抗菌藥物PKPD研究技術指導原則(征求意見稿)

抗菌藥物藥代動力學/藥效學研究技術指導原那么(討論稿)二〇一五年七月目錄TOC\o"1-4"\h\z\u一、概述 1(一)抗菌藥物作用特點及臨床試驗要求 1(二)抗菌藥物PK/PD研究意義及分類 1(三)給藥方案中劑量選擇的根本原那么 2(四)抗菌藥物PK/PD研究的特點 2(五)抗菌藥物PK/PD研究策略 3(六)本指導原那么的目的及應用范圍 4二、非臨床PK/PD研究 4(一)體外研究 41.體外藥效學研究 41.1最低抑菌濃度 51.2最低殺菌濃度 51.3抗生素后效應的測定 51.4時間殺菌曲線 52.體外PK/PD模型 6(二)體內研究 61.感染動物PK研究 72.感染動物PD研究 73.感染動物PK/PD研究 8三、臨床PK/PD研究 8(一)PK研究 81.健康人群PK研究 82.目標適應證患者人群PK研究 92.1經典藥代動力學研究 92.2群體藥代動力學研究 92.3生理藥代動力學研究 93.特殊人群PK研究 104.其他 104.1組織分布及穿透性研究 104.2代謝產物活性研究 114.3基因多態(tài)性研究 114.4藥物相互作用研究 11(二)PD研究 11(三)臨床PK/PD分析 111.臨床PK/PD指數及靶值 122.臨床方案確實定 122.1單點估計法 132.2蒙特卡洛(MCS)模擬法 13四、PK/PD研究的應用 14(一)PK/PD研究應用于研發(fā)決策 14(二)PK/PD在I期臨床試驗中的應用 141.初步預測臨床給藥方案，為繼續(xù)研究提供決策 142.指導探索性臨床試驗的給藥方案制定 14(二)探索性臨床試驗中PK/PD的應用 15(三)確證性臨床試驗中PK/PD的應用 151.PPK模型的建立及應用 152.PK/PD分析用于制定給藥方案 153.特殊人群等PK/PD研究 16(四)上市后研究 16(五)PK/PD在制定細菌敏感性折點中的應用 17五、PK/PD研究考前須知 17(一)PK/PD研究的缺陷及其局限性 171.PK數據代表性及可靠性 182.PD數據代表性及可靠性 183.PK/PD分析數據及其代表性 184.機體免疫作用 195.兒童群體的PK/PD研究 196.罕見病/耐藥菌的PK/PD研究 20(二)PK/PD研究報告格式及要求 201.格式 202.數據來源 203.計算方法 204.驗證 215.結果和結論 216.其他 21六、名詞解釋 21七、參考文獻 22八、起草說明局部 23九、著者 24抗菌藥物藥代動力學/藥效學研究技術指導原那么一、概述(一)抗菌藥物作用特點及臨床試驗要求抗菌藥物作用特點是殺滅或抑制入侵到機體內的外來病原菌而發(fā)揮藥理效應，其療效取決于抗菌藥物、病原菌和機體三者相互作用的結果。入侵機體的病原菌種類復雜，致病力不同并存在不同的耐藥機制，是致病關鍵因素；機體自身免疫功能可防御病原菌入侵，其免疫功能正?；蛉毕菖c否可影響抗菌治療的效果。制定有效抗菌治療方案需保證抗菌藥物在機體的感染灶中到達殺滅或抑制病原菌的有效濃度并維持一定的時間，以去除感染灶內的病原菌，到達感染治愈的目的，并遏制細菌耐藥性的產生，同時盡可能降低抗菌藥物對機體產生的不良反響。因此，在抗菌藥物臨床試驗中，評價臨床療效的同時必須評價殺滅或去除病原菌的微生物學療效。本指導原那么所涉及的抗菌藥物指具有殺菌或抑菌活性，主要供全身應用的抗菌藥物。(二)抗菌藥物PK/PD研究意義及分類藥物代謝動力學(pharmacokinetics，PK，以下簡稱藥代動力學)研究可定量描述抗菌藥物在機體血液循環(huán)、感染部位體液或組織中的濃度以及和時間的相關性，藥效學(pharmacodynamics，PD)研究可反映抗菌藥物抑菌或殺滅病原菌活性的上下。PK/PD研究可將藥物濃度與時間、抗菌作用結合起來，說明抗菌藥物在特定劑量/濃度和特定給藥方案下抑菌或殺菌效果的時間過程。因此有效的抗菌治療方案需基于PK和PD兩者相結合的原那么制定，缺一不可。抗菌藥物PK/PD研究應貫穿于抗菌藥物臨床評價各個階段，以支持抗菌新藥有效性和平安性確實切評價。根據PK/PD原理可將抗菌藥物分為濃度依賴性(concentration-dependent)藥物和時間依賴性(time-dependent)藥物兩大類。濃度依賴性抗菌藥物殺菌效果與其藥物濃度相關，濃度越高，那么殺菌效果愈強。主要PK/PD指數為游離(f)藥物的血藥峰濃度(fCmax)與最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)的比值(fCmax/MIC)以及游離藥物的藥時曲線下面積(fAUC0-24)與MIC的比值(fAUC0-24/MIC)。此類藥物往往有較長的抗生素后效應(postantibioticeffect,PAE)，代表藥物如氨基糖苷類和喹諾酮類。時間依賴性抗菌藥物的藥物濃度在對病原菌的MIC的4~5倍內，殺菌效果與濃度相關，但超過該濃度范圍后，殺菌速率達飽和狀態(tài)，其殺菌效果與藥物濃度超過病原菌MIC時間的長短有關。此類抗菌藥中某些抗菌藥無或有短的抗菌素后效應(PAE)，主要PK/PD指數為游離的藥物濃度高于MIC的時間占給藥間期的百分比(%fT>MIC)，代表藥物如β-內酰胺類等，但某些抗菌藥物具有較長的PAE，那么主要PK/PD指數為fAUC0-24/MIC，代表藥物如糖肽類等。(三)給藥方案中劑量選擇的根本原那么在劑量選擇中，根本原那么是應首先考慮在該給藥方案下保證患者平安性和耐受性，然后根據PK/PD原理選擇取得最正確的臨床和微生物療效的劑量，且能有效降低細菌耐藥性。一般而言，對于濃度依賴性抗菌藥可減少每日給藥次數或單次給藥，使Cmax/MIC和AUC0-24/MIC值達較高水平；對于時間依賴性無PAE的抗菌藥那么日劑量分屢次給藥或延長輸注時間(靜脈制劑)，使T>MIC的時間延長；對于時間依賴性長PAE的抗菌藥，一般在日劑量相同下，減少給藥次數。(四)抗菌藥物PK/PD研究的特點基于抗菌藥物作用特點，通過抗菌藥物對臨床別離菌的敏感性等體外藥效學實驗可以反映抗菌藥物體內對病原菌的抑菌或殺菌活性的上下。