診斷試驗(yàn)實(shí)例VIP

粉塵螨過敏點(diǎn)刺診斷試劑的臨床診斷試驗(yàn)第一節(jié)研究問題和研究背景簡介研究對象：前往醫(yī)院就診的過敏性哮喘患者和變應(yīng)性鼻炎等過敏性疾病患者人群。研究問題：用某國內(nèi)制藥公司生產(chǎn)的粉塵螨點(diǎn)刺診斷試劑(以下簡稱國產(chǎn)粉塵螨點(diǎn)刺診斷試劑或粉塵螨點(diǎn)刺診斷試劑)對受試者是否患有粉塵螨過敏進(jìn)行診斷，評價(jià)診斷的靈敏度和特異度。靈敏度(sensitivity)是在確診為粉塵螨過敏條件下的試劑為陽性的概率特異度(specificity)是在確診為粉塵螨不過敏條件下的試劑為陰性的概率粉塵螨過敏診斷點(diǎn)刺診斷試劑的研究背景簡介：哮喘病患者和變應(yīng)性鼻炎都是過敏性患者，不同患者的過敏源往往不同。如果了解患者的過敏源，患者就可以盡可能地避免接觸過敏源或遠(yuǎn)離過敏源，甚至可以針對該過敏源進(jìn)行積極的脫敏治療，因此對于過敏性患者的過敏源檢測診斷是有非常重要的意義的。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，由于我國的氣候、空氣污染程度和衛(wèi)生條件的影響，我國大多數(shù)哮喘病患者和變應(yīng)性鼻炎患者的過敏源是粉塵螨過敏，因此粉塵螨過敏的檢測診斷就顯得更為重要了。目前臨床上進(jìn)行粉塵螨檢測診斷方法通常有二種，一種是通過檢測粉塵螨過敏的血清特異性免疫球蛋白IgE（specificityIgE,sIgE）診斷患者是否患有粉塵螨過敏；另一種是國外生產(chǎn)的粉塵螨檢測點(diǎn)刺診斷試劑，其商品名為阿羅格點(diǎn)刺診斷試劑(以下均稱為阿羅格點(diǎn)刺診斷試劑)，阿羅格點(diǎn)刺診斷試劑是由默克集團(tuán)Allergopharma公司生產(chǎn)的，據(jù)臨床使用驗(yàn)證：兩種產(chǎn)品均有一定的誤診比例，即：一部分對象根據(jù)臨床現(xiàn)象可以明確診斷確實(shí)患有粉塵螨過敏而用上述某種方法檢測為－，因此診斷為未患粉塵螨過敏，這種現(xiàn)象稱為假陰性（falsenegativerate，F(xiàn)NR）；也有一部分對象根據(jù)臨床現(xiàn)象可以明確診斷確實(shí)未患有粉塵螨過敏而用上述某種方法檢測為＋，這種現(xiàn)象稱為假陽性（falsepositiverate，F(xiàn)PR）。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，假陰性誤診的主要原因并非粉塵螨過敏的嚴(yán)重程度問題，而是主要原因是兩種方法能檢測的粉塵螨過敏的譜不同（即：粉塵螨過敏的物質(zhì)范圍不同），阿羅格點(diǎn)刺診斷試劑的假陽性誤診的主要原因是受檢者本身對檢測試劑的非粉塵螨物質(zhì)過敏，sIgE的假陽性誤診的主要原因是受檢者體內(nèi)的某種物質(zhì)對sIgE的檢測存在某種干擾因素或物質(zhì)所致。由于本研究為診斷試驗(yàn)，根據(jù)靈敏度的定義和特異度定義，需要分別在確診粉塵螨過敏的人群和確診為非粉塵螨過敏的人群中進(jìn)行隨機(jī)抽樣，因此需要確定粉塵螨過敏的診斷標(biāo)準(zhǔn)和非粉塵螨過敏的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這種診斷標(biāo)準(zhǔn)要求診斷正確或盡可能正確，可靠性高并且被同行能夠所接受的，所以稱為金標(biāo)準(zhǔn)（goldenstandard）或相對金標(biāo)準(zhǔn)。第二節(jié)研究設(shè)計(jì)簡介為了盡最大可能使本研究粉塵螨過敏組的受試者確實(shí)為粉塵螨過敏者，定義本研究的粉塵螨過敏的診斷相對金標(biāo)準(zhǔn)是如果受試者的sIgE檢測為陽性并且阿羅格點(diǎn)刺診斷試劑檢測同樣為陽性，則診斷該受試者為粉塵螨過敏患者；定義本研究的非粉塵螨過敏的診斷相對金標(biāo)準(zhǔn)是如果受試者的sIgE檢測為陰性并且阿羅格點(diǎn)刺診斷試劑檢測同樣為陰性，則診斷該受試者為非粉塵螨過敏受試者。