抗菌藥物PKPD研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)

抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么(討論稿)二〇一五年七月目錄TOC\o"1-4"\h\z\u一、概述 1(一)抗菌藥物作用特點(diǎn)及臨床試驗(yàn)要求 1(二)抗菌藥物PK/PD研究意義及分類 1(三)給藥方案中劑量選擇的根本原那么 2(四)抗菌藥物PK/PD研究的特點(diǎn) 2(五)抗菌藥物PK/PD研究策略 3(六)本指導(dǎo)原那么的目的及應(yīng)用范圍 4二、非臨床PK/PD研究 4(一)體外研究 41.體外藥效學(xué)研究 41.1最低抑菌濃度 51.2最低殺菌濃度 51.3抗生素后效應(yīng)的測(cè)定 51.4時(shí)間殺菌曲線 52.體外PK/PD模型 6(二)體內(nèi)研究 61.感染動(dòng)物PK研究 72.感染動(dòng)物PD研究 73.感染動(dòng)物PK/PD研究 8三、臨床PK/PD研究 8(一)PK研究 81.健康人群PK研究 82.目標(biāo)適應(yīng)證患者人群PK研究 92.1經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)研究 92.2群體藥代動(dòng)力學(xué)研究 92.3生理藥代動(dòng)力學(xué)研究 93.特殊人群PK研究 104.其他 104.1組織分布及穿透性研究 104.2代謝產(chǎn)物活性研究 114.3基因多態(tài)性研究 114.4藥物相互作用研究 11(二)PD研究 11(三)臨床PK/PD分析 111.臨床PK/PD指數(shù)及靶值 122.臨床方案確實(shí)定 122.1單點(diǎn)估計(jì)法 132.2蒙特卡洛(MCS)模擬法 13四、PK/PD研究的應(yīng)用 14(一)PK/PD研究應(yīng)用于研發(fā)決策 14(二)PK/PD在I期臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用 141.初步預(yù)測(cè)臨床給藥方案，為繼續(xù)研究提供決策 142.指導(dǎo)探索性臨床試驗(yàn)的給藥方案制定 14(二)探索性臨床試驗(yàn)中PK/PD的應(yīng)用 15(三)確證性臨床試驗(yàn)中PK/PD的應(yīng)用 151.PPK模型的建立及應(yīng)用 152.PK/PD分析用于制定給藥方案 153.特殊人群等PK/PD研究 16(四)上市后研究 16(五)PK/PD在制定細(xì)菌敏感性折點(diǎn)中的應(yīng)用 17五、PK/PD研究考前須知 17(一)PK/PD研究的缺陷及其局限性 171.PK數(shù)據(jù)代表性及可靠性 182.PD數(shù)據(jù)代表性及可靠性 183.PK/PD分析數(shù)據(jù)及其代表性 184.機(jī)體免疫作用 195.兒童群體的PK/PD研究 196.罕見(jiàn)病/耐藥菌的PK/PD研究 20(二)PK/PD研究報(bào)告格式及要求 201.格式 202.數(shù)據(jù)來(lái)源 203.計(jì)算方法 204.驗(yàn)證 215.結(jié)果和結(jié)論 216.其他 21六、名詞解釋 21七、參考文獻(xiàn) 22八、起草說(shuō)明局部 23九、著者 24抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么一、概述(一)抗菌藥物作用特點(diǎn)及臨床試驗(yàn)要求抗菌藥物作用特點(diǎn)是殺滅或抑制入侵到機(jī)體內(nèi)的外來(lái)病原菌而發(fā)揮藥理效應(yīng)，其療效取決于抗菌藥物、病原菌和機(jī)體三者相互作用的結(jié)果。入侵機(jī)體的病原菌種類復(fù)雜，致病力不同并存在不同的耐藥機(jī)制，是致病關(guān)鍵因素；機(jī)體自身免疫功能可防御病原菌入侵，其免疫功能正?；蛉毕菖c否可影響抗菌治療的效果。制定有效抗菌治療方案需保證抗菌藥物在機(jī)體的感染灶中到達(dá)殺滅或抑制病原菌的有效濃度并維持一定的時(shí)間，以去除感染灶內(nèi)的病原菌，到達(dá)感染治愈的目的，并遏制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，同時(shí)盡可能降低抗菌藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的不良反響。因此，在抗菌藥物臨床試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)臨床療效的同時(shí)必須評(píng)價(jià)殺滅或去除病原菌的微生物學(xué)療效。本指導(dǎo)原那么所涉及的抗菌藥物指具有殺菌或抑菌活性，主要供全身應(yīng)用的抗菌藥物。(二)抗菌藥物PK/PD研究意義及分類藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics，PK，以下簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué))研究可定量描述抗菌藥物在機(jī)體血液循環(huán)、感染部位體液或組織中的濃度以及和時(shí)間的相關(guān)性，藥效學(xué)(pharmacodynamics，PD)研究可反映抗菌藥物抑菌或殺滅病原菌活性的上下。PK/PD研究可將藥物濃度與時(shí)間、抗菌作用結(jié)合起來(lái)，說(shuō)明抗菌藥物在特定劑量/濃度和特定給藥方案下抑菌或殺菌效果的時(shí)間過(guò)程。因此有效的抗菌治療方案需基于PK和PD兩者相結(jié)合的原那么制定，缺一不可?？咕幬颬K/PD研究應(yīng)貫穿于抗菌藥物臨床評(píng)價(jià)各個(gè)階段，以支持抗菌新藥有效性和平安性確實(shí)切評(píng)價(jià)。根據(jù)PK/PD原理可將抗菌藥物分為濃度依賴性(concentration-dependent)藥物和時(shí)間依賴性(time-dependent)藥物兩大類。濃度依賴性抗菌藥物殺菌效果與其藥物濃度相關(guān)，濃度越高，那么殺菌效果愈強(qiáng)。主要PK/PD指數(shù)為游離(f)藥物的血藥峰濃度(fCmax)與最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)的比值(fCmax/MIC)以及游離藥物的藥時(shí)曲線下面積(fAUC0-24)與MIC的比值(fAUC0-24/MIC)。此類藥物往往有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)(postantibioticeffect,PAE)，代表藥物如氨基糖苷類和喹諾酮類。時(shí)間依賴性抗菌藥物的藥物濃度在對(duì)病原菌的MIC的4~5倍內(nèi)，殺菌效果與濃度相關(guān)，但超過(guò)該濃度范圍后，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，其殺菌效果與藥物濃度超過(guò)病原菌MIC時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)。此類抗菌藥中某些抗菌藥無(wú)或有短的抗菌素后效應(yīng)(PAE)，主要PK/PD指數(shù)為游離的藥物濃度高于MIC的時(shí)間占給藥間期的百分比(%fT>MIC)，代表藥物如β-內(nèi)酰胺類等，但某些抗菌藥物具有較長(zhǎng)的PAE，那么主要PK/PD指數(shù)為fAUC0-24/MIC，代表藥物如糖肽類等。(三)給藥方案中劑量選擇的根本原那么在劑量選擇中，根本原那么是應(yīng)首先考慮在該給藥方案下保證患者平安性和耐受性，然后根據(jù)PK/PD原理選擇取得最正確的臨床和微生物療效的劑量，且能有效降低細(xì)菌耐藥性。一般而言，對(duì)于濃度依賴性抗菌藥可減少每日給藥次數(shù)或單次給藥，使Cmax/MIC和AUC0-24/MIC值達(dá)較高水平；對(duì)于時(shí)間依賴性無(wú)PAE的抗菌藥那么日劑量分屢次給藥或延長(zhǎng)輸注時(shí)間(靜脈制劑)，使T>MIC的時(shí)間延長(zhǎng)；對(duì)于時(shí)間依賴性長(zhǎng)PAE的抗菌藥，一般在日劑量相同下，減少給藥次數(shù)。(四)抗菌藥物PK/PD研究的特點(diǎn)基于抗菌藥物作用特點(diǎn)，通過(guò)抗菌藥物對(duì)臨床別離菌的敏感性等體外藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)可以反映抗菌藥物體內(nèi)對(duì)病原菌的抑菌或殺菌活性的上下。動(dòng)物感染模型如小鼠大腿感染模型或肺部感染模型,可以同時(shí)反映給藥后藥物到達(dá)感染部位的能力以及藥物內(nèi)在的抗菌活性，對(duì)于評(píng)價(jià)人體感染的治療效果具有很高的參考價(jià)值。