動物感染模型如小鼠大腿感染模型或肺部感染模型,可以同時反映給藥后藥物到達感染部位的能力以及藥物內在的抗菌活性，對于評價人體感染的治療效果具有很高的參考價值。由于動物和人體感染的致病菌為同一類型,作用機制也一致，因此抗菌藥物體外藥效學結合動物感染等研究可清晰說明藥物進入機體后在感染病灶內到達抑菌或殺菌效果的動態(tài)過程，較準確地用于預測抗菌藥物在人體內的殺菌和抑菌效果，有助于制定有效的抗菌治療方案，即非臨床的PK/PD研究對臨床PK/PD研究及給藥方案的制定具重要參考價值?，F(xiàn)有動物感染模型如大腿感染、敗血癥、肺炎、心內膜炎、尿路感染和創(chuàng)傷感染模型等已用于治療細菌性肺炎、泌尿道感染、皮膚及皮膚結構感染、復雜性腹腔感染、嚴重細菌感染等的抗菌藥物研發(fā)中。因此抗菌藥物的PK/PD研究包括了非臨床和臨床研究兩局部。(五)抗菌藥物PK/PD研究策略在PK/PD根本原理指導下，以抗菌藥物體外PK/PD模型、動物感染模型和臨床藥代動力學研究包括經典PK和群體藥代動力學(populationpharmacokinetics,PPK)研究為根底，以蒙特卡洛(MonteCarlosimulation，MCS)方法等基于模型模擬的藥物研發(fā)(model-baseddrugdevelopment，MBDD)為手段，為抗菌藥物各期臨床試驗給藥方案的制定包括給藥劑量和給藥間期等提供支持性數據；探索抗菌藥物的群體量-效關系以及調整特殊患者群體和特定患者個體給藥方案；為抗菌藥物對各目標病原菌的藥敏折點(susceptibilitybreakpoint)的制定提供PK/PD界值(pharmacokinetics/pharmacodynamicscutoff，PK/PDcutoff)?？咕幬锓桥R床PK/PD研究包括：①體外藥效學研究：通過該藥對各類病原菌的抗菌譜和抗菌活性研究，篩選抗菌藥物的目標適應證；②體外PK/PD及動物PK/PD研究：通過構建體外抗菌藥物PK/PD模型和動物感染模型如小鼠大腿感染模型、肺部感染模型等，了解該抗菌藥物對目標適應證主要病原菌殺菌活力屬濃度依賴性或時間依賴性，獲得殺滅目標病原菌PK/PD指數及預測體內療效的體外或動物的PK/PD靶值(PK/PDtarget)。抗菌藥物臨床PK/PD研究：①I期臨床研究：根據I期臨床研究獲得的健康受試者PK參數，結合臨床前體外藥效學資料，進行PK/PD分析，并采用MCS法篩選不同給藥方案和預測療效，為探索性臨床研究給藥方案確實定提供依據；②探索性臨床研究：在目標適應證患者中開展PPK研究，收集患者和健康受試者數據并進行模型計算得到患者PK參數后，結合其臨床和微生物療效進行PK/PD分析，采用蒙特卡洛模擬法篩選給藥方案，優(yōu)選出確證性臨床研究的給藥方案；③確證性臨床研究：繼續(xù)在目標適應證患者中開展PPK，收集I期~III期數據進行模型分析，然后根據大樣本量的PK/PD數據進行蒙特卡洛模擬，制定不同生理和病理情況下各患者群體預期可達最正確臨床和微生物療效的給藥方案，為該藥申請注冊上市提供支持性數據，同時對該藥的藥敏折點制定提供PK/PD界值的參考性意見；④注冊上市后，在廣泛患者人群中繼續(xù)開展該藥一系列PPK和PK/PD相關研究，最終制定在廣泛人群中各患者群體平安有效的給藥方案，對特殊患者群體和特定患者個體給藥方案調整提出建議；確定該藥PK/PD界值,為藥敏折點制定提供支持性數據?？咕幬锏腜K/PD研究不是一次研究就可以完成的，而是隨著藥物開發(fā)階段的不同而逐漸完善，每一次研究獲得的結果均有不同的意義和目的。(六)本指導原那么的目的及應用范圍制定本指導原那么的目的是通過抗菌藥物臨床評價中PK/PD技術的應用，優(yōu)化抗菌治療給藥方案，使抗菌藥在人體內到達最大殺菌活性和最正確臨床療效和平安性。PK/PD技術用于支持新藥臨床注冊。制定符合國際標準的抗菌藥物PK/PD和MCS方法，及其在各期臨床研究中應用的技術指導原那么，供申辦者和研究者參考。提高臨床試驗效率，降低風險，增加臨床試驗的成功率，促進有價值藥物盡快上市。本指導原那么適用于指導全身用藥的創(chuàng)新抗菌藥物臨床試驗中給藥方案確實定、上市后優(yōu)化及藥敏折點制定等。創(chuàng)新抗真菌藥物等臨床試驗也可參照。二、非臨床PK/PD研究非臨床PK/PD研究目的是說明抗菌藥物的體外藥效學特性，該藥PK/PD特性(濃度依賴性或時間依賴性)、與抗菌效果最相關的PK/PD指數和到達藥效終點(如抑菌或殺菌效果)時需滿足的PK/PD靶值(也可稱之為藥效學靶值)。不同抗菌藥物對同一種病原菌所需的PK/PD靶值不同，同一種抗菌藥物對不同病原菌所需的PK/PD靶值亦不相同。由于動物感染模型確定的PK/PD靶值與感染患者的PK/PD靶值具有一致性，因此動物感染模型等非臨床PK/PD研究可指導臨床試驗各期給藥方案的選擇和藥物敏感性折點的制定。非臨床PK/PD研究包括體外研究和感染動物的體內研究兩局部。(一)體外研究1.體外藥效學研究申報新藥注冊有關的微生物學研究詳見《抗菌藥物臨床試驗技術指導原那么》等，此局部僅涉及PK/PD研究中的PD主要研究參數、技術方法和要求及結果描述。1.1最低抑菌濃度應根據抗菌藥物自身的特點及未來可能擬定的臨床適應證進行受試菌株的選擇，適當加大未來適應證中可能涵蓋的病原菌研究?？紤]到病原菌存在的區(qū)域差異以及隨時間的耐藥性變遷等特性，入選的受試菌應滿足以下要求：1)代表性：選擇的受試菌應盡可能來自未來可能的適應證菌株，并盡量表達其野生株的特點。2)區(qū)域性：至少有3個區(qū)域的菌株進行匯總分析。3)近期流行：受試菌一般應選擇近2~3年的臨床別離菌株，以反映流行細菌的敏感性和耐藥性特點。一些收集困難的菌種可考慮5年內的臨床別離株。應根據國際公認方法進行抗菌藥對各種受試細菌的MIC測定。測定結果描述需包括MIC范圍、MIC50和MIC90眾數等。1.2最低殺菌濃度根據抗菌藥物對目標病原菌的MIC測定結果，選擇具有藥效學特點的細菌進行最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration,MBC)測定。