為了估計(jì)國產(chǎn)粉塵螨過敏點(diǎn)刺診斷試劑靈敏度和特異度，保證用于估計(jì)靈敏度的樣本來自于確實(shí)為粉塵螨過敏的人群（以下稱該樣本為粉塵螨過敏組）和用于估計(jì)特異度的樣本來自于確實(shí)為非粉塵螨過敏的人群（以下稱該樣本為非粉塵螨過敏組），制定下列如下標(biāo)準(zhǔn)（Inclusioncriterion）和排除標(biāo)準(zhǔn)（Exclusioncriterion）：粉塵螨過敏組的入選標(biāo)準(zhǔn)：1)受試者自愿參加本研究并且簽訂知情同意書;（非成年人由其監(jiān)護(hù)人簽訂知情同意書）2)受試者必須有過敏性疾病史;3)年齡在4歲～60歲，男女不限;4)血清粉塵螨sIgE濃度檢測結(jié)果≥0.35kU/L，為1級或1級以上；5) 阿羅格點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果為（+）或（+）以上；入選粉塵螨過敏組的對象必須均滿足上述5條。非粉塵螨過敏組的入選標(biāo)準(zhǔn)：1)受試者自愿參加本研究并且簽訂知情同意書;（非成年人由其監(jiān)護(hù)人簽訂知情同意書）2)受試者必須有過敏性疾病史;3)年齡在4歲～60歲，男女不限;4)血清粉塵螨sIgE濃度檢測結(jié)果<0.35kU/L；5) 阿羅格點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果為（-）；入選非粉塵螨過敏組的對象必須均滿足上述5條。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)正在或二周內(nèi)患皮膚濕疹、皮膚感染、皮炎或外傷者；2)正在或二周內(nèi)服用免疫抑制劑,抗組胺類藥物,β阻滯劑或ACE抑制劑者；正在或四周內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素；3)正處于哮喘發(fā)作期的病人；4)有腎上腺素禁忌癥者；5)有重度藥物過敏史者；6)有影響藥物吸收、分布、代謝、排泄等因素；7)三個(gè)月內(nèi)參加過其他藥物試驗(yàn)者；8)妊娠期婦女及哺乳期婦女；9)有慢性胃腸、肝腎疾病和其他嚴(yán)重疾病歷史者，或體格檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)有不宜參加試驗(yàn)的疾?。?0)對研究和方案的依從性差者。符合排除標(biāo)準(zhǔn)中的任何一條的對象都不得入選。終止標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生不良事件或嚴(yán)重不良事件，經(jīng)研究者判斷不能繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)。剔除標(biāo)準(zhǔn)依從性差，未能方案的規(guī)定進(jìn)行檢查或其它違背方案。本研究由上海市三家三級醫(yī)院的臨床試驗(yàn)基地參與，所有參與本研究的工作人員均參加過國家食品藥品監(jiān)督局的GCP培訓(xùn)并獲得臨床試驗(yàn)資格認(rèn)證書。診斷試驗(yàn)實(shí)施基本程序：所有愿意參加本研究的受檢者同時(shí)接受阿羅格點(diǎn)刺診斷試劑、國產(chǎn)粉塵螨點(diǎn)刺診斷試劑和sIgE抽血檢測，同時(shí)接受血壓、心率、脈搏、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能和腎功能檢測。阿羅格點(diǎn)刺診斷試劑和國產(chǎn)粉塵螨點(diǎn)刺診斷試劑的檢測結(jié)果在受檢1小時(shí)以后可以獲得，sIgE在1周后才能獲得。