由于動(dòng)物和人體感染的致病菌為同一類型,作用機(jī)制也一致，因此抗菌藥物體外藥效學(xué)結(jié)合動(dòng)物感染等研究可清晰說(shuō)明藥物進(jìn)入機(jī)體后在感染病灶內(nèi)到達(dá)抑菌或殺菌效果的動(dòng)態(tài)過(guò)程，較準(zhǔn)確地用于預(yù)測(cè)抗菌藥物在人體內(nèi)的殺菌和抑菌效果，有助于制定有效的抗菌治療方案，即非臨床的PK/PD研究對(duì)臨床PK/PD研究及給藥方案的制定具重要參考價(jià)值?，F(xiàn)有動(dòng)物感染模型如大腿感染、敗血癥、肺炎、心內(nèi)膜炎、尿路感染和創(chuàng)傷感染模型等已用于治療細(xì)菌性肺炎、泌尿道感染、皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染、復(fù)雜性腹腔感染、嚴(yán)重細(xì)菌感染等的抗菌藥物研發(fā)中。因此抗菌藥物的PK/PD研究包括了非臨床和臨床研究?jī)删植俊?五)抗菌藥物PK/PD研究策略在PK/PD根本原理指導(dǎo)下，以抗菌藥物體外PK/PD模型、動(dòng)物感染模型和臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究包括經(jīng)典PK和群體藥代動(dòng)力學(xué)(populationpharmacokinetics,PPK)研究為根底，以蒙特卡洛(MonteCarlosimulation，MCS)方法等基于模型模擬的藥物研發(fā)(model-baseddrugdevelopment，MBDD)為手段，為抗菌藥物各期臨床試驗(yàn)給藥方案的制定包括給藥劑量和給藥間期等提供支持性數(shù)據(jù)；探索抗菌藥物的群體量-效關(guān)系以及調(diào)整特殊患者群體和特定患者個(gè)體給藥方案；為抗菌藥物對(duì)各目標(biāo)病原菌的藥敏折點(diǎn)(susceptibilitybreakpoint)的制定提供PK/PD界值(pharmacokinetics/pharmacodynamicscutoff，PK/PDcutoff)?？咕幬锓桥R床PK/PD研究包括：①體外藥效學(xué)研究：通過(guò)該藥對(duì)各類病原菌的抗菌譜和抗菌活性研究，篩選抗菌藥物的目標(biāo)適應(yīng)證；②體外PK/PD及動(dòng)物PK/PD研究：通過(guò)構(gòu)建體外抗菌藥物PK/PD模型和動(dòng)物感染模型如小鼠大腿感染模型、肺部感染模型等，了解該抗菌藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證主要病原菌殺菌活力屬濃度依賴性或時(shí)間依賴性，獲得殺滅目標(biāo)病原菌PK/PD指數(shù)及預(yù)測(cè)體內(nèi)療效的體外或動(dòng)物的PK/PD靶值(PK/PDtarget)。抗菌藥物臨床PK/PD研究：①I期臨床研究：根據(jù)I期臨床研究獲得的健康受試者PK參數(shù)，結(jié)合臨床前體外藥效學(xué)資料，進(jìn)行PK/PD分析，并采用MCS法篩選不同給藥方案和預(yù)測(cè)療效，為探索性臨床研究給藥方案確實(shí)定提供依據(jù)；②探索性臨床研究：在目標(biāo)適應(yīng)證患者中開(kāi)展PPK研究，收集患者和健康受試者數(shù)據(jù)并進(jìn)行模型計(jì)算得到患者PK參數(shù)后，結(jié)合其臨床和微生物療效進(jìn)行PK/PD分析，采用蒙特卡洛模擬法篩選給藥方案，優(yōu)選出確證性臨床研究的給藥方案；③確證性臨床研究：繼續(xù)在目標(biāo)適應(yīng)證患者中開(kāi)展PPK，收集I期~III期數(shù)據(jù)進(jìn)行模型分析，然后根據(jù)大樣本量的PK/PD數(shù)據(jù)進(jìn)行蒙特卡洛模擬，制定不同生理和病理情況下各患者群體預(yù)期可達(dá)最正確臨床和微生物療效的給藥方案，為該藥申請(qǐng)注冊(cè)上市提供支持性數(shù)據(jù)，同時(shí)對(duì)該藥的藥敏折點(diǎn)制定提供PK/PD界值的參考性意見(jiàn)；④注冊(cè)上市后，在廣泛患者人群中繼續(xù)開(kāi)展該藥一系列PPK和PK/PD相關(guān)研究，最終制定在廣泛人群中各患者群體平安有效的給藥方案，對(duì)特殊患者群體和特定患者個(gè)體給藥方案調(diào)整提出建議；確定該藥PK/PD界值,為藥敏折點(diǎn)制定提供支持性數(shù)據(jù)?？咕幬锏腜K/PD研究不是一次研究就可以完成的，而是隨著藥物開(kāi)發(fā)階段的不同而逐漸完善，每一次研究獲得的結(jié)果均有不同的意義和目的。(六)本指導(dǎo)原那么的目的及應(yīng)用范圍制定本指導(dǎo)原那么的目的是通過(guò)抗菌藥物臨床評(píng)價(jià)中PK/PD技術(shù)的應(yīng)用，優(yōu)化抗菌治療給藥方案，使抗菌藥在人體內(nèi)到達(dá)最大殺菌活性和最正確臨床療效和平安性。PK/PD技術(shù)用于支持新藥臨床注冊(cè)。制定符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的抗菌藥物PK/PD和MCS方法，及其在各期臨床研究中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原那么，供申辦者和研究者參考。提高臨床試驗(yàn)效率，降低風(fēng)險(xiǎn)，增加臨床試驗(yàn)的成功率，促進(jìn)有價(jià)值藥物盡快上市。本指導(dǎo)原那么適用于指導(dǎo)全身用藥的創(chuàng)新抗菌藥物臨床試驗(yàn)中給藥方案確實(shí)定、上市后優(yōu)化及藥敏折點(diǎn)制定等。創(chuàng)新抗真菌藥物等臨床試驗(yàn)也可參照。二、非臨床PK/PD研究非臨床PK/PD研究目的是說(shuō)明抗菌藥物的體外藥效學(xué)特性，該藥PK/PD特性(濃度依賴性或時(shí)間依賴性)、與抗菌效果最相關(guān)的PK/PD指數(shù)和到達(dá)藥效終點(diǎn)(如抑菌或殺菌效果)時(shí)需滿足的PK/PD靶值(也可稱之為藥效學(xué)靶值)。不同抗菌藥物對(duì)同一種病原菌所需的PK/PD靶值不同，同一種抗菌藥物對(duì)不同病原菌所需的PK/PD靶值亦不相同。由于動(dòng)物感染模型確定的PK/PD靶值與感染患者的PK/PD靶值具有一致性，因此動(dòng)物感染模型等非臨床PK/PD研究可指導(dǎo)臨床試驗(yàn)各期給藥方案的選擇和藥物敏感性折點(diǎn)的制定。非臨床PK/PD研究包括體外研究和感染動(dòng)物的體內(nèi)研究?jī)删植俊?一)體外研究1.體外藥效學(xué)研究申報(bào)新藥注冊(cè)有關(guān)的微生物學(xué)研究詳見(jiàn)《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原那么》等，此局部?jī)H涉及PK/PD研究中的PD主要研究參數(shù)、技術(shù)方法和要求及結(jié)果描述。1.1最低抑菌濃度應(yīng)根據(jù)抗菌藥物自身的特點(diǎn)及未來(lái)可能擬定的臨床適應(yīng)證進(jìn)行受試菌株的選擇，適當(dāng)加大未來(lái)適應(yīng)證中可能涵蓋的病原菌研究?？紤]到病原菌存在的區(qū)域差異以及隨時(shí)間的耐藥性變遷等特性，入選的受試菌應(yīng)滿足以下要求：1)代表性：選擇的受試菌應(yīng)盡可能來(lái)自未來(lái)可能的適應(yīng)證菌株，并盡量表達(dá)其野生株的特點(diǎn)。2)區(qū)域性：至少有3個(gè)區(qū)域的菌株進(jìn)行匯總分析。3)近期流行：受試菌一般應(yīng)選擇近2~3年的臨床別離菌株，以反映流行細(xì)菌的敏感性和耐藥性特點(diǎn)。一些收集困難的菌種可考慮5年內(nèi)的臨床別離株。應(yīng)根據(jù)國(guó)際公認(rèn)方法進(jìn)行抗菌藥對(duì)各種受試細(xì)菌的MIC測(cè)定。測(cè)定結(jié)果描述需包括MIC范圍、MIC50和MIC90眾數(shù)等。1.2最低殺菌濃度根據(jù)抗菌藥物對(duì)目標(biāo)病原菌的MIC測(cè)定結(jié)果，選擇具有藥效學(xué)特點(diǎn)的細(xì)菌進(jìn)行最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration,MBC)測(cè)定。每種細(xì)菌應(yīng)包含敏感及耐藥菌株。MBC測(cè)定根據(jù)國(guó)際公認(rèn)方法，測(cè)定結(jié)果描述需包括MBC范圍、MBC50、MBC90、MIC50/MBC50和MIC90/MBC90等重要指標(biāo)。1.3抗生素后效應(yīng)的測(cè)定根據(jù)抗菌藥物MIC和MBC結(jié)果，選擇符合抗生素后效應(yīng)(PAE)測(cè)定要求的受試菌株，應(yīng)覆蓋擬定適應(yīng)證的主要菌種。每種細(xì)菌應(yīng)包含敏感株、有特殊耐藥特征菌株以及同種細(xì)菌的質(zhì)控菌株。結(jié)果描述中需包括細(xì)菌生長(zhǎng)和殺菌或抑菌曲線圖以及PAE值。1.4時(shí)間殺菌曲線時(shí)間殺菌曲線(time-killcurve)通常指靜態(tài)殺菌曲線，是指固定一系列抗菌藥物的濃度，觀察藥物對(duì)受試菌的殺菌活性以及殺菌速率隨濃度的變化。