每種細菌應包含敏感及耐藥菌株。MBC測定根據國際公認方法，測定結果描述需包括MBC范圍、MBC50、MBC90、MIC50/MBC50和MIC90/MBC90等重要指標。1.3抗生素后效應的測定根據抗菌藥物MIC和MBC結果，選擇符合抗生素后效應(PAE)測定要求的受試菌株，應覆蓋擬定適應證的主要菌種。每種細菌應包含敏感株、有特殊耐藥特征菌株以及同種細菌的質控菌株。結果描述中需包括細菌生長和殺菌或抑菌曲線圖以及PAE值。1.4時間殺菌曲線時間殺菌曲線(time-killcurve)通常指靜態(tài)殺菌曲線，是指固定一系列抗菌藥物的濃度，觀察藥物對受試菌的殺菌活性以及殺菌速率隨濃度的變化。受試菌一般應覆蓋目標適應證的主要病原菌種，每種細菌至少包含敏感株及同種細菌的質控菌株。殺菌速率可通過初始時間段菌落計數對數變化值與時間差的比值得到。結果描述需包括細菌菌落計數—時間圖(即殺菌曲線圖)、細菌殺菌速率—藥物濃度曲線圖和菌落計數—藥物濃度對數量效曲線等。根據圖示和反映量效關系的藥效學模型(如S型Emax模型)等，分析該抗菌藥的PK/PD特性屬濃度依賴性抑或時間依賴性。藥效學參數包括Emax、EC50、γ(為Hill系數，反映曲線陡度)和模型擬合相關系數(R2)等。2.體外PK/PD模型抗菌藥物體外PK/PD模型(invitroPK/PDmodel)是一種借助體外裝置模擬抗菌藥物在機體內藥物濃度隨時間變化(藥代動力學過程)中抑制或殺滅病原菌(藥效學)動態(tài)過程，描述抗菌藥作用(給藥過程中)下，細菌生長、死亡與時間的定量關系，也可稱為體外動態(tài)殺菌模型，此可用于抗菌藥物體外PK/PD指數及靶值的制定及給藥方案(給藥劑量、給藥間隔)的篩選，尤其適用于基于細菌耐藥機制的抗菌藥物給藥方案的擬定?？咕庴w外PK/PD模型主要包括稀釋模型和擴散模型，常用的擴散模型為中空纖維感染模型(hollowfiberinfectionmodel，HFIM)。應根據抗菌藥對目標病原菌體外藥效學研究結果，選擇臨床研究擬訂適應證的主要目標病原菌開展體外PK/PD研究。處于非臨床研究階段的藥物可采用動物PK數據進行體外藥時曲線模擬，但此僅供參考。一般采用健康受試者或患者PK數據在體外模型中模擬藥時曲線。應根據體外PK/PD模型中模擬抗菌藥物不同給藥方案下PK參數如Cmax、AUC和t1/2等，結合該藥對受試菌的MIC值，建立3個PK/PD指數fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和f%T>MIC與其藥效學參數(細菌菌落計數變化值，ΔLogCFU)的藥效學模型(如S型Emax模型)。擬合度最高者(R2越接近1越好)可代表該抗菌藥的體外PK/PD指數。計算當細菌菌落計數對數降低不同單位時(ΔLogCFU取值-1、-2、-3)fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC的對應值。一般而言，菌落計數降低3個單位時(ΔLogCFU24h取值-3)的PK/PD參數值即為預期體內到達最大殺菌效果體外PK/PD靶值。結果描述中需包括不同抗菌藥物給藥方案下細菌菌落計數—時間圖(即殺菌曲線圖)、細菌菌落計數降低值—PK/PD指數(fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC)圖(即相關性分析圖)。體外PK/PD靶值平均值、標準偏差和95%可信區(qū)間。(二)體內研究動物感染模型(invivoPK/PDmodel)可較好模擬感染患者的病理生理學特點，可用于研究各種抗菌藥物的不同給藥方案進入感染動物體內PK特點、抑菌或殺菌效果(細菌菌落計數降低或動物存活率/死亡率)及治療時間(療程)的長短，據此獲得的PK/PD指數及靶值與臨床試驗結果有較好的一致性，對臨床和微生物學療效的預測性優(yōu)于體外PK/PD模型。動物PK/PD模型一般采用的感染動物為小鼠、大鼠等，常用免疫缺陷鼠大腿感染模型、免疫缺陷鼠肺炎模型，其藥效判斷指標明確(組織中細菌菌落計數)、重復性好和簡單方便。有條件單位可同時采用微透析技術，動態(tài)測定小鼠/大鼠腿部感染組織中藥物濃度，評價血液及靶組織中的PK/PD特性。也可根據抗菌藥自身特點及預期臨床適應證，選擇相應血流感染模型或尿路感染模型等其他模型。抗菌藥物應同時在免疫缺陷感染小鼠和免疫正常感染小鼠體內評價其體內活性。一般通過腹腔注射環(huán)磷酰胺的方法誘導嗜中性粒細胞減少以消除免疫狀態(tài)對結果的干擾?？咕幬锝o藥劑量的選擇、PK參數的準確測定和藥效學指標的設定等，對構建感染動物PK/PD模型成功與否至關重要。此局部僅以涉及感染動物PK/PD研究中技術方法和要求及結果進行描述。1.感染動物PK研究動物PK研究內容、要求及結果分析等詳見CFDA公布的《非臨床藥代動力學研究技術指導原那么》?？咕幬镌诟腥緞游锏腜K參數對于解釋藥效學參數非常重要。測定抗菌藥在動物體內不同時間點血漿(血清)濃度，計算抗菌藥不同劑量、不同給藥頻率(單次或屢次)給藥后感染動物的PK參數。如果動物感染前使用過免疫抑制劑環(huán)磷酰胺，應研究環(huán)磷酰胺對感染動物PK影響，必要時研究感染動物與正常動物PK的差異。對于某些感染組織或部位如中樞神經系統(tǒng)、肺和皮膚中藥物濃度明顯不同于血漿/血清中的濃度，應提供該感染組織或部位中藥物濃度數據和相應的PK參數，如Cmax、AUC、t1/2和組織體液穿透率等。2.感染動物PD研究以小鼠腿部感染模型為例，在免疫缺陷和正常小鼠雙側大腿注射對數生長期的細菌，設立治療組與陽性對照組(未給予藥物治療者)，以抗菌藥物不同劑量、不同給藥頻率感染治療組小鼠后，測定給藥后不同時間感染動物局部組織或血液中細菌菌落計數，感染動物存活率/死亡率及存活天數等藥效學指標。在同一種屬受試細菌中，應選用不同MIC值的受試細菌感染動物。每次感染動物細菌接種量需根本一致。建議進行動物體內抗菌后效應(PAE)研究，觀察動物體內抗菌藥物全部消除后(即測不到動物體內藥物濃度的時間)細菌恢復對數生長的延遲時間，此有助于評價動物PK/PD特性。