹林預(yù)防高危孕婦子癇前期列入指南，推薦劑量為每天50~160mg不等。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence,NICE)在2010年的指南中建議，有一項以上高危因素或兩項以上中度危險因素的孕婦應(yīng)從妊娠12周起每天服用75mg阿司匹林，直至分娩［18］。加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(SocietyofObstetriciansandGynaecologistsofCanada,SOGC)28年的指南建議，對于高危孕婦，應(yīng)從妊娠16周前開始服用阿司匹林，劑量為每天75~1mg［19］。而美國的相關(guān)指南目前尚未提及預(yù)防性使用阿司匹林。2.鈣劑:既往關(guān)于補(bǔ)充鈣劑能否預(yù)防子癇前期存在爭議。1992年至1995年的大樣本多中心研究表明，健康初產(chǎn)婦補(bǔ)充鈣劑并不能降低子癇前期的風(fēng)險［20］。而26年Cochrane的系統(tǒng)綜述表明，對于高危孕婦以及低鈣攝入人群，補(bǔ)充鈣劑可以降低高血壓的風(fēng)險，并且相對安全經(jīng)濟(jì)［21］。故世界衛(wèi)生組織推薦，在飲食中鈣攝入低的地區(qū),所有孕婦尤其是子癇前期高危孕婦應(yīng)補(bǔ)充鈣劑量1.5~2.0g元素鈣/d）用于預(yù)防子癇前期。歐洲心臟病協(xié)會的指南指出，妊娠期補(bǔ)充鈣至少1g/d,子癇前期的發(fā)生風(fēng)險可降低約50%,且不會有不良反應(yīng)，對高危孕婦的益處最為明顯,但補(bǔ)充鈣對預(yù)防高血壓的作用尚有爭議［22］。澳大利亞和新西蘭的指南建議，低鈣攝入孕婦每天應(yīng)補(bǔ)充1.5g鈣劑，以預(yù)防子癇前期［23］。法國和加拿大的指南中也有類似