診斷試驗(yàn)藥品和使用儀器名稱：粉塵螨皮膚點(diǎn)刺診斷試劑規(guī)格：粉塵螨點(diǎn)刺試劑，2mL，為粉塵螨代謝培養(yǎng)基提取液；制備單位：浙江我武生物科技有限公司批號：20050102有效期：2年儲存條件：2－8℃使用方法：于前臂掌側(cè)皮膚進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)阿羅格點(diǎn)刺試劑由默克集團(tuán)Allergopharma公司出品，具體如下：規(guī)格：3mL生產(chǎn)批號：30008047有效期至：2007年4月儲存條件：2－8℃使用方法：于前臂掌側(cè)皮膚進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性對照，2mL，磷酸組胺甘油生理鹽水溶液；為了區(qū)分受檢者粉塵過敏還是點(diǎn)刺過敏，建立個(gè)體自身陰性對照和陽性對照如下：陰性對照，2mL，甘油生理鹽水溶液陽性對照，2mL，磷酸組胺甘油生理鹽水溶液陰性對照和陽性對照均在于前臂掌側(cè)皮膚進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)由于四種皮膚點(diǎn)刺試劑的點(diǎn)刺位置均在前臂掌側(cè)皮膚，因此相對固定部位，并且依次編號，部位1，部位2，部位3和部位4，每個(gè)受試者的部位1和部位2依次為陰性對照和陽性對照，阿羅格點(diǎn)刺試劑和國產(chǎn)粉塵螨的點(diǎn)刺部位是按照隨機(jī)排列方案確定在(部位3,部位4)或者(部位4,部位3)。操作方法每個(gè)醫(yī)院固定一名皮膚點(diǎn)刺操作員和另一名皮試結(jié)果檢測員，在受試者前臂曲側(cè)面經(jīng)消毒過的皮膚表面，按照隨機(jī)排列方案所確定的四種皮膚點(diǎn)刺試劑的點(diǎn)刺部位，自上而下滴陰性對照液、阿羅格點(diǎn)點(diǎn)刺診斷試劑、粉塵螨點(diǎn)刺診斷試劑和陽性對照液各一小滴（20μL左右），每兩滴間距離不小于5cm以防止反應(yīng)紅暈互相融合。用一次性消毒變應(yīng)原點(diǎn)刺針垂直點(diǎn)在每一液滴中，輕壓刺破皮膚，1s后將針提起棄去，2－3min后將全部液滴擦去，在20min后由皮試結(jié)果檢測員觀察各點(diǎn)刺位置的皮膚反應(yīng)并記錄，由于皮試結(jié)果檢測員是不知道隨機(jī)排列方案的，所以皮試測量是對于各種盲態(tài)的。記錄用圓珠筆沿風(fēng)團(tuán)和紅暈的外緣繪兩個(gè)圓，然后用透明膠帶平貼在風(fēng)團(tuán)與紅暈上，使圈色粘印到膠帶上，揭起后貼于心電圖記錄紙上，測算面積大小。點(diǎn)刺試驗(yàn)要求針刺深度不超過0.5mm。操作正確時(shí)，皮膚不會出血，而且深度一致，易于自身或異體對照。診斷結(jié)果評定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)阿羅格點(diǎn)刺診斷試劑和粉塵螨點(diǎn)刺診斷試劑與陽性對照所致丘疹面積比判定反應(yīng)級別：比值為陽性對照丘疹0-25%或與陰性對照相同者為（－）；比值為陽性對照丘疹26%-50%者為（＋）；比值為陽性對照丘疹51%-100%者為（＋＋）；比值為陽性對照丘疹101-200%者為（＋＋＋）；比值為陽性對照丘疹200%以上者為（＋＋＋＋）。皮膚點(diǎn)刺以（＋）或（＋）以上為陽性結(jié)果.粉塵螨特異性IgE（sIgE）檢測采用的儀器為瑞典PHARMACIA公司的UNICAP系統(tǒng)。sIgE分級如下：0級：sIgE＜0.35kU/L1級：0.35kU/L≤sIgE＜0.7kU/L2級：0.7kU/L≤sIgE＜3.5kU/L3級：3.5kU/L≤sIgE＜17.5kU/L4級：17.5kU/L≤sIgE＜50kU/L5級：50kU/L≤sIgE＜100kU/L6級：sIgE≥100kU/L若sIgE＜0.35kUsIgE＜0.35kU/L/L，則作為sIgE陰性，反之若sIgE≥0.35kU/L，則作為sIgE陽性。