一般動物體內的PAE比體外PAE長，此可能與體內有亞MIC、血清因子等使細菌生長較緩慢所致。結果描述需包括感染動物體內細菌生長曲線、殺菌或抑菌曲線以及體內PAE值。3.感染動物PK/PD研究定量描述抗菌藥物不同給藥方案下感染動物血及組織中藥物濃度隨時間變化以及與動物體內細菌菌落(CFU)計數變化、動物存活率或死亡率之間的關系，建立PK/PD指數(fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和%fT>MIC)與其感染動物組織/體液中細菌菌落數對數差值(ΔLogCFU)的藥效學模型(如S型Emax模型)，擬合度最好的指數為抗菌藥的PK/PD指數，受試細菌菌落計數對數降低3個單位時(ΔLogCFU取值-3)的PK/PD指數值為動物PK/PD靶值。建立PK/PD指數與動物生存率/死亡率的藥效學模型，進一步確定反映治療效果的最正確的PK/PD指數及靶值。動物種屬間血漿蛋白結合率(f)有所不同，建議采用感染動物模型中所用動物的f值。感染動物模型也可用于篩選抗菌藥物不同給藥方案(劑量、間隔、治療天數)下取得的微生物學療效(感染血液/組織中細菌菌落數降低)和治療效果(動物存活率)，優(yōu)選出到達最大殺菌效果和臨床療效的給藥方案，為I期臨床試驗方案給藥劑量范圍以及探索性和確證性臨床試驗有效劑量的選擇和確定提供參考。結果描述參見體外PK/PD模型局部。三、臨床PK/PD研究抗菌藥物獲準進入臨床研究后，在制定各期的臨床試驗方案時，應提供PK/PD研究對臨床試驗給藥方案制定的支持性資料及數據。需在臨床各期中開展PK/PD研究，支持抗菌藥物的有效性和平安性確切評價。(一)PK研究1.健康人群PK研究抗菌藥物在健康受試者中的藥代動力學研究是PK/PD研究中必不可少的局部?？咕幬锏乃幋鷦恿W研究內容、要求及結果分析等詳見《化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原那么》。2.目標適應證患者人群PK研究目標適應證患者中開展PK研究可了解抗菌藥物在目標適應證感染患者中藥代動力學過程，對有效給藥方案的制定尤為重要。研究方法包括經典藥代動力學研究和群體藥代動力學(PPK)研究等。2.1經典藥代動力學研究抗菌藥物在目標適應癥受試者中的PK研究設計根本同健康受試者的PK試驗，入選的目標適應證患者需病情穩(wěn)定、無并發(fā)癥和少有合并用藥，一般為6~12例。以臨床推薦的給藥方案用藥，一類抗菌藥物宜采用探索性或確證性臨床試驗中的給藥方案?？蓡蝿┝拷o藥或多劑量給藥到達穩(wěn)態(tài)后在一個給藥間期內多點采集患者的血樣，用于經典PK參數的計算。如果該抗菌藥屬非線性PK特征或前期的健康受試者PK結果顯示多劑量給藥后呈積蓄，有必要在感染患者中開展多種劑量給藥后在不同給藥間隔內采集血樣，進行PK計算和統(tǒng)計分析。結果描述需包括PK參數同健康人群的PK研究。統(tǒng)計分析時需包括與健康人體PK參數比擬。如果樣本量足夠時，需按性別、體重及年齡等分組后比擬PK參數的差異性。2.2群體藥代動力學研究有必要在抗菌藥物臨床研究中開展群體藥代動力學(PPK)研究，通過采集感染患者在抗菌藥物治程中稀疏血藥濃度時間點，收集患者生理(年齡、性別、體重等)、病理(肝腎功能損害和其他疾病狀態(tài)等)和合并用藥等影響患者體內PK的各種數據(固定效應因素)，建立PPK模型，定量描述抗菌藥在患者體內PK過程及主要影響因素，以及患者群體間存在的PK差異，據此制定各感染患者群體給藥方案。尤其在一類抗菌新藥探索性和確證性臨床研究中同期開展PPK研究，對各期給藥方案的制定尤為重要?？咕幬锶后w藥代動力學研究內容、要求及結果分析等詳見《群體藥代動力學研究技術指導原那么》。2.3生理藥代動力學研究生理藥代動力學模型(physiologicallybasedpharmacokinetics,PBPK)可動態(tài)反映生理參數變化對抗菌藥物在機體內吸收、分布、代謝及排泄的影響。鼓勵有條件的申辦者和研究單位在目標適應證患者的PK研究過程中，在人體血藥濃度時間數據根底上納入一些臨床前如體外或動物PK數據以及人體生理參數構建PBPK模型，了解抗菌藥物在機體內藥物濃度隨時間變化的過程的同時也可了解各組織或器官內藥物濃度-時間關系，較全面說明抗菌藥物在感染患者中整體的PK過程，尤其是患者感染組織和器官藥物濃度的預測結果對抗菌藥物給藥方案制定，在感染部位到達有效抑菌或殺菌組織濃度具有指導意義。3.特殊人群PK研究抗菌藥物在特殊人群如肝、腎功能減退者的藥代動力學研究內容、要求及結果分析詳見《腎功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原那么》和《肝功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原那么》。需特別強調，抗菌藥物在肝功能或腎功能損害患者的藥代動力學研究不同于其他藥物，伴有研究藥物治療適應證的肝、腎功能受損的感染患者不宜納入研究，僅選擇伴有肝功能或腎功能損害的志愿者開展此類研究。對于一類抗菌新藥，建議在健康受試者藥代動力學研究完成后，根據其PK特點，盡早開展此類研究，對確證性臨床研究中入排標準和給藥方案的制定予以指導。盡管在抗菌藥物的探索性和確證性臨床研究中開展了PPK研究，但受限于入排標準，因此不可能納入重度肝腎功能減退患者，因此尚需單獨開展此類特殊群體的PK研究。鼓勵申辦者和研究單位開展特殊人群PBPK相關研究，以便全面了解特殊人群生理和病理狀態(tài)對抗菌新藥(尤其是一類抗菌藥物)在靶組織器官PK參數的影響。4.其他要全面了解抗菌藥物在人體內吸收、分布、代謝和排泄等臨床藥理學過程需要進行以下相關研究：4.1組織分布及穿透性研究抗菌藥物入血后，與血漿蛋白呈可逆性結合，游離抗菌藥物才能到達感染部位發(fā)揮抑菌或殺菌作用。因此必須測定該藥的蛋白結合率(f)。采用游離抗菌藥物濃度進行PK/PD相關分析。目前常用血漿蛋白結合率研究方法有平衡透析法、超濾法和分配平衡法等。