受試菌一般應(yīng)覆蓋目標(biāo)適應(yīng)證的主要病原菌種，每種細(xì)菌至少包含敏感株及同種細(xì)菌的質(zhì)控菌株。殺菌速率可通過(guò)初始時(shí)間段菌落計(jì)數(shù)對(duì)數(shù)變化值與時(shí)間差的比值得到。結(jié)果描述需包括細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)—時(shí)間圖(即殺菌曲線圖)、細(xì)菌殺菌速率—藥物濃度曲線圖和菌落計(jì)數(shù)—藥物濃度對(duì)數(shù)量效曲線等。根據(jù)圖示和反映量效關(guān)系的藥效學(xué)模型(如S型Emax模型)等，分析該抗菌藥的PK/PD特性屬濃度依賴性抑或時(shí)間依賴性。藥效學(xué)參數(shù)包括Emax、EC50、γ(為Hill系數(shù)，反映曲線陡度)和模型擬合相關(guān)系數(shù)(R2)等。2.體外PK/PD模型抗菌藥物體外PK/PD模型(invitroPK/PDmodel)是一種借助體外裝置模擬抗菌藥物在機(jī)體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化(藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程)中抑制或殺滅病原菌(藥效學(xué))動(dòng)態(tài)過(guò)程，描述抗菌藥作用(給藥過(guò)程中)下，細(xì)菌生長(zhǎng)、死亡與時(shí)間的定量關(guān)系，也可稱為體外動(dòng)態(tài)殺菌模型，此可用于抗菌藥物體外PK/PD指數(shù)及靶值的制定及給藥方案(給藥劑量、給藥間隔)的篩選，尤其適用于基于細(xì)菌耐藥機(jī)制的抗菌藥物給藥方案的擬定?？咕庴w外PK/PD模型主要包括稀釋模型和擴(kuò)散模型，常用的擴(kuò)散模型為中空纖維感染模型(hollowfiberinfectionmodel，HFIM)。應(yīng)根據(jù)抗菌藥對(duì)目標(biāo)病原菌體外藥效學(xué)研究結(jié)果，選擇臨床研究擬訂適應(yīng)證的主要目標(biāo)病原菌開(kāi)展體外PK/PD研究。處于非臨床研究階段的藥物可采用動(dòng)物PK數(shù)據(jù)進(jìn)行體外藥時(shí)曲線模擬，但此僅供參考。一般采用健康受試者或患者PK數(shù)據(jù)在體外模型中模擬藥時(shí)曲線。應(yīng)根據(jù)體外PK/PD模型中模擬抗菌藥物不同給藥方案下PK參數(shù)如Cmax、AUC和t1/2等，結(jié)合該藥對(duì)受試菌的MIC值，建立3個(gè)PK/PD指數(shù)fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和f%T>MIC與其藥效學(xué)參數(shù)(細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)變化值，ΔLogCFU)的藥效學(xué)模型(如S型Emax模型)。擬合度最高者(R2越接近1越好)可代表該抗菌藥的體外PK/PD指數(shù)。計(jì)算當(dāng)細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)對(duì)數(shù)降低不同單位時(shí)(ΔLogCFU取值-1、-2、-3)fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC的對(duì)應(yīng)值。一般而言，菌落計(jì)數(shù)降低3個(gè)單位時(shí)(ΔLogCFU24h取值-3)的PK/PD參數(shù)值即為預(yù)期體內(nèi)到達(dá)最大殺菌效果體外PK/PD靶值。結(jié)果描述中需包括不同抗菌藥物給藥方案下細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)—時(shí)間圖(即殺菌曲線圖)、細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)降低值—PK/PD指數(shù)(fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC)圖(即相關(guān)性分析圖)。體外PK/PD靶值平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95%可信區(qū)間。(二)體內(nèi)研究動(dòng)物感染模型(invivoPK/PDmodel)可較好模擬感染患者的病理生理學(xué)特點(diǎn)，可用于研究各種抗菌藥物的不同給藥方案進(jìn)入感染動(dòng)物體內(nèi)PK特點(diǎn)、抑菌或殺菌效果(細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)降低或動(dòng)物存活率/死亡率)及治療時(shí)間(療程)的長(zhǎng)短，據(jù)此獲得的PK/PD指數(shù)及靶值與臨床試驗(yàn)結(jié)果有較好的一致性，對(duì)臨床和微生物學(xué)療效的預(yù)測(cè)性優(yōu)于體外PK/PD模型。動(dòng)物PK/PD模型一般采用的感染動(dòng)物為小鼠、大鼠等，常用免疫缺陷鼠大腿感染模型、免疫缺陷鼠肺炎模型，其藥效判斷指標(biāo)明確(組織中細(xì)菌菌落計(jì)數(shù))、重復(fù)性好和簡(jiǎn)單方便。有條件單位可同時(shí)采用微透析技術(shù)，動(dòng)態(tài)測(cè)定小鼠/大鼠腿部感染組織中藥物濃度，評(píng)價(jià)血液及靶組織中的PK/PD特性。也可根據(jù)抗菌藥自身特點(diǎn)及預(yù)期臨床適應(yīng)證，選擇相應(yīng)血流感染模型或尿路感染模型等其他模型。抗菌藥物應(yīng)同時(shí)在免疫缺陷感染小鼠和免疫正常感染小鼠體內(nèi)評(píng)價(jià)其體內(nèi)活性。一般通過(guò)腹腔注射環(huán)磷酰胺的方法誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞減少以消除免疫狀態(tài)對(duì)結(jié)果的干擾?？咕幬锝o藥劑量的選擇、PK參數(shù)的準(zhǔn)確測(cè)定和藥效學(xué)指標(biāo)的設(shè)定等，對(duì)構(gòu)建感染動(dòng)物PK/PD模型成功與否至關(guān)重要。此局部?jī)H以涉及感染動(dòng)物PK/PD研究中技術(shù)方法和要求及結(jié)果進(jìn)行描述。1.感染動(dòng)物PK研究動(dòng)物PK研究?jī)?nèi)容、要求及結(jié)果分析等詳見(jiàn)CFDA公布的《非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么》?？咕幬镌诟腥緞?dòng)物的PK參數(shù)對(duì)于解釋藥效學(xué)參數(shù)非常重要。測(cè)定抗菌藥在動(dòng)物體內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)血漿(血清)濃度，計(jì)算抗菌藥不同劑量、不同給藥頻率(單次或?qū)掖?給藥后感染動(dòng)物的PK參數(shù)。如果動(dòng)物感染前使用過(guò)免疫抑制劑環(huán)磷酰胺，應(yīng)研究環(huán)磷酰胺對(duì)感染動(dòng)物PK影響，必要時(shí)研究感染動(dòng)物與正常動(dòng)物PK的差異。對(duì)于某些感染組織或部位如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺和皮膚中藥物濃度明顯不同于血漿/血清中的濃度，應(yīng)提供該感染組織或部位中藥物濃度數(shù)據(jù)和相應(yīng)的PK參數(shù)，如Cmax、AUC、t1/2和組織體液穿透率等。2.感染動(dòng)物PD研究以小鼠腿部感染模型為例，在免疫缺陷和正常小鼠雙側(cè)大腿注射對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)菌，設(shè)立治療組與陽(yáng)性對(duì)照組(未給予藥物治療者)，以抗菌藥物不同劑量、不同給藥頻率感染治療組小鼠后，測(cè)定給藥后不同時(shí)間感染動(dòng)物局部組織或血液中細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)，感染動(dòng)物存活率/死亡率及存活天數(shù)等藥效學(xué)指標(biāo)。在同一種屬受試細(xì)菌中，應(yīng)選用不同MIC值的受試細(xì)菌感染動(dòng)物。每次感染動(dòng)物細(xì)菌接種量需根本一致。建議進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)抗菌后效應(yīng)(PAE)研究，觀察動(dòng)物體內(nèi)抗菌藥物全部消除后(即測(cè)不到動(dòng)物體內(nèi)藥物濃度的時(shí)間)細(xì)菌恢復(fù)對(duì)數(shù)生長(zhǎng)的延遲時(shí)間，此有助于評(píng)價(jià)動(dòng)物PK/PD特性。