sIgE結(jié)果要在抽血后1周才可獲得，而皮膚點(diǎn)刺與sIgE抽血在同時(shí)進(jìn)行，所以皮膚點(diǎn)刺對于sIgE結(jié)果而言是盲態(tài)的，而sIgE是一個(gè)客觀指標(biāo)。即本試驗(yàn)所有帶有一定主觀的檢測指標(biāo)均是在盲態(tài)測量的情況下進(jìn)行的，所以相對比較客觀。sIgE呈陽性并且阿羅格點(diǎn)刺診斷試劑呈陽性并且符合入選標(biāo)準(zhǔn)，不屬于排除標(biāo)準(zhǔn)的受檢者入組粉塵螨過敏組，sIgE呈陰性并且阿羅格點(diǎn)刺診斷試劑呈陰性并且符合入選標(biāo)準(zhǔn)，不屬于排除標(biāo)準(zhǔn)的受檢者入組非粉塵螨過敏組。樣本量估計(jì)：根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和預(yù)試驗(yàn)結(jié)果可知，國產(chǎn)粉塵螨點(diǎn)刺診斷試劑的總體靈敏度在90%左右，總體特異度在95%左右，根據(jù)臨床診斷的要求，容許靈敏度估計(jì)誤差wse為±5%，特異度估計(jì)誤差wsp為±4%，因此粉塵螨組的樣本量估計(jì)為非粉塵螨組的樣本量估計(jì)為考慮到脫落等因素，取粉塵螨組和非粉塵螨組的樣本量均為150人。第三節(jié)診斷試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)備知識診斷試驗(yàn)中的基本統(tǒng)計(jì)分析方法：受試者根據(jù)診斷試驗(yàn)的疾病和該疾病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)和入組條件，符合患病的入組條件的受試者進(jìn)入患病組，符合非患病的入組條件的受試者進(jìn)入非患病組。對于入組的受試者按診斷試驗(yàn)結(jié)果也可以區(qū)分成陽性組和陰性組。兩次判斷結(jié)果可整理成如下的四格表形式（見表2.1），據(jù)此可計(jì)算多種評價(jià)新的診斷試驗(yàn)的正確性指標(biāo)。表2.1診斷試驗(yàn)結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果的關(guān)系診斷試驗(yàn)金標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果合計(jì)患病（D+）非患病(D-)陽性a(真陽性)b(假陽性)a+b陰性c(假陰性)d(真陰性)c+d合計(jì)a+cb+dN=a+b+c+d一、靈敏度與特異度1、靈敏度（sensitivity,Se），即該病患者中被診斷試驗(yàn)正確判斷為陽性的比例，也叫真陽性率（truepositiverate,TPR），反映了診斷試驗(yàn)正確識別患者的能力，其總體靈敏度為該病患者中被診斷試驗(yàn)正確判斷為陽性的條件概率。(2.1)2、特異度（specificity,Sp），即非本病患者中被診斷試驗(yàn)正確判斷為陰性的比例，也叫真陰性率（truenegativerate,TNR）。反映了診斷試驗(yàn)正確鑒別非本病的能力，其總體特異度為非本病患者中被診斷試驗(yàn)正確判斷為陰性的條件概率。(2.2)3、假陰性率（falsenegativerate，F(xiàn)NR），即患者被診斷試驗(yàn)錯(cuò)誤地判斷為陰性的比例，即漏診率，相應(yīng)的總體假陰性率為該病患者中被診斷試驗(yàn)正確判斷為陰性的條件概率。(2.3)4、假陽性率（falsepositiverate，F(xiàn)PR），即非本病患者被診斷試驗(yàn)錯(cuò)誤地判斷為陽性的比例，即誤診率，相應(yīng)的總體假陽性率為非本病患者中被診斷試驗(yàn)錯(cuò)誤地判斷為陽性的條件概率。