人體的組織體液穿透性研究較為困難，可采用支氣管肺泡灌洗方法研究抗菌藥物在支氣管及肺組織體液中的穿透性；可同時收集受試者血及腦脊液的樣本并測定其濃度，評價抗菌藥物在血腦屏障的穿透性。4.2代謝產物活性研究抗菌藥物在體內通過肝臟代謝后，代謝物可保持原有抗菌活性，或抗菌活性減弱或消失。如果在健康受試者PK研究中，發(fā)現(xiàn)代謝產物暴露量(AUC)占母藥暴露量(AUC)20%以上時，需對該代謝產物進行體外藥效學研究，包括該代謝產物對目標適應證主要病原菌MIC50、MIC90和MIC范圍等，從而了解代謝物的抗菌譜和抗菌活性。此項研究需在該抗菌藥確證性臨床試驗開始前完成。尤其當代謝產物PK參數個體間差異較大，半衰期較長時需關注其是否有抗菌活性。4.3基因多態(tài)性研究在體外試驗或動物試驗中發(fā)現(xiàn)抗菌藥物代謝酶活性具有多態(tài)性時，建議在健康受試者的PK研究中驗證，可以針對具有遺傳缺陷的藥物代謝酶的基因型選擇健康受試者個體進行PK研究。同樣，建議開展患者中的PK研究，以評價藥物的血藥濃度與臨床療效和不良反響之間的關系。確定目標適應證患者的治療窗的大小。4.4藥物相互作用研究抗菌藥物相互作用研究內容、要求及結果分析等詳見《藥物體內代謝和藥物相互作用研究指導原那么》。(二)PD研究抗菌藥物臨床藥效學研究包括：探索性和確證性臨床試驗中，抗菌藥物在目標適應證患者的臨床療效和微生物療效；臨床試驗結束后，臨床別離菌按照公認的標準方法完成試驗藥、對照藥和其他相關抗菌藥的MIC測定結果，此反映了該試驗藥對臨床目標病原菌等臨床致病菌的抗菌活性，與臨床和微生物療效直接相關。結果分析應包括MIC50、MIC90、MIC范圍及MIC分布等?？咕幬锱R床和微生物療效的指標和判斷標準參見《抗菌藥物臨床試驗技術指導原那么》。(三)臨床PK/PD分析動物或體外研究研究不能完全和準確反映患者臨床和微生物學療效，只能視為臨床PK/PD研究替代方法。因此在獲得了臨床階段的PK和PD數據后，應進行隨后的臨床PK/PD分析，包括臨床PK/PD靶值的制定和臨床各期給藥方案的制定，其技術方法、要求及結果描述如下。1.臨床PK/PD指數及靶值抗菌藥物在感染患者中的PPK研究，建立了PPK模型，并采用貝葉斯反響法(Bayesian)得到感染患者個體PK參數，結合該患者自身感染病原菌MIC值，計算該患者的PK/PD指數值(fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC)，并與該患者臨床療效(治愈或失敗)、微生物學療效(病原菌去除或未去除)或綜合療效(臨床和微生物綜合)建立藥效學模型(如Logistic回歸模型)，據此可從臨床角度確定該藥屬濃度依賴或時間依賴，同時確定臨床PK/PD靶值。一般而言，臨床治愈率、細菌去除率或綜合療效有效率到達90%時的PK/PD值即為體內到達最大殺菌效果臨床PK/PD靶值。結果描述需包括臨床治愈率、細菌去除率或綜合療效率與PK/PD指數(fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和f%T>MIC)相關性圖。臨床PK/PD靶值平均值、標準偏差和95%可信區(qū)間等。根據臨床PK/PD靶值篩選和優(yōu)化抗菌藥物給藥方案最具臨床意義。在一些抗菌藥物臨床研究中，由于細菌培養(yǎng)陽性率不高，患者同時獲PK和PD數據較為困難；臨床研究中別離得到的細菌種類和數量缺乏代表性等因素，導致PK/PD值和其療效間的定量關系較難建立，不易獲得臨床PK/PD靶值，建議用動物PK/PD靶值或體外藥效學靶值進行抗菌藥物PK/PD分析和給藥方案的篩選。2.臨床方案確實定建議采用蒙特卡洛(MCS)模擬法篩選方案，以PK/PD靶值為目標，比擬抗菌藥物不同給藥方案(給藥劑量、間隔及給藥方式)所得PK/PD指數到達靶值的概率，從而確定臨床給藥方案。由于臨床PK/PD靶值在I期臨床研究、探索性臨床研究，甚至是確證性臨床研究中很難獲得，建議前期采用非臨床研究制定的動物或體外PK/PD靶值或參考同類藥物的靶值予以假設。蒙特卡洛(MCS)模擬法計算的前提是必須有PK/PD靶值，由于不可能對目標適應證所有的病原菌進行PK/PD研究，建議采用單點估計法進行不同臨床給藥方案間的比擬。2.1單點估計法PK參數來自健康受試者或患者(經典PK或PPK研究中獲得)，PD參數來自非臨床體外藥效學研究中MIC結果(MIC50和MIC90)，或來自于探索性和確證性臨床研究中別離自患者致病菌的MIC結果(MIC50和MIC90)，后者更具臨床參考價值。如果某些細菌株數少于10株，無法計算MIC50和MIC90值，那么無需進行單點估計法分析。單點估計法計算抗菌藥物不同給藥方案下PK/PD指數fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC數值，其中MIC指MIC50和MIC90，評價抗菌藥物不同給藥方案下對不同菌種的不同細菌的PK/PD值的大小，綜合分析后篩選出臨床最正確的給藥方案。該研究方法缺陷：PK和PD數據均為單點估計值，未考慮PK參數個體間和個體內變異以及細菌MIC分布情況。2.2蒙特卡洛(MCS)模擬法蒙特卡洛(MCS)模擬法指根據健康受試者或患者(經典PK或PPK研究中獲得)PK參數平均值及變異值產生模擬數據(建議模擬仿真5000次及以上，此能反映人體PK的變化和分布特征)，根據PD參數也產生模擬數據[PD參數通常為非臨床前體外藥效學研究中MIC結果(MIC分布)，或來自于探索性和確證性臨床研究中別離自患者致病菌的MIC結果(MIC分布)]，根據該藥屬濃度依賴或時間依賴PK/PD特點，計算fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC，以非臨床或臨床PK/PD靶值為目標，計算抗菌藥物不同給藥方案對某一細菌PK/PD指數到達該靶值的累積響應百分率(cumulativefractionofresponse，CFR)，以及不同MIC水平下對某一細菌PK/PD指數到達該靶值的達標概率(probabilityoftargetattainment，PTA)。