一般動(dòng)物體內(nèi)的PAE比體外PAE長(zhǎng)，此可能與體內(nèi)有亞MIC、血清因子等使細(xì)菌生長(zhǎng)較緩慢所致。結(jié)果描述需包括感染動(dòng)物體內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)曲線、殺菌或抑菌曲線以及體內(nèi)PAE值。3.感染動(dòng)物PK/PD研究定量描述抗菌藥物不同給藥方案下感染動(dòng)物血及組織中藥物濃度隨時(shí)間變化以及與動(dòng)物體內(nèi)細(xì)菌菌落(CFU)計(jì)數(shù)變化、動(dòng)物存活率或死亡率之間的關(guān)系，建立PK/PD指數(shù)(fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和%fT>MIC)與其感染動(dòng)物組織/體液中細(xì)菌菌落數(shù)對(duì)數(shù)差值(ΔLogCFU)的藥效學(xué)模型(如S型Emax模型)，擬合度最好的指數(shù)為抗菌藥的PK/PD指數(shù)，受試細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)對(duì)數(shù)降低3個(gè)單位時(shí)(ΔLogCFU取值-3)的PK/PD指數(shù)值為動(dòng)物PK/PD靶值。建立PK/PD指數(shù)與動(dòng)物生存率/死亡率的藥效學(xué)模型，進(jìn)一步確定反映治療效果的最正確的PK/PD指數(shù)及靶值。動(dòng)物種屬間血漿蛋白結(jié)合率(f)有所不同，建議采用感染動(dòng)物模型中所用動(dòng)物的f值。感染動(dòng)物模型也可用于篩選抗菌藥物不同給藥方案(劑量、間隔、治療天數(shù))下取得的微生物學(xué)療效(感染血液/組織中細(xì)菌菌落數(shù)降低)和治療效果(動(dòng)物存活率)，優(yōu)選出到達(dá)最大殺菌效果和臨床療效的給藥方案，為I期臨床試驗(yàn)方案給藥劑量范圍以及探索性和確證性臨床試驗(yàn)有效劑量的選擇和確定提供參考。結(jié)果描述參見(jiàn)體外PK/PD模型局部。三、臨床PK/PD研究抗菌藥物獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究后，在制定各期的臨床試驗(yàn)方案時(shí)，應(yīng)提供PK/PD研究對(duì)臨床試驗(yàn)給藥方案制定的支持性資料及數(shù)據(jù)。需在臨床各期中開(kāi)展PK/PD研究，支持抗菌藥物的有效性和平安性確切評(píng)價(jià)。(一)PK研究1.健康人群PK研究抗菌藥物在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究是PK/PD研究中必不可少的局部?？咕幬锏乃幋鷦?dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容、要求及結(jié)果分析等詳見(jiàn)《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么》。2.目標(biāo)適應(yīng)證患者人群PK研究目標(biāo)適應(yīng)證患者中開(kāi)展PK研究可了解抗菌藥物在目標(biāo)適應(yīng)證感染患者中藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，對(duì)有效給藥方案的制定尤為重要。研究方法包括經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)研究和群體藥代動(dòng)力學(xué)(PPK)研究等。2.1經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)研究抗菌藥物在目標(biāo)適應(yīng)癥受試者中的PK研究設(shè)計(jì)根本同健康受試者的PK試驗(yàn)，入選的目標(biāo)適應(yīng)證患者需病情穩(wěn)定、無(wú)并發(fā)癥和少有合并用藥，一般為6~12例。以臨床推薦的給藥方案用藥，一類抗菌藥物宜采用探索性或確證性臨床試驗(yàn)中的給藥方案。可單劑量給藥或多劑量給藥到達(dá)穩(wěn)態(tài)后在一個(gè)給藥間期內(nèi)多點(diǎn)采集患者的血樣，用于經(jīng)典PK參數(shù)的計(jì)算。如果該抗菌藥屬非線性PK特征或前期的健康受試者PK結(jié)果顯示多劑量給藥后呈積蓄，有必要在感染患者中開(kāi)展多種劑量給藥后在不同給藥間隔內(nèi)采集血樣，進(jìn)行PK計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果描述需包括PK參數(shù)同健康人群的PK研究。統(tǒng)計(jì)分析時(shí)需包括與健康人體PK參數(shù)比擬。如果樣本量足夠時(shí)，需按性別、體重及年齡等分組后比擬PK參數(shù)的差異性。2.2群體藥代動(dòng)力學(xué)研究有必要在抗菌藥物臨床研究中開(kāi)展群體藥代動(dòng)力學(xué)(PPK)研究，通過(guò)采集感染患者在抗菌藥物治程中稀疏血藥濃度時(shí)間點(diǎn)，收集患者生理(年齡、性別、體重等)、病理(肝腎功能損害和其他疾病狀態(tài)等)和合并用藥等影響患者體內(nèi)PK的各種數(shù)據(jù)(固定效應(yīng)因素)，建立PPK模型，定量描述抗菌藥在患者體內(nèi)PK過(guò)程及主要影響因素，以及患者群體間存在的PK差異，據(jù)此制定各感染患者群體給藥方案。尤其在一類抗菌新藥探索性和確證性臨床研究中同期開(kāi)展PPK研究，對(duì)各期給藥方案的制定尤為重要?？咕幬锶后w藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容、要求及結(jié)果分析等詳見(jiàn)《群體藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么》。2.3生理藥代動(dòng)力學(xué)研究生理藥代動(dòng)力學(xué)模型(physiologicallybasedpharmacokinetics,PBPK)可動(dòng)態(tài)反映生理參數(shù)變化對(duì)抗菌藥物在機(jī)體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄的影響。鼓勵(lì)有條件的申辦者和研究單位在目標(biāo)適應(yīng)證患者的PK研究過(guò)程中，在人體血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)根底上納入一些臨床前如體外或動(dòng)物PK數(shù)據(jù)以及人體生理參數(shù)構(gòu)建PBPK模型，了解抗菌藥物在機(jī)體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的過(guò)程的同時(shí)也可了解各組織或器官內(nèi)藥物濃度-時(shí)間關(guān)系，較全面說(shuō)明抗菌藥物在感染患者中整體的PK過(guò)程，尤其是患者感染組織和器官藥物濃度的預(yù)測(cè)結(jié)果對(duì)抗菌藥物給藥方案制定，在感染部位到達(dá)有效抑菌或殺菌組織濃度具有指導(dǎo)意義。3.特殊人群PK研究抗菌藥物在特殊人群如肝、腎功能減退者的藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容、要求及結(jié)果分析詳見(jiàn)《腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么》和《肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么》。需特別強(qiáng)調(diào)，抗菌藥物在肝功能或腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究不同于其他藥物，伴有研究藥物治療適應(yīng)證的肝、腎功能受損的感染患者不宜納入研究，僅選擇伴有肝功能或腎功能損害的志愿者開(kāi)展此類研究。對(duì)于一類抗菌新藥，建議在健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)研究完成后，根據(jù)其PK特點(diǎn)，盡早開(kāi)展此類研究，對(duì)確證性臨床研究中入排標(biāo)準(zhǔn)和給藥方案的制定予以指導(dǎo)。盡管在抗菌藥物的探索性和確證性臨床研究中開(kāi)展了PPK研究，但受限于入排標(biāo)準(zhǔn)，因此不可能納入重度肝腎功能減退患者，因此尚需單獨(dú)開(kāi)展此類特殊群體的PK研究。鼓勵(lì)申辦者和研究單位開(kāi)展特殊人群PBPK相關(guān)研究，以便全面了解特殊人群生理和病理狀態(tài)對(duì)抗菌新藥(尤其是一類抗菌藥物)在靶組織器官PK參數(shù)的影響。4.其他要全面了解抗菌藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄等臨床藥理學(xué)過(guò)程需要進(jìn)行以下相關(guān)研究：4.1組織分布及穿透性研究抗菌藥物入血后，與血漿蛋白呈可逆性結(jié)合，游離抗菌藥物才能到達(dá)感染部位發(fā)揮抑菌或殺菌作用。