(2.4)上述四個(gè)統(tǒng)計(jì)量雖然稱為率，實(shí)際上它們都是比例（proportion），對它們進(jìn)行區(qū)間估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)均可參照二項(xiàng)分布的有關(guān)理論進(jìn)行?？傮w靈敏度的95%可信區(qū)間估計(jì)為總體特異度的95%可信區(qū)間估計(jì)為5、陽性預(yù)測值（positivepredictivevalue，PV+），其總體定義為條件概率，由Bayes條件概率公式可得到其樣本統(tǒng)計(jì)量為(2.5)6、陰性預(yù)測值（negativepredictivevalue，PV-），其總體定義為條件概率，由Bayes條件概率公式可得到其樣本統(tǒng)計(jì)量為(2.6)其中患病率為受檢人群的患病率，注意不是一般人群的患病率。7、ROC曲線(ReceiverOperatingCharacteristic)的面積，對于診斷指標(biāo)為連續(xù)型變量時(shí)，需要選擇一個(gè)分割點(diǎn)（cutpoint），當(dāng)這個(gè)變量值大于分割點(diǎn)時(shí)定義診斷結(jié)果為陽性（或者為陰性），反之定義診斷結(jié)果為陰性（或者對應(yīng)為陽性）。因此靈敏度和特異度都與分割點(diǎn)有關(guān)，不同的分割點(diǎn)對應(yīng)不同的靈敏度和特異度。如果定義一系列的分割點(diǎn)，對應(yīng)有一系列的靈敏度和特異度，以1-特異度為橫坐標(biāo)，靈敏度為縱坐標(biāo)作線圖構(gòu)成一條曲線定義為ROC曲線圖（如圖2.1），ROC曲線下的面積反映了不同的分割點(diǎn)對應(yīng)不同特異度情況下的平均靈敏度并且也等于不同的分割點(diǎn)對應(yīng)的不同靈敏度情況下的平均特異度。理想情況下，ROC面積等于1（即靈敏度和特異度均為1時(shí)的理想狀況），但實(shí)際作不到，只能接近1。ROC面積越近1，說明分割點(diǎn)的移動(dòng)對靈敏度和特異度影響就越小，在實(shí)際問題中，連續(xù)型觀察變量的測量存在一定的測量誤差，如果ROC面積越接近1，則從另一個(gè)方面說明測量誤差對診斷結(jié)果影響越小。圖2.1ROC曲線示意圖第四節(jié)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃和數(shù)據(jù)管理一、病例報(bào)告表每個(gè)入組對象對應(yīng)有一份病例報(bào)告表(CaseReportForm,CRF)，并且每個(gè)對象對應(yīng)一個(gè)唯一的診斷試驗(yàn)號。每個(gè)入組對象的所有觀察結(jié)果必須均記錄在CRF，CRF中的每一頁均有負(fù)責(zé)觀察的醫(yī)生簽字，每份CRF均有臨床負(fù)責(zé)人簽字確認(rèn)觀察結(jié)果無誤。數(shù)據(jù)錄入與管理由專人復(fù)制。二、數(shù)據(jù)的錄入與修改數(shù)據(jù)錄入程序采用Epidata軟件。為保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，每份CRF均由兩個(gè)數(shù)據(jù)錄入員獨(dú)立進(jìn)行雙份錄入，進(jìn)行校對修改后并隨機(jī)抽取10％的CRF進(jìn)行人工檢查一遍，考察是否存在數(shù)據(jù)出錯(cuò)。對CRF中存在的疑問，數(shù)據(jù)管理員將產(chǎn)生疑問解答表（DRQ），并通過臨床監(jiān)查員向研究者發(fā)出詢問，研究者應(yīng)盡快解答并返回，數(shù)據(jù)管理員根據(jù)研究者的回答進(jìn)行數(shù)據(jù)修改、確認(rèn)與錄入，必要時(shí)可以再次發(fā)出DRQ，疑問解答表的修改、詢問等均須有記錄。