一般而言，抗菌藥物給藥方案對某一細菌CFR值高于90%時，提示該給藥方案對該細菌具有最大殺菌效果，為最正確方案；對某一細菌在某一MIC值下PTA高于90%時，提示該給藥方案對不高于該MIC值的細菌具有最大殺菌效果。該MIC值也是抗菌藥物對該細菌的PK/PD界值(PK/PDcutoff)。根據PTA和CFR結果：①確定到達最正確臨床和細菌學療效時抗菌藥物的給藥方案，包括給藥劑量、間隔、療程和給藥方式(間斷或連續(xù)靜脈輸注)；②抗菌藥物對各目標病原菌最大殺菌效果，供臨床制定目標適應證所覆蓋目標病原菌種類參考；③PK/PD界值確實定，為抗菌藥物對目標病原菌藥敏折點的制定提供依據。該研究方法缺陷：必須有PK/PD靶值，但臨床試驗前期較難獲得，參照同類藥物相關PK/PD靶值予以PK/PD分析，可能對給藥方案評價造成偏倚。因此建議將上述兩種PK/PD分析方法結合進行抗菌藥物不同給藥方案評價。四、PK/PD研究的應用(一)PK/PD研究應用于研發(fā)決策目前已經有一些手段，可以通過非臨床PK研究結果預測人體PK參數，如體外模型、種屬間比放(scaling)、基于生理模型的藥代動力學(PBPK)研究等，并且有成功的案例。研究單位可以充分利用這些手段，結合非臨床研究獲得PK/PD靶值，預測人體中可能的有效劑量，分析候選抗菌化合物的開發(fā)價值，以決定是否繼續(xù)研發(fā)。(二)PK/PD在I期臨床試驗中的應用1.初步預測臨床給藥方案，為繼續(xù)研究提供決策根據I期臨床研究健康受試者在不同給藥劑量下抗菌藥物單劑或多劑給藥后PK數據，結合非臨床體外藥效學的MIC結果，以動物PK/PD或體外PK/PD靶值(也可參考同類藥的PK/PD靶值)作為臨床劑量選擇的參考依據，采用單點計算法或MCS方法計算在人體到達同樣PK/PD靶值時的臨床用藥劑量。如果I期臨床耐受性試驗結果顯示，到達該劑量時受試者可能存在耐受性問題，那么意味著該候選抗菌藥物進入探索性臨床研究階段存在風險，申辦者需要慎重決策進一步研究。2.指導探索性臨床試驗的給藥方案制定I期臨床研究PK結果結合體外藥效學結果的PK/PD分析結果顯示該預測臨床給藥方案在健康受試者中耐受，平安性良好時，該預測臨床給藥方案可供探索性臨床試驗給藥方案的制定參考。抗菌新藥I期臨床研究報告中，需報告PK/PD分析方法和結果，并對探索性臨床研究中目標適應證和給藥方案包括給藥劑量、間隔及給藥方式等提出建議。(二)探索性臨床試驗中PK/PD的應用抗菌藥物探索性臨床試驗(II期)中，建議同時開展目標適應證患者經典PK研究(密集全程采樣點)和PPK研究，具體研究方法等參見前述的“目標適應證患者人群的PK研究”局部。根據I期臨床試驗的結果，制定患者的PK及PPK采樣點，需兼顧患者的吸收、分布、代謝和消除各相，同時需考慮臨床可操作性。探索性臨床試驗為劑量探索，入組的病例數有限，因此臨床試驗結束后，較難建立PPK模型進行PK/PD分析。建議申辦方或研究者根據患者經典PK數據，結合非臨床體外MIC數據，采用單點估計法或MCS方法進行PK/PD分析并篩選給藥方案。建議將該研究結果與I期臨床PK/PD研究結果進行比擬，并分析與患者臨床療效和微生物療效的相關性。抗菌新藥探索性臨床試驗報告中，需附患者經典PK研究結果、PK/PD分析方法和結果，并對確證性臨床試驗給藥方案的制定予以推薦。(三)確證性臨床試驗中PK/PD的應用在確證性臨床試驗PPK研究設計中，應根據已有感染患者的經典PK研究提供的患者PK特征，對探索性臨床試驗中PPK采樣點進行相應調整，盡可能與患者實驗室檢查采血點一致，提高患者的依從性。1.PPK模型的建立及應用抗菌新藥確證性臨床試驗完成后，需將該藥在健康受試者和感染患者全程PK研究和PPK研究中所有血藥濃度數據及其臨床和實驗室檢查數據整合，構建PPK數據集，建立PPK模型并予以驗證，定量分析影響該藥在人體內PK參數的協(xié)變量，通過貝葉斯反響并按協(xié)變量分層后統(tǒng)計分析，比擬各感染患者群體(如不同年齡、性別、體重或不同肝、腎功能情況等)PK參數，說明患者處于不同生理和病理情況下，該抗菌藥物確證性臨床給藥方案在人體內藥物暴露量或藥物消除等PK特性是否發(fā)生變化，以及是否需要對各患者人群給藥方案予以調整。2.PK/PD分析用于制定給藥方案抗菌新藥確證性臨床試驗結束后，測定抗菌新藥對患者臨床別離株的MIC，測定方法及要求參見前述“臨床PK/PD研究”中“PD研究局部”。根據前述的“臨床PK/PD分析”方法獲得臨床PK/PD靶值后，采用MCS方法制定該抗菌新藥在目標適應證患者中，基于該藥對目標病原菌不同MIC水平，以及不同生理和不同病理狀態(tài)下或合并用藥下，各患者群體到達最大殺菌效果的有效給藥方案。此研究結果可用于注冊上市臨床給藥方案的制定；藥品說明書可列出有關健康受試者PK及目標適應證PK特征的描述，以及目標病原菌的PK/PD界值。如果臨床試驗結果顯示臨床無效病例數少，或目標病原菌別離率低，無法建立PK/PD指數與臨床療效或微生物療效的定量關系，導致無法獲得臨床PK/PD靶值時，建議利用非臨床PK/PD動物或體外PK/PD靶值，采用MCS方法進行給藥方案的篩選及評價。此階段不得參考同類藥物PK/PD靶值進行相關的臨床PK/PD分析?？咕滤幋_證性臨床試驗報告中，需附PPK及PK/PD分析方案書和報告，報告中需全面描述PPK、PK/PD分析方法和結果，并對申請注冊上市臨床給藥方案的制定予以推薦。3.特殊人群等PK/PD研究抗菌新藥申請注冊的臨床試驗通常有較嚴格的入排標準，在PPK研究中無法入組一些特殊人群受試者，對一些中度、重度肝腎功能減退者的PK特性尚不了解，因而無法對此類特殊人群進行給藥方案的調整。建議申辦者依據I期臨床試驗健康人體PK特點，及探索性臨床試驗已初步確定有效臨床給藥方案，在確證性臨床試驗中，同期開展抗菌新藥在特殊人群如肝功能和/或腎功能、基因多態(tài)性、局部藥物間的相互作用等PK研究，并通過PK/PD分析制定此類特殊患者人群等給藥方案。這些臨床研究報告附在確證性臨床試驗報告中，并載入藥品說明書。(四)上市后研究在大樣本注冊上市后臨床試驗中，應繼續(xù)開展抗菌藥物PPK和PK/PD等相關研究。