因此必須測(cè)定該藥的蛋白結(jié)合率(f)。采用游離抗菌藥物濃度進(jìn)行PK/PD相關(guān)分析。目前常用血漿蛋白結(jié)合率研究方法有平衡透析法、超濾法和分配平衡法等。人體的組織體液穿透性研究較為困難，可采用支氣管肺泡灌洗方法研究抗菌藥物在支氣管及肺組織體液中的穿透性；可同時(shí)收集受試者血及腦脊液的樣本并測(cè)定其濃度，評(píng)價(jià)抗菌藥物在血腦屏障的穿透性。4.2代謝產(chǎn)物活性研究抗菌藥物在體內(nèi)通過(guò)肝臟代謝后，代謝物可保持原有抗菌活性，或抗菌活性減弱或消失。如果在健康受試者PK研究中，發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物暴露量(AUC)占母藥暴露量(AUC)20%以上時(shí)，需對(duì)該代謝產(chǎn)物進(jìn)行體外藥效學(xué)研究，包括該代謝產(chǎn)物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證主要病原菌MIC50、MIC90和MIC范圍等，從而了解代謝物的抗菌譜和抗菌活性。此項(xiàng)研究需在該抗菌藥確證性臨床試驗(yàn)開(kāi)始前完成。尤其當(dāng)代謝產(chǎn)物PK參數(shù)個(gè)體間差異較大，半衰期較長(zhǎng)時(shí)需關(guān)注其是否有抗菌活性。4.3基因多態(tài)性研究在體外試驗(yàn)或動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)抗菌藥物代謝酶活性具有多態(tài)性時(shí)，建議在健康受試者的PK研究中驗(yàn)證，可以針對(duì)具有遺傳缺陷的藥物代謝酶的基因型選擇健康受試者個(gè)體進(jìn)行PK研究。同樣，建議開(kāi)展患者中的PK研究，以評(píng)價(jià)藥物的血藥濃度與臨床療效和不良反響之間的關(guān)系。確定目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療窗的大小。4.4藥物相互作用研究抗菌藥物相互作用研究?jī)?nèi)容、要求及結(jié)果分析等詳見(jiàn)《藥物體內(nèi)代謝和藥物相互作用研究指導(dǎo)原那么》。(二)PD研究抗菌藥物臨床藥效學(xué)研究包括：探索性和確證性臨床試驗(yàn)中，抗菌藥物在目標(biāo)適應(yīng)證患者的臨床療效和微生物療效；臨床試驗(yàn)結(jié)束后，臨床別離菌按照公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方法完成試驗(yàn)藥、對(duì)照藥和其他相關(guān)抗菌藥的MIC測(cè)定結(jié)果，此反映了該試驗(yàn)藥對(duì)臨床目標(biāo)病原菌等臨床致病菌的抗菌活性，與臨床和微生物療效直接相關(guān)。結(jié)果分析應(yīng)包括MIC50、MIC90、MIC范圍及MIC分布等?？咕幬锱R床和微生物療效的指標(biāo)和判斷標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原那么》。(三)臨床PK/PD分析動(dòng)物或體外研究研究不能完全和準(zhǔn)確反映患者臨床和微生物學(xué)療效，只能視為臨床PK/PD研究替代方法。因此在獲得了臨床階段的PK和PD數(shù)據(jù)后，應(yīng)進(jìn)行隨后的臨床PK/PD分析，包括臨床PK/PD靶值的制定和臨床各期給藥方案的制定，其技術(shù)方法、要求及結(jié)果描述如下。1.臨床PK/PD指數(shù)及靶值抗菌藥物在感染患者中的PPK研究，建立了PPK模型，并采用貝葉斯反響法(Bayesian)得到感染患者個(gè)體PK參數(shù)，結(jié)合該患者自身感染病原菌MIC值，計(jì)算該患者的PK/PD指數(shù)值(fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC)，并與該患者臨床療效(治愈或失敗)、微生物學(xué)療效(病原菌去除或未去除)或綜合療效(臨床和微生物綜合)建立藥效學(xué)模型(如Logistic回歸模型)，據(jù)此可從臨床角度確定該藥屬濃度依賴或時(shí)間依賴，同時(shí)確定臨床PK/PD靶值。一般而言，臨床治愈率、細(xì)菌去除率或綜合療效有效率到達(dá)90%時(shí)的PK/PD值即為體內(nèi)到達(dá)最大殺菌效果臨床PK/PD靶值。結(jié)果描述需包括臨床治愈率、細(xì)菌去除率或綜合療效率與PK/PD指數(shù)(fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和f%T>MIC)相關(guān)性圖。臨床PK/PD靶值平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95%可信區(qū)間等。根據(jù)臨床PK/PD靶值篩選和優(yōu)化抗菌藥物給藥方案最具臨床意義。在一些抗菌藥物臨床研究中，由于細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率不高，患者同時(shí)獲PK和PD數(shù)據(jù)較為困難；臨床研究中別離得到的細(xì)菌種類和數(shù)量缺乏代表性等因素，導(dǎo)致PK/PD值和其療效間的定量關(guān)系較難建立，不易獲得臨床PK/PD靶值，建議用動(dòng)物PK/PD靶值或體外藥效學(xué)靶值進(jìn)行抗菌藥物PK/PD分析和給藥方案的篩選。2.臨床方案確實(shí)定建議采用蒙特卡洛(MCS)模擬法篩選方案，以PK/PD靶值為目標(biāo)，比擬抗菌藥物不同給藥方案(給藥劑量、間隔及給藥方式)所得PK/PD指數(shù)到達(dá)靶值的概率，從而確定臨床給藥方案。由于臨床PK/PD靶值在I期臨床研究、探索性臨床研究，甚至是確證性臨床研究中很難獲得，建議前期采用非臨床研究制定的動(dòng)物或體外PK/PD靶值或參考同類藥物的靶值予以假設(shè)。蒙特卡洛(MCS)模擬法計(jì)算的前提是必須有PK/PD靶值，由于不可能對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證所有的病原菌進(jìn)行PK/PD研究，建議采用單點(diǎn)估計(jì)法進(jìn)行不同臨床給藥方案間的比擬。2.1單點(diǎn)估計(jì)法PK參數(shù)來(lái)自健康受試者或患者(經(jīng)典PK或PPK研究中獲得)，PD參數(shù)來(lái)自非臨床體外藥效學(xué)研究中MIC結(jié)果(MIC50和MIC90)，或來(lái)自于探索性和確證性臨床研究中別離自患者致病菌的MIC結(jié)果(MIC50和MIC90)，后者更具臨床參考價(jià)值。如果某些細(xì)菌株數(shù)少于10株，無(wú)法計(jì)算MIC50和MIC90值，那么無(wú)需進(jìn)行單點(diǎn)估計(jì)法分析。單點(diǎn)估計(jì)法計(jì)算抗菌藥物不同給藥方案下PK/PD指數(shù)fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC數(shù)值，其中MIC指MIC50和MIC90，評(píng)價(jià)抗菌藥物不同給藥方案下對(duì)不同菌種的不同細(xì)菌的PK/PD值的大小，綜合分析后篩選出臨床最正確的給藥方案。該研究方法缺陷：PK和PD數(shù)據(jù)均為單點(diǎn)估計(jì)值，未考慮PK參數(shù)個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)變異以及細(xì)菌MIC分布情況。2.2蒙特卡洛(MCS)模擬法蒙特卡洛(MCS)模擬法指根據(jù)健康受試者或患者(經(jīng)典PK或PPK研究中獲得)PK參數(shù)平均值及變異值產(chǎn)生模擬數(shù)據(jù)(建議模擬仿真5000次及以上，此能反映人體PK的變化和分布特征)，根據(jù)PD參數(shù)也產(chǎn)生模擬數(shù)據(jù)[PD參數(shù)通常為非臨床前體外藥效學(xué)研究中MIC結(jié)果(MIC分布)，或來(lái)自于探索性和確證性臨床研究中別離自患者致病菌的MIC結(jié)果(MIC分布)]，根據(jù)該藥屬濃度依賴或時(shí)間依賴PK/PD特點(diǎn)，計(jì)算fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC，以非臨床或臨床PK/PD靶值為目標(biāo)，計(jì)算抗菌藥物不同給藥方案對(duì)某一細(xì)菌PK/PD指數(shù)到達(dá)該靶值的累積響應(yīng)百分率(cumulativefractionofresponse，CFR)，以及不同MIC水平下對(duì)某一細(xì)菌PK/PD指數(shù)到達(dá)該靶值的達(dá)標(biāo)概率(probabilityoftargetattainment，PTA)。一般而言，抗菌藥物給藥方案對(duì)某一細(xì)菌CFR值高于90%時(shí)，提示該給藥方案對(duì)該細(xì)菌具有最大殺菌效果，為最正確方案；對(duì)某一細(xì)菌在某一MIC值下PTA高于90%時(shí)，提示該給藥方案對(duì)不高于該MIC值的細(xì)菌具有最大殺菌效果。該MIC值也是抗菌藥物對(duì)該細(xì)菌的PK/PD界值(PK/PDcutoff)。根據(jù)PTA和CFR結(jié)果：①確定到達(dá)最正確臨床和細(xì)菌學(xué)療效時(shí)抗菌藥物的給藥方案，包括給藥劑量、間隔、療程和給藥方式(間斷或連續(xù)靜脈輸注)；②抗菌藥物對(duì)各目標(biāo)病原菌最大殺菌效果，供臨床制定目標(biāo)適應(yīng)證所覆蓋目標(biāo)病原菌種類參考；③PK/PD界值確實(shí)定，為抗菌藥物對(duì)目標(biāo)病原菌藥敏折點(diǎn)的制定提供依據(jù)。該研究方法缺陷：必須有PK/PD靶值，但臨床試驗(yàn)前期較難獲得，參照同類藥物相關(guān)PK/PD靶值予以PK/PD分析，可能對(duì)給藥方案評(píng)價(jià)造成偏倚。因此建議將上述兩種PK/PD分析方法結(jié)合進(jìn)行抗菌藥物不同給藥方案評(píng)價(jià)。四、PK/PD研究的應(yīng)用(一)PK/PD研究應(yīng)用于研發(fā)決策目前已經(jīng)有一些手段，可以通過(guò)非臨床PK研究結(jié)果預(yù)測(cè)人體PK參數(shù)，如體外模型、種屬間比放(scaling)、基于生理模型的藥代動(dòng)力學(xué)(PBPK)研究等，并且有成功的案例。研究單位可以充分利用這些手段，結(jié)合非臨床研究獲得PK/PD靶值，預(yù)測(cè)人體中可能的有效劑量，分析候選抗菌化合物的開(kāi)發(fā)價(jià)值，以決定是否繼續(xù)研發(fā)。(二)PK/PD在I期臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用1.初步預(yù)測(cè)臨床給藥方案，為繼續(xù)研究提供決策根據(jù)I期臨床研究健康受試者在不同給藥劑量下抗菌藥物單劑或多劑給藥后PK數(shù)據(jù)，結(jié)合非臨床體外藥效學(xué)的MIC結(jié)果，以動(dòng)物PK/PD或體外PK/PD靶值(也可參考同類藥的PK/PD靶值)作為臨床劑量選擇的參考依據(jù)，采用單點(diǎn)計(jì)算法或MCS方法計(jì)算在人體到達(dá)同樣PK/PD靶值時(shí)的臨床用藥劑量。如果I期臨床耐受性試驗(yàn)結(jié)果顯示，到達(dá)該劑量時(shí)受試者可能存在耐受性問(wèn)題，那么意味著該候選抗菌藥物進(jìn)入探索性臨床研究階段存在風(fēng)險(xiǎn)，申辦者需要慎重決策進(jìn)一步研究。2.指導(dǎo)探索性臨床試驗(yàn)的給藥方案制定I期臨床研究PK結(jié)果結(jié)合體外藥效學(xué)結(jié)果的PK/PD分析結(jié)果顯示該預(yù)測(cè)臨床給藥方案在健康受試者中耐受，平安性良好時(shí)，該預(yù)測(cè)臨床給藥方案可供探索性臨床試驗(yàn)給藥方案的制定參考?？咕滤嶪期臨床研究報(bào)告中，需報(bào)告PK/PD分析方法和結(jié)果，并對(duì)探索性臨床研究中目標(biāo)適應(yīng)證和給藥方案包括給藥劑量、間隔及給藥方式等提出建議。(二)探索性臨床試驗(yàn)中PK/PD的應(yīng)用抗菌藥物探索性臨床試驗(yàn)(II期)中，建議同時(shí)開(kāi)展目標(biāo)適應(yīng)證患者經(jīng)典PK研究(密集全程采樣點(diǎn))和PPK研究，具體研究方法等參見(jiàn)前述的“目標(biāo)適應(yīng)證患者人群的PK研究”局部。根據(jù)I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，制定患者的PK及PPK采樣點(diǎn)，需兼顧患者的吸收、分布、代謝和消除各相，同時(shí)需考慮臨床可操作性。探索性臨床試驗(yàn)為劑量探索，入組的病例數(shù)有限，因此臨床試驗(yàn)結(jié)束后，較難建立PPK模型進(jìn)行PK/PD分析。建議申辦方或研究者根據(jù)患者經(jīng)典PK數(shù)據(jù)，結(jié)合非臨床體外MIC數(shù)據(jù)，采用單點(diǎn)估計(jì)法或MCS方法進(jìn)行PK/PD分析并篩選給藥方案。建議將該研究結(jié)果與I期臨床PK/PD研究結(jié)果進(jìn)行比擬，并分析與患者臨床療效和微生物療效的相關(guān)性。抗菌新藥探索性臨床試驗(yàn)報(bào)告中，需附患者經(jīng)典PK研究結(jié)果、PK/PD分析方法和結(jié)果，并對(duì)確證性臨床試驗(yàn)給藥方案的制定予以推薦。(三)確證性臨床試驗(yàn)中PK/PD的應(yīng)用在確證性臨床試驗(yàn)PPK研究設(shè)計(jì)中，應(yīng)根據(jù)已有感染患者的經(jīng)典PK研究提供的患者PK特征，對(duì)探索性臨床試驗(yàn)中PPK采樣點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，盡可能與患者實(shí)驗(yàn)室檢查采血點(diǎn)一致，提高患者的依從性。1.PPK模型的建立及應(yīng)用抗菌新藥確證性臨床試驗(yàn)完成后，需將該藥在健康受試者和感染患者全程PK研究和PPK研究中所有血藥濃度數(shù)據(jù)及其臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)整合，構(gòu)建PPK數(shù)據(jù)集，建立PPK模型并予以驗(yàn)證，定量分析影響該藥在人體內(nèi)PK參數(shù)的協(xié)變量，通過(guò)貝葉斯反響并按協(xié)變量分層后統(tǒng)計(jì)分析，比擬各感染患者群體(如不同年齡、性別、體重或不同肝、腎功能情況等)PK參數(shù)，說(shuō)明患者處于不同生理和病理情況下，該抗菌藥物確證性臨床給藥方案在人體內(nèi)藥物暴露量或藥物消除等PK特性是否發(fā)生變化，以及是否需要對(duì)各患者人群給藥方案予以調(diào)整。2.PK/PD分析用于制定給藥方案抗菌新藥確證性臨床試驗(yàn)結(jié)束后，測(cè)定抗菌新藥對(duì)患者臨床別離株的MIC，測(cè)定方法及要求參見(jiàn)前述“臨床PK/PD研究”中“PD研究局部”。根據(jù)前述的“臨床PK/PD分析”方法獲得臨床PK/PD靶值后，采用MCS方法制定該抗菌新藥在目標(biāo)適應(yīng)證患者中，基于該藥對(duì)目標(biāo)病原菌不同MIC水平，以及不同生理和不同病理狀態(tài)下或合并用藥下，各患者群體到達(dá)最大殺菌效果的有效給藥方案。此研究結(jié)果可用于注冊(cè)上市臨床給藥方案的制定；藥品說(shuō)明書(shū)可列出有關(guān)健康受試者PK及目標(biāo)適應(yīng)證PK特征的描述，以及目標(biāo)病原菌的PK/PD界值。如果臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示臨床無(wú)效病例數(shù)少，或目標(biāo)病原菌別離率低，無(wú)法建立PK/PD指數(shù)與臨床療效或微生物療效的定量關(guān)系，導(dǎo)致無(wú)法獲得臨床PK/PD靶值時(shí)，建議利用非臨床PK/PD動(dòng)物或體外PK/PD靶值，采用MCS方法進(jìn)行給藥方案的篩選及評(píng)價(jià)。此階段不得參考同類藥物PK/PD靶值進(jìn)行相關(guān)的臨床PK/PD分析?？咕滤幋_證性臨床試驗(yàn)報(bào)告中，需附PPK及PK/PD分析方案書(shū)和報(bào)告，報(bào)告中需全面描述PPK、PK/PD分析方法和結(jié)果，并對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)上市臨床給藥方案的制定予以推薦。3.特殊人群等PK/PD研究抗菌新藥申請(qǐng)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)通常有較嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)，在PPK研究中無(wú)法入組一些特殊人群受試者，對(duì)一些中度、重度肝腎功能減退者的PK特性尚不了解，因而無(wú)法對(duì)此類特殊人群進(jìn)行給藥方案的調(diào)整。建議申辦者依據(jù)I期臨床試驗(yàn)健康人體PK特點(diǎn)，及探索性臨床試驗(yàn)已初步確定有效臨床給藥方案，在確證性臨床試驗(yàn)中，同期開(kāi)展抗菌新藥在特殊人群如肝功能和/或腎功能、基因多態(tài)性、局部藥物間的相互作用等PK研究，并通過(guò)PK/PD分析制定此類特殊患者人群等給藥方案。這些臨床研究報(bào)告附在確證性臨床試驗(yàn)報(bào)告中，并載入藥品說(shuō)明書(shū)。(四)上市后研究在大樣本注冊(cè)上市后臨床試驗(yàn)中，應(yīng)繼續(xù)開(kāi)展抗菌藥物PPK和PK/PD等相關(guān)研究。