三、數(shù)據(jù)鎖定經(jīng)數(shù)據(jù)審核并確認(rèn)建立的數(shù)據(jù)庫正確無誤后，由主要臨床研究者、粉塵螨生產(chǎn)方、統(tǒng)計(jì)分析人員對數(shù)據(jù)進(jìn)行鎖定(刻光盤封存)。鎖定后的數(shù)據(jù)文件一般不再做改動(dòng)。若數(shù)據(jù)鎖定之后發(fā)現(xiàn)問題，需要修正，必須提出修改數(shù)據(jù)的申請報(bào)告，闡明修改理由，經(jīng)本研究負(fù)責(zé)人審核確認(rèn)簽字后方可修改，并作記錄連同修改數(shù)據(jù)報(bào)告一同存檔備案。四、數(shù)據(jù)集定義臨床診斷分析集：所有的粉塵螨過敏組的入組對象和非粉塵螨過敏組的入組對象，并且每個(gè)對象同時(shí)具有粉塵螨sIgE檢測結(jié)果的原始記錄、阿羅格檢測結(jié)果的原始記錄和國產(chǎn)粉塵螨檢測結(jié)果的原始記錄，這些記錄構(gòu)成臨床診斷數(shù)據(jù)集。安全集：所有入組對象在本研究區(qū)間的所有安全性觀察的記錄構(gòu)成安全集。五、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃1)對粉塵螨過敏組估計(jì)靈敏度和95%可信區(qū)間2)對非粉塵螨過敏組估計(jì)特異度和95%可信區(qū)間3)點(diǎn)刺20min后觀察各點(diǎn)刺位置的皮膚反應(yīng)并記錄丘疹的面積。以粉塵螨點(diǎn)刺試劑與陽性對照所致丘疹面積比作為連續(xù)型診斷評價(jià)指標(biāo)，選擇不同的分割點(diǎn)計(jì)算相應(yīng)的靈敏度和特異度并且作ROC曲線，計(jì)算相應(yīng)的ROC曲線下的面積及其95%的可信區(qū)間。4)估計(jì)各個(gè)安全性觀察指標(biāo)的異常率，比較試驗(yàn)前和試驗(yàn)后安全性指標(biāo)的異常率的差異。5)所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。第五節(jié)統(tǒng)計(jì)分析的主要結(jié)果一、入組情況表2.2病例入組情況陽性組陰性組入組人數(shù)脫落人數(shù)(脫落率)入組人數(shù)退出人數(shù)(脫落率)醫(yī)院1654（6.15%）652(3.08%)醫(yī)院2654（6.15%）553(5.45%)醫(yī)院3201（5.00%）303(10.00%)合計(jì)1509(6.00%)1508(5.33%)二、脫落人員的情況(省略)三、受試者基本情況表2.3人口學(xué)統(tǒng)計(jì)描述粉塵螨過敏組（n=150）非粉塵螨過敏組（n=150）性別男性93(62.0%)93(62.0%)女性57(38.0%)57(38.0%)年齡例數(shù)150150均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差13.7±11.020.1±15.5中位數(shù)9.113.3最小值－最大值4.0－52.14.0－55.9身高例數(shù)150150均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差1.4±0.21.5±0.3中位數(shù)1.41.6最小值－最大值1.0－1.91.0－1.8體重例數(shù)150150均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差38.5±18.843.8±19.8中位數(shù)32.048.0最小值－最大值15.0－87.015.0－85.0四、現(xiàn)病史情況表2.4現(xiàn)病史統(tǒng)計(jì)描述粉塵螨過敏組（n=150）非粉塵螨過敏組（n=150）耳鼻喉疾病是117(78.0%)97(64.7%)否33(22.0%)53(35.3%)呼吸系統(tǒng)疾病是88(58.7%)72(48.0%)否62(41.3%)78(52.0%)泌尿生殖系統(tǒng)疾病是2(1.3%)2(1.3%)否148(98.7%)148(98.7%)五、疾病診斷與癥狀（省略）六、sIgE和阿羅格點(diǎn)刺結(jié)果表2.5sIgE和阿羅格點(diǎn)刺統(tǒng)計(jì)描述陽性級別粉塵螨過敏組（n=150）非粉塵螨過敏組（n=150）粉塵螨特異性sIgE檢測00150(100%)16(4.0%)221(14.0%)320(13.3%)427(18.0%)533(22.0%)643(28.7%)阿羅格點(diǎn)刺試驗(yàn)00150(100%)110(6.7%)220(13.3%)331(20.7%)489(59.3%)七、靈敏度和特異度分析粉塵螨過敏組和非粉塵螨過敏組的受試者共300人均使用了國產(chǎn)粉塵螨點(diǎn)刺診斷試劑進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)時(shí)，陽性對照都有風(fēng)團(tuán)或紅暈出現(xiàn)，陰性對照都沒有風(fēng)團(tuán)或紅暈出現(xiàn)，因此粉塵螨過敏組和非粉塵螨過敏組的300名受試者都是可以作為試驗(yàn)評價(jià)的。表2.6靈敏度性和特異性評價(jià)點(diǎn)刺結(jié)果組別粉塵螨過敏組（n=150）非粉塵螨過敏組（n=150）陽性140(93.3%)6(4.0%)陰性10(6.7%)144(96.0%)陽性對照出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)或紅暈150(100%)150(100%)陽性對照出現(xiàn)丘疹150(100%)150(100%)陰性對照沒有出現(xiàn)有風(fēng)團(tuán)或紅暈150(100%)150(100%)靈敏度為93.33%，相應(yīng)的總體靈敏度的95%可信區(qū)間為（88.08%，96.76%）特異度為96.00%，相應(yīng)的總體特異度的95%可信區(qū)間為（91.50%，98.52%）以粉塵螨點(diǎn)刺所致丘疹面積與陽性對照所致丘疹面積比作為連續(xù)型診斷評價(jià)指標(biāo)，選擇不同的分割點(diǎn)計(jì)算相應(yīng)的靈敏度和特異度作ROC曲線，得到下列結(jié)果：表2.7不同分割點(diǎn)的靈敏度和特異度分割點(diǎn)靈敏度特異度正確分類率正似然比LR+負(fù)似然比LR-(>=0)100.00%0.00%50.00%1(>=.02)93.33%68.00%80.67%2.91670.098(>=.032258)93.33%70.67%82.00%3.18180.0943(>=.038023)93.33%72.67%83.00%3.41460.0917(>=.047619)93.33%75.33%84.33%3.78380.0885(>=.060976)93.33%78.00%85.67%4.24240.0855(>=.068966)93.33%80.00%86.67%4.66670.0833(>=.080882)93.33%82.00%87.67%5.18520.0813(>=.105263)93.33%86.00%89.67%6.66670.0775(>=.113924)93.33%88.00%90.67%7.77780.0758(>=.166667)93.33%90.67%92.00%100.0735(>=.2)93.33%92.67%93.00%12.72730.0719(>=.217391)93.33%94.67%94.00%17.50.0704(>=.259259)93.33%96.67%95.00%280