臨床研究入選標準中，在排除禁忌癥患者外，建議擴大入組適應證患者人群多樣性，如入選高齡患者和合并用藥者等，在常規(guī)實驗室檢查時隨行采集PK血樣，提高受試患者的依從性，并在大樣本人群中觀察藥物濃度與其臨床和微生物療效的相關性。臨床試驗結束后，建議將上市前后所有人體血藥濃度數據及臨床和實驗室數據合并，進行PPK及PK/PD分析，提出抗菌藥物對主要目標細菌的PK/PD靶值；確認該抗菌藥物給藥方案是否為最正確給藥方案；對老年患者或合并用藥情況下給藥方案的調整提出建議；完善藥品說明書。確證性臨床試驗中尚未完成的特殊人群、基因多態(tài)性、藥物間的相互作用等研究必須在上市后臨床研究中完成，研究結果載入藥品說明書中。注冊上市后，申辦者至少完成一項該抗菌新藥在目標適應證患者中組織體液分布及穿透性研究，如該藥目標適應證患者為下呼吸道感染患者，需提供患者應用臨床推薦給藥方案后在下呼吸道組織和體液中的藥物濃度和穿透率，并通過感染部位PK/PD分析，對臨床推薦給藥方案進行評價(五)PK/PD在制定細菌敏感性折點中的應用抗菌藥物對目標病原菌藥敏折點由流行病學界值(Epidemiologicalcutoff，Ecoff)、PK/PD界值和臨床PK/PD界值三局部研究結果綜合評估后制定。根據抗菌藥物臨床研究中PPK及PK/PD研究結果制定PK/PD界值，供藥敏折點制定時參考。因抗菌藥物I期臨床試驗和探索性臨床試驗尚處于劑量探索性階段，并且PK及PPK研究受試者例數有限，一般在確證性臨床試驗中進行PK/PD界值的研究。根據I期、探索性和確證性臨床試驗等相關數據建立的PPK模型獲得PK數據，結合非臨床和臨床試驗中目標病原菌MIC值及其分布，以臨床PK/PD靶值作為取得最正確臨床療效和微生物療效靶標，采用MCS方法計算在臨床推薦給藥方案下，抗菌藥物對目標病原菌不同MIC水平下的PTA，以PTA≥90%時的MIC值作為PK/PD界值。如果無法獲得臨床PK/PD靶值，首選采用動物PK/PD靶值，其次為體外PK/PD靶值，此僅為初步的PK/PD折點。應在上市后臨床研究中，通過PPK及PK/PD進一步研究獲得臨床PK/PD靶值，據此制定的PK/PD界值更能反映抗菌藥物在臨床推薦的給藥方案下其臨床和微生物療效的結局，對藥敏折點的制定更具有價值。五、PK/PD研究考前須知(一)PK/PD研究的缺陷及其局限性抗菌藥物PK/PD研究對給藥方案的制定、優(yōu)化和藥敏折點制定等具有重要意義，但也存在著一定的缺陷和局限性。1.PK數據代表性及可靠性抗菌新藥注冊上市前的PK數據來自于健康人體和感染患者，樣本量有限，且變異小，此可能導致注冊上市前PK研究結果的群體代表性不夠。研究者在采用人體給藥后不同時間下藥物濃度值及蛋白結合率等數據計算PK參數時，必須確保該類數據的完整性、標準性和一致性，確保PK計算方法和過程準確無誤，確保生物樣品分析測試結果能夠準確反映其體內的變化過程，詳細地分析和評估多種影響因素對分析測試結果帶來的干擾，最終確認PK數據的代表性和準確性。否那么，基于該PK結果的所有PK/PD分析均無意義。2.PD數據代表性及可靠性由于受感染患者臨床別離株的數量、質量以及病原菌地區(qū)分布影響，PD指標具有復雜性，且細菌耐藥性變遷等進一步增加PD數據的不確定性，從而對PK/PD分析及臨床推薦給藥方案確實定帶來一定影響。建議增加非臨床前PD數據，尤其是臨床研究中PD數據的積累，此可降低不確定性。3.PK/PD分析數據及其代表性一般而言，感染組織中PK/PD分析結果與臨床療效結果相關性最好，但多數情況下難以獲得組織PK數據，通常以人體循環(huán)PK數據來代替組織PK數據?？紤]到細菌性感染常發(fā)生在細胞外液，抗菌藥在細胞外液的游離濃度一般與血液循環(huán)中的游離濃度具一致性，因而用抗菌藥物在血漿的PK參數反映其在感染病灶組織中的暴露量和維持時間是可行的。但有時該假設不成立，組織濃度和血漿濃度會存在顯著差異，如肺部組織、中樞神經(腦脊液)和皮膚組織等，抗菌藥物在組織和體液中的濃度可能顯著高于或低于血漿濃度。此外，對于主要經過膽道、腎臟排泄的藥物，其在膽汁或尿液的濃度也可能明顯超過血漿濃度，在此種情況下，以體循環(huán)中的PK參數代替組織中PK特性顯然不恰當，需根據組織的PK參數對給藥方案進行評價。因此建議申辦方在抗菌藥物臨床試驗中，盡早開展抗菌藥物組織分布及穿透性研究，為體循環(huán)PK支持組織PK數據提供有利的證據。此外，由于藥物從體循環(huán)進入組織內經穿透過程，組織體液中藥物峰、谷濃度均滯后于相應的血藥濃度，因此基于血藥濃度獲得的Cmax/MIC值可能被估計過高，而%T>MIC值那么估計過低，在制訂給藥方案時需綜合考慮這些影響因素。某些抗菌藥物在體內會形成多于一種活性產物，且活性產物之間的抗菌活性也不一致，此使PK/PD分析復雜化。在選擇PK數據時，不僅要考慮主要活性產物的PK數據，對于活性代謝產物暴露量(AUC)高于母藥暴露量20%者，均需進行PK/PD分析，并與母藥進行綜合PK/PD分析后評價給藥方案。一些PK/PD分析進行了復雜的建模和仿真操作，在分析過程中，需要對所構建的模型進行驗證，只有符合預設驗證標準的模型計算結果才有臨床應用價值。在PK/PD分析過程中，如果發(fā)現(xiàn)抗菌藥物在體內的處置存在基因多態(tài)性時，需將基因多態(tài)性作為協(xié)變量參加到PPK及PK/PD分析中，為此類患者人群的給藥方案制定提供參考。進行某一抗菌藥的PK/PD分析時，如果有同類已上市藥，可將該藥PK/PD分析結果作為參比，加以比擬，除了驗證受試藥物計算過程的可靠性外，也為制定其合理臨床給藥方案提供支持性數據。4.機體免疫作用一般在抗菌新藥上市前的臨床試驗中，不會納入免疫功能缺陷患者參加臨床試驗。建議申辦方在非臨床PK/PD研究中，通過對免疫正常和免疫缺陷感染動物的PK/PD研究，提出對免疫缺陷患者的給藥方案建議。由于人體和動物存在差異性，鼓勵在抗菌新藥上市后臨床研究中開展抗菌藥物在免疫缺陷和免疫正?；颊咧须S機對照臨床試驗。如果該藥在感染動物中有充分和詳實的實驗數據和分析支持免疫功能缺陷給藥方案的推薦，可考慮適當減少臨床研究病例數。