臨床研究入選標(biāo)準(zhǔn)中，在排除禁忌癥患者外，建議擴(kuò)大入組適應(yīng)證患者人群多樣性，如入選高齡患者和合并用藥者等，在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)隨行采集PK血樣，提高受試患者的依從性，并在大樣本人群中觀察藥物濃度與其臨床和微生物療效的相關(guān)性。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，建議將上市前后所有人體血藥濃度數(shù)據(jù)及臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)合并，進(jìn)行PPK及PK/PD分析，提出抗菌藥物對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌的PK/PD靶值；確認(rèn)該抗菌藥物給藥方案是否為最正確給藥方案；對(duì)老年患者或合并用藥情況下給藥方案的調(diào)整提出建議；完善藥品說(shuō)明書(shū)。確證性臨床試驗(yàn)中尚未完成的特殊人群、基因多態(tài)性、藥物間的相互作用等研究必須在上市后臨床研究中完成，研究結(jié)果載入藥品說(shuō)明書(shū)中。注冊(cè)上市后，申辦者至少完成一項(xiàng)該抗菌新藥在目標(biāo)適應(yīng)證患者中組織體液分布及穿透性研究，如該藥目標(biāo)適應(yīng)證患者為下呼吸道感染患者，需提供患者應(yīng)用臨床推薦給藥方案后在下呼吸道組織和體液中的藥物濃度和穿透率，并通過(guò)感染部位PK/PD分析，對(duì)臨床推薦給藥方案進(jìn)行評(píng)價(jià)(五)PK/PD在制定細(xì)菌敏感性折點(diǎn)中的應(yīng)用抗菌藥物對(duì)目標(biāo)病原菌藥敏折點(diǎn)由流行病學(xué)界值(Epidemiologicalcutoff，Ecoff)、PK/PD界值和臨床PK/PD界值三局部研究結(jié)果綜合評(píng)估后制定。根據(jù)抗菌藥物臨床研究中PPK及PK/PD研究結(jié)果制定PK/PD界值，供藥敏折點(diǎn)制定時(shí)參考。因抗菌藥物I期臨床試驗(yàn)和探索性臨床試驗(yàn)尚處于劑量探索性階段，并且PK及PPK研究受試者例數(shù)有限，一般在確證性臨床試驗(yàn)中進(jìn)行PK/PD界值的研究。根據(jù)I期、探索性和確證性臨床試驗(yàn)等相關(guān)數(shù)據(jù)建立的PPK模型獲得PK數(shù)據(jù)，結(jié)合非臨床和臨床試驗(yàn)中目標(biāo)病原菌MIC值及其分布，以臨床PK/PD靶值作為取得最正確臨床療效和微生物療效靶標(biāo)，采用MCS方法計(jì)算在臨床推薦給藥方案下，抗菌藥物對(duì)目標(biāo)病原菌不同MIC水平下的PTA，以PTA≥90%時(shí)的MIC值作為PK/PD界值。如果無(wú)法獲得臨床PK/PD靶值，首選采用動(dòng)物PK/PD靶值，其次為體外PK/PD靶值，此僅為初步的PK/PD折點(diǎn)。應(yīng)在上市后臨床研究中，通過(guò)PPK及PK/PD進(jìn)一步研究獲得臨床PK/PD靶值，據(jù)此制定的PK/PD界值更能反映抗菌藥物在臨床推薦的給藥方案下其臨床和微生物療效的結(jié)局，對(duì)藥敏折點(diǎn)的制定更具有價(jià)值。五、PK/PD研究考前須知(一)PK/PD研究的缺陷及其局限性抗菌藥物PK/PD研究對(duì)給藥方案的制定、優(yōu)化和藥敏折點(diǎn)制定等具有重要意義，但也存在著一定的缺陷和局限性。1.PK數(shù)據(jù)代表性及可靠性抗菌新藥注冊(cè)上市前的PK數(shù)據(jù)來(lái)自于健康人體和感染患者，樣本量有限，且變異小，此可能導(dǎo)致注冊(cè)上市前PK研究結(jié)果的群體代表性不夠。研究者在采用人體給藥后不同時(shí)間下藥物濃度值及蛋白結(jié)合率等數(shù)據(jù)計(jì)算PK參數(shù)時(shí)，必須確保該類數(shù)據(jù)的完整性、標(biāo)準(zhǔn)性和一致性，確保PK計(jì)算方法和過(guò)程準(zhǔn)確無(wú)誤，確保生物樣品分析測(cè)試結(jié)果能夠準(zhǔn)確反映其體內(nèi)的變化過(guò)程，詳細(xì)地分析和評(píng)估多種影響因素對(duì)分析測(cè)試結(jié)果帶來(lái)的干擾，最終確認(rèn)PK數(shù)據(jù)的代表性和準(zhǔn)確性。否那么，基于該P(yáng)K結(jié)果的所有PK/PD分析均無(wú)意義。2.PD數(shù)據(jù)代表性及可靠性由于受感染患者臨床別離株的數(shù)量、質(zhì)量以及病原菌地區(qū)分布影響，PD指標(biāo)具有復(fù)雜性，且細(xì)菌耐藥性變遷等進(jìn)一步增加PD數(shù)據(jù)的不確定性，從而對(duì)PK/PD分析及臨床推薦給藥方案確實(shí)定帶來(lái)一定影響。建議增加非臨床前PD數(shù)據(jù)，尤其是臨床研究中PD數(shù)據(jù)的積累，此可降低不確定性。3.PK/PD分析數(shù)據(jù)及其代表性一般而言，感染組織中PK/PD分析結(jié)果與臨床療效結(jié)果相關(guān)性最好，但多數(shù)情況下難以獲得組織PK數(shù)據(jù)，通常以人體循環(huán)PK數(shù)據(jù)來(lái)代替組織PK數(shù)據(jù)?？紤]到細(xì)菌性感染常發(fā)生在細(xì)胞外液，抗菌藥在細(xì)胞外液的游離濃度一般與血液循環(huán)中的游離濃度具一致性，因而用抗菌藥物在血漿的PK參數(shù)反映其在感染病灶組織中的暴露量和維持時(shí)間是可行的。但有時(shí)該假設(shè)不成立，組織濃度和血漿濃度會(huì)存在顯著差異，如肺部組織、中樞神經(jīng)(腦脊液)和皮膚組織等，抗菌藥物在組織和體液中的濃度可能顯著高于或低于血漿濃度。此外，對(duì)于主要經(jīng)過(guò)膽道、腎臟排泄的藥物，其在膽汁或尿液的濃度也可能明顯超過(guò)血漿濃度，在此種情況下，以體循環(huán)中的PK參數(shù)代替組織中PK特性顯然不恰當(dāng)，需根據(jù)組織的PK參數(shù)對(duì)給藥方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此建議申辦方在抗菌藥物臨床試驗(yàn)中，盡早開(kāi)展抗菌藥物組織分布及穿透性研究，為體循環(huán)PK支持組織PK數(shù)據(jù)提供有利的證據(jù)。此外，由于藥物從體循環(huán)進(jìn)入組織內(nèi)經(jīng)穿透過(guò)程，組織體液中藥物峰、谷濃度均滯后于相應(yīng)的血藥濃度，因此基于血藥濃度獲得的Cmax/MIC值可能被估計(jì)過(guò)高，而%T>MIC值那么估計(jì)過(guò)低，在制訂給藥方案時(shí)需綜合考慮這些影響因素。某些抗菌藥物在體內(nèi)會(huì)形成多于一種活性產(chǎn)物，且活性產(chǎn)物之間的抗菌活性也不一致，此使PK/PD分析復(fù)雜化。在選擇PK數(shù)據(jù)時(shí)，不僅要考慮主要活性產(chǎn)物的PK數(shù)據(jù)，對(duì)于活性代謝產(chǎn)物暴露量(AUC)高于母藥暴露量20%者，均需進(jìn)行PK/PD分析，并與母藥進(jìn)行綜合PK/PD分析后評(píng)價(jià)給藥方案。一些PK/PD分析進(jìn)行了復(fù)雜的建模和仿真操作，在分析過(guò)程中，需要對(duì)所構(gòu)建的模型進(jìn)行驗(yàn)證，只有符合預(yù)設(shè)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)的模型計(jì)算結(jié)果才有臨床應(yīng)用價(jià)值。在PK/PD分析過(guò)程中，如果發(fā)現(xiàn)抗菌藥物在體內(nèi)的處置存在基因多態(tài)性時(shí)，需將基因多態(tài)性作為協(xié)變量參加到PPK及PK/PD分析中，為此類患者人群的給藥方案制定提供參考。進(jìn)行某一抗菌藥的PK/PD分析時(shí)，如果有同類已上市藥，可將該藥PK/PD分析結(jié)果作為參比，加以比擬，除了驗(yàn)證受試藥物計(jì)算過(guò)程的可靠性外，也為制定其合理臨床給藥方案提供支持性數(shù)據(jù)。4.機(jī)體免疫作用一般在抗菌新藥上市前的臨床試驗(yàn)中，不會(huì)納入免疫功能缺陷患者參加臨床試驗(yàn)。建議申辦方在非臨床PK/PD研究中，通過(guò)對(duì)免疫正常和免疫缺陷感染動(dòng)物的PK/PD研究，提出對(duì)免疫缺陷患者的給藥方案建議。由于人體和動(dòng)物存在差異性，鼓勵(lì)在抗菌新藥上市后臨床研究中開(kāi)展抗菌藥物在免疫缺陷和免疫正?；颊咧须S機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。如果該藥在感染動(dòng)物中有充分和詳實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和分析支持免疫功能缺陷給藥方案的推薦，可考慮適當(dāng)減少臨床研究病例數(shù)。5.