.069(>=.263889)91.33%96.67%94.00%27.40.0897(>=.271845)90.00%97.33%93.67%33.750.1027(>=.291667)87.33%97.33%92.33%32.750.1301(>=.346154)85.33%97.33%91.33%320.1507(>=.37931)83.33%97.33%90.33%31.250.1712(>=.466667)82.00%98.00%90.00%410.1837(>=.519802)78.67%98.00%88.33%39.33330.2177(>=.555556)77.33%98.67%88.00%58.00020.2297(>=.583333)75.33%98.67%87.00%56.50020.25(>=.625)73.33%98.67%86.00%55.00020.2703ROC曲線面積及其95%可信區(qū)間ROC-AsymptoticNormal--ObsAreaStd.Err.[95%Conf.Interval]--------------------------------------------------------3000.95080.01380.923710.97785說明即使調(diào)整分割點(diǎn)，平均靈敏度和平均特異度的估計(jì)值為95.08%，以95%可信度可以認(rèn)為人群的平均靈敏度和平均特異度在92.371%～97.7785%，以粉塵螨點(diǎn)刺所致丘疹面積與陽性對照所致丘疹面積之比為診斷變量，當(dāng)正確分類率為最大值時(shí)，其樣本的最佳分割點(diǎn)為0.259259，即：粉塵螨點(diǎn)刺試劑與陽性對照所致丘疹面積之比大于25%診斷為粉塵過敏陽性，反之為粉塵過敏陰性，其靈敏度和特異度的樣本估計(jì)值達(dá)到最大（分別93.33%和96.67%，這與本研究方案中設(shè)分割點(diǎn)為25%非常接近，并且均在相應(yīng)的95%可信區(qū)間內(nèi)，故可以認(rèn)為兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此沒有必要修正分割點(diǎn)。圖2.2ROC曲線八、預(yù)測值分析當(dāng)患有哮喘或變應(yīng)性鼻炎的人群中的粉塵螨過敏率在0.4～0.9之間時(shí)，用該試劑進(jìn)行檢測的陽性預(yù)測值大于0.93，陰性預(yù)測值大于0.60。結(jié)果表明：該試劑具有較好的臨床診斷價(jià)值。表2.8不同粉塵螨過敏比率時(shí)的陽性預(yù)期值和陰性預(yù)期值靈敏度特異度粉塵螨過敏率陽性預(yù)測值陰性預(yù)測值0.930.960.40.9393940.9536420.930.960.450.9500570.94370.930.960.50.9587630.9320390.930.960.550.9660060.9181720.930.960.60.9721250.9014080.930.960.650.9773650.8807340.930.960.70.98190.8545990.930.960.750.9858660.8205130.930.960.80.9893620.7741940.930.960.850.9924670.7076170.930.960.90.9952440.603774九、安全性分析沒有明顯的不良事件，故（省略）第六節(jié)本案例的討論和評析該研究采用多中心的方法，對300例入選的患有支氣管哮喘或/和變應(yīng)性鼻炎的受試者使用浙江我武生物科技有限公司的“粉塵螨皮膚點(diǎn)刺診斷試劑”進(jìn)行了皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，結(jié)果顯示“粉塵螨皮膚點(diǎn)刺診斷試劑”的靈敏度為93.3%，可信區(qū)間為88.08%～96.76%；特異度為96.