5.兒童群體的PK/PD研究目前尚不能完全在抗菌藥物上市前開展和/或完成兒童臨床試驗，建議申辦方或研究者通過一些生理藥動學模型(PBPK)和成人PPK模型構建，用基于成人的PK數據預測抗菌藥在兒童體內的PK，并結合體外藥效學數據做PK/PD分析，為兒童給藥方案的擬定提供參考性建議。在該抗菌藥上市后臨床研究中，可采用PPK研究方法在兒童患者群體中獲得PK數據，比擬兒童和成人PK數據的差異性，并通過PK/PD分析后確定其給藥方案的合理性，促進兒童用藥的研發(fā)。需注意的是由于某些目標適應證中，成人和兒童致病菌敏感性會有所不同，建議在進行兒童PK/PD分析時，體外PD數據采用別離自兒童菌株的MIC結果。6.罕見病/耐藥菌的PK/PD研究對于一些罕見致病菌引起的感染，如果無法開展針對該目標病原菌的臨床試驗，建議采用體外PK/PD研究方法篩選對該致病菌具有殺菌效果的給藥方案，然后在感染動物PK/PD模型中予以驗證，據此提出給藥方案建議。(二)PK/PD研究報告格式及要求進行PK/PD分析前，需要制定PK/PD研究方案及分析方案。PK/PD研究需按照方案及分析方案的要求進行。PK/PD研究報告格式及要求如下。1.格式本報告結構同其他報告的要求。區(qū)別點在于，PK/PD研究報告是隨著藥物研發(fā)進程逐步完善的，提交的PK/PD報告需表達這一點。I期臨床研究中PK/PD分析可在I期研究報告中參加。探索性和確證性臨床研究中PK/PD分析方案和研究報告需單獨提交。2.數據來源報告中須明確說明所采用的PK和PD數據來源。某些數據來自體外試驗，動物或文獻報道時，需注明出處。當某些參數(如蛋白結合率)有不同數值時，需要說明選擇其中之一的理由及其合理性。報告的附錄中應提供PK和PD數據庫。3.計算方法報告中須詳細說明PK/PD計算方法，例如采用單點估計法時，需說明PK參數和PD參數來源；采用蒙特卡洛模擬法時，需說明PK參數和PD參數的分布假設、模擬次數，所采用的軟件等，如果是計算%T>MIC還要說明其計算原理。根據PPK模型分析得到PK參數時，需詳細說明PPK分析步驟及流程、試驗數據的前處理方法、根底模型和固定效應模型的建立方法、所用軟件的類型和算法等。PPK模型包括模擬研究時，尚需描述模型的模擬方法、模擬受試者的基線數據來源等。所有計算方法均具溯源性。報告的附錄中應提供PPK和PK/PD計算程序代碼。4.驗證PPK模型驗證時，需提供驗證驗證標準和方法，應以表和圖等形式充分說明所構建的PPK模型穩(wěn)定可靠。5.結果和結論應通過表格、圖形和公式等詳細展示分析結果，如病原菌MIC的分布特征圖、PTA曲線、CFR數據表和藥效指標對PK/PD指數的Logistic回歸示意圖等。列出PK/PD靶值的均值、標準差和95%置信區(qū)間。PPK結果中應包括研究人群的基線情況、PPK最終方程、PPK模型診斷圖、模擬受試者的藥時曲線等。建議按協(xié)變量分層進行不同群體間PK參數差異性的統(tǒng)計分析，對不同患者群體是否需要調整給藥方案予以討論，結合PK/PD分析結果最終形成結論。6.其他PPK、PK/PD分析過程中，如果有漏檢測數據或異常數據剔除，必須說明理由。有需要特殊說明之處，也必須在報告中加以解釋。報告附件中應詳細列出所有引用藥物研發(fā)的資料及參考文獻。六、名詞解釋1.藥物代謝動力學(pharmacokinetics,PK，簡稱藥代動力學)：定量描述藥物在機體內吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)的過程及藥物濃度隨時間動態(tài)變化的規(guī)律，可概括為ADME過程。反映ADME過程的主要PK參數包括：血藥頂峰濃度(Cmax)、達峰時間(Tmax)、藥時曲線下面積(AUC)、表觀分布容積、藥物去除率(CL)、表觀分布容積和末端相消除半衰期(T1/2)等。2.藥效學(pharmacodynamics，PD)：指藥物效應的大小隨時間的變化過程。對抗菌藥物而言，是指藥物在體外或體內抑制病原菌生長和復制(抑菌)或致病原菌細胞死亡(殺菌)的作用。主要藥效學參數包括抗菌藥物對細菌的最低抑菌濃度(MIC)、最低殺菌濃度(MBC)、抗生素后效應(PAE)、亞抑菌濃度下的抗生素后效應(postantibioticsub-MICeffect，PA-SME)和防突變濃度(mutationpreventionconcentration，MPC)等。3.藥敏折點(breakpoint)：根據抗菌藥物抑制細菌生長所需要的MIC，結合常用劑量時人體內所到達的血藥濃度，劃分細菌對各種抗菌藥物敏感中介或耐藥的界限。4.群體藥物代謝動力學(PPK)：指將經典的藥代動力學模型與群體統(tǒng)計學模型(populationstatisticalmodel)結合，研究藥代動力學特性中存在的變異性，研究藥物體內過程的群體規(guī)律、藥代動力學參數的統(tǒng)計分布及其影響因素。七、參考文獻[1]CFDA.化學藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原那么.2005年3月.[2]CFDA.化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原那么.2005年3月.[3]CFDA.健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導原那么.2012年5月.[4]CFDA.肝功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原那么.2012年5月.[5]CFDA.腎功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原那么.2012年5月.[6]CFDA.藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原那么.2014年5月.[7]CFDA.抗菌藥物臨床試驗技術指導原那么(第三稿網上征求意見稿).2014年8月.[8]CFDA.群體