兒童群體的PK/PD研究目前尚不能完全在抗菌藥物上市前開(kāi)展和/或完成兒童臨床試驗(yàn)，建議申辦方或研究者通過(guò)一些生理藥動(dòng)學(xué)模型(PBPK)和成人PPK模型構(gòu)建，用基于成人的PK數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)抗菌藥在兒童體內(nèi)的PK，并結(jié)合體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)做PK/PD分析，為兒童給藥方案的擬定提供參考性建議。在該抗菌藥上市后臨床研究中，可采用PPK研究方法在兒童患者群體中獲得PK數(shù)據(jù)，比擬兒童和成人PK數(shù)據(jù)的差異性，并通過(guò)PK/PD分析后確定其給藥方案的合理性，促進(jìn)兒童用藥的研發(fā)。需注意的是由于某些目標(biāo)適應(yīng)證中，成人和兒童致病菌敏感性會(huì)有所不同，建議在進(jìn)行兒童PK/PD分析時(shí)，體外PD數(shù)據(jù)采用別離自兒童菌株的MIC結(jié)果。6.罕見(jiàn)病/耐藥菌的PK/PD研究對(duì)于一些罕見(jiàn)致病菌引起的感染，如果無(wú)法開(kāi)展針對(duì)該目標(biāo)病原菌的臨床試驗(yàn)，建議采用體外PK/PD研究方法篩選對(duì)該致病菌具有殺菌效果的給藥方案，然后在感染動(dòng)物PK/PD模型中予以驗(yàn)證，據(jù)此提出給藥方案建議。(二)PK/PD研究報(bào)告格式及要求進(jìn)行PK/PD分析前，需要制定PK/PD研究方案及分析方案。PK/PD研究需按照方案及分析方案的要求進(jìn)行。PK/PD研究報(bào)告格式及要求如下。1.格式本報(bào)告結(jié)構(gòu)同其他報(bào)告的要求。區(qū)別點(diǎn)在于，PK/PD研究報(bào)告是隨著藥物研發(fā)進(jìn)程逐步完善的，提交的PK/PD報(bào)告需表達(dá)這一點(diǎn)。I期臨床研究中PK/PD分析可在I期研究報(bào)告中參加。探索性和確證性臨床研究中PK/PD分析方案和研究報(bào)告需單獨(dú)提交。2.數(shù)據(jù)來(lái)源報(bào)告中須明確說(shuō)明所采用的PK和PD數(shù)據(jù)來(lái)源。某些數(shù)據(jù)來(lái)自體外試驗(yàn)，動(dòng)物或文獻(xiàn)報(bào)道時(shí)，需注明出處。當(dāng)某些參數(shù)(如蛋白結(jié)合率)有不同數(shù)值時(shí)，需要說(shuō)明選擇其中之一的理由及其合理性。報(bào)告的附錄中應(yīng)提供PK和PD數(shù)據(jù)庫(kù)。3.計(jì)算方法報(bào)告中須詳細(xì)說(shuō)明PK/PD計(jì)算方法，例如采用單點(diǎn)估計(jì)法時(shí)，需說(shuō)明PK參數(shù)和PD參數(shù)來(lái)源；采用蒙特卡洛模擬法時(shí)，需說(shuō)明PK參數(shù)和PD參數(shù)的分布假設(shè)、模擬次數(shù)，所采用的軟件等，如果是計(jì)算%T>MIC還要說(shuō)明其計(jì)算原理。根據(jù)PPK模型分析得到PK參數(shù)時(shí)，需詳細(xì)說(shuō)明PPK分析步驟及流程、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的前處理方法、根底模型和固定效應(yīng)模型的建立方法、所用軟件的類型和算法等。PPK模型包括模擬研究時(shí)，尚需描述模型的模擬方法、模擬受試者的基線數(shù)據(jù)來(lái)源等。所有計(jì)算方法均具溯源性。報(bào)告的附錄中應(yīng)提供PPK和PK/PD計(jì)算程序代碼。4.驗(yàn)證PPK模型驗(yàn)證時(shí)，需提供驗(yàn)證驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)和方法，應(yīng)以表和圖等形式充分說(shuō)明所構(gòu)建的PPK模型穩(wěn)定可靠。5.結(jié)果和結(jié)論應(yīng)通過(guò)表格、圖形和公式等詳細(xì)展示分析結(jié)果，如病原菌MIC的分布特征圖、PTA曲線、CFR數(shù)據(jù)表和藥效指標(biāo)對(duì)PK/PD指數(shù)的Logistic回歸示意圖等。列出PK/PD靶值的均值、標(biāo)準(zhǔn)差和95%置信區(qū)間。PPK結(jié)果中應(yīng)包括研究人群的基線情況、PPK最終方程、PPK模型診斷圖、模擬受試者的藥時(shí)曲線等。建議按協(xié)變量分層進(jìn)行不同群體間PK參數(shù)差異性的統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)不同患者群體是否需要調(diào)整給藥方案予以討論，結(jié)合PK/PD分析結(jié)果最終形成結(jié)論。6.其他PPK、PK/PD分析過(guò)程中，如果有漏檢測(cè)數(shù)據(jù)或異常數(shù)據(jù)剔除，必須說(shuō)明理由。有需要特殊說(shuō)明之處，也必須在報(bào)告中加以解釋。報(bào)告附件中應(yīng)詳細(xì)列出所有引用藥物研發(fā)的資料及參考文獻(xiàn)。六、名詞解釋1.藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics,PK，簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué))：定量描述藥物在機(jī)體內(nèi)吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)的過(guò)程及藥物濃度隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律，可概括為ADME過(guò)程。反映ADME過(guò)程的主要PK參數(shù)包括：血藥頂峰濃度(Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、藥時(shí)曲線下面積(AUC)、表觀分布容積、藥物去除率(CL)、表觀分布容積和末端相消除半衰期(T1/2)等。2.藥效學(xué)(pharmacodynamics，PD)：指藥物效應(yīng)的大小隨時(shí)間的變化過(guò)程。對(duì)抗菌藥物而言，是指藥物在體外或體內(nèi)抑制病原菌生長(zhǎng)和復(fù)制(抑菌)或致病原菌細(xì)胞死亡(殺菌)的作用。主要藥效學(xué)參數(shù)包括抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的最低抑菌濃度(MIC)、最低殺菌濃度(MBC)、抗生素后效應(yīng)(PAE)、亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)(postantibioticsub-MICeffect，PA-SME)和防突變濃度(mutationpreventionconcentration，MPC)等。3.藥敏折點(diǎn)(breakpoint)：根據(jù)抗菌藥物抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需要的MIC，結(jié)合常用劑量時(shí)人體內(nèi)所到達(dá)的血藥濃度，劃分細(xì)菌對(duì)各種抗菌藥物敏感中介或耐藥的界限。4.群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PPK)：指將經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)模型與群體統(tǒng)計(jì)學(xué)模型(populationstatisticalmodel)結(jié)合，研究藥代動(dòng)力學(xué)特性中存在的變異性，研究藥物體內(nèi)過(guò)程的群體規(guī)律、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分布及其影響因素。七、參考文獻(xiàn)[1]CFDA.化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么.2005年3月.[2]CFDA.化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么.2005年3月.[3]CFDA.健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原那么.2012年5月.[4]CFDA.肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么.2012年5月.[5]CFDA.腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么.2012年5月.[6]CFDA.藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么.2014年5月.[7]CFDA.抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原那么(第三稿網(wǎng)上征求意見(jiàn)稿).2014年8月.[8]CFDA.群體