乳腺癌腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用

2022乳腺癌腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用（全文）乳腺癌精準(zhǔn)治療臨床應(yīng)用標(biāo)志物乳腺癌精準(zhǔn)治療臨床應(yīng)用標(biāo)志物主要包括:TNM分期臨床分型循環(huán)腫瘤細(xì)胞和循環(huán)腫瘤DNA乳腺癌易感基因檢測程序性細(xì)胞死亡配體1下面分別簡介：一、TNM分期：為制定臨床治療決策提供科學(xué)依據(jù)。二、臨床分型基于ER、PR、HER2及Ki67的臨床分型：LuminalA型、LuminalB型(HER2陰性)、LuminalB型(HER2陽性)、HER2陽性、三陰性。PAM50分子分型PAM50分子分型是通過檢測乳腺腫瘤組織中55個基因的表達(dá)水平對乳腺癌進(jìn)行分子分型：管腔A(LuminalA)型、管腔B(LuminalB)型、HER2富集(HER2-enriched)型基底細(xì)胞（Basal-lik）型。復(fù)旦四分型：復(fù)旦邵志敏團(tuán)隊根據(jù)4個免疫組化指標(biāo)（AR、CD8、FOXC1、DCLK1）對三陰性乳腺癌進(jìn)一步分型：免疫調(diào)節(jié)型（IM）、腔面雄激素受體型（LAR）、基底樣免疫抑制型（BLIS）、間質(zhì)型（MES）三、循環(huán)腫瘤細(xì)胞和循環(huán)腫瘤DNA專家建議將CTC（循環(huán)腫瘤細(xì)胞）納入cM0（i+）分期，早期乳腺癌患者外周血CTC>1個提示預(yù)后不良。ctDNA可用于監(jiān)測早期乳腺癌MRD以評估復(fù)發(fā)風(fēng)險，根據(jù)ctDNA特定突變可指導(dǎo)無法獲取腫瘤組織的晚期乳腺癌患者匹配相應(yīng)的治療。四、乳腺癌易感基因檢測乳腺癌易感基因（BRCA）包括BRCA1和BRCA2，分別位于17號染色體及13號染色體，是常見的抑癌基因。為了評估遺傳風(fēng)險，建議對相關(guān)高風(fēng)險人群進(jìn)行遺傳咨詢及胚系BRCA1/2基因檢測°HER2陰性乳腺癌患者建議行BRCA1/2基因胚系突變檢測，以確定PARP抑制劑治療的優(yōu)勢人群。五、程序性細(xì)胞死亡配體1乳腺癌中PD-1/PD-L1抑制劑作為最重要的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)改變了三陰性乳腺癌的新輔助和晚期治療實(shí)踐。PD-L1陽性晚期三陰性乳腺癌患者一線可以考慮PD-1抑制劑聯(lián)合化療方案，早期有高危因素的三陰性乳腺癌也可考慮采用PD-1抑制劑聯(lián)合化療方案進(jìn)行新輔助治療。早期乳腺癌精準(zhǔn)治療臨床應(yīng)用標(biāo)志物一、新輔助治療標(biāo)志物1.新輔助化療標(biāo)志物目前常用的新輔助化療后病理評估系統(tǒng)還有Miller-PayneMP）系統(tǒng)、RCB系統(tǒng)、Sataloff系統(tǒng)和AJCCypTNM分期等。其中，我國常用MP系統(tǒng)。該系統(tǒng)將治療前的空芯針穿刺標(biāo)本與治療后的手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行比較，主要針對新輔助化療后乳腺原發(fā)灶殘余腫瘤的細(xì)胞豐富程度進(jìn)行評估，分為G1~G5共5級，其中G1級浸潤癌細(xì)胞數(shù)量總體未減少，G2級癌細(xì)胞減少不超過30%，G3級癌細(xì)胞減少介于30%~90%，G4級癌細(xì)胞減少超過90%，G5級無浸潤癌細(xì)胞（允許導(dǎo)管原位癌存在）。2新輔助內(nèi)分泌治療預(yù)后指數(shù)P024試驗(yàn)的轉(zhuǎn)化研究發(fā)現(xiàn)新輔助內(nèi)分泌治療后的T分期、N分期、Ki67水平和ER狀態(tài)等4個指標(biāo)與長期生存顯著相關(guān)，進(jìn)一步通過多因素分析賦予這4個參數(shù)不同權(quán)重后建立綜合評分系統(tǒng)并命名為新輔助內(nèi)分泌預(yù)后指數(shù)（PEPI）二、輔助內(nèi)分泌治療標(biāo)志物STEPP評分：亞群治療效果模式圖（STEPP）評分是基于SOFT和TEXT前瞻性試驗(yàn)數(shù)據(jù)開發(fā)的可有效評估絕經(jīng)前乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險的復(fù)合評分工具，其中STEPP評分＞1.42分為中高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，建議強(qiáng)化內(nèi)分泌治療。CTS5評分臨床治療5年后風(fēng)險評分（CTS5）適于評估5年輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后的復(fù)發(fā)風(fēng)險。可使用CTS5評分篩選高?；颊?，且這部分人群需要延長內(nèi)分泌治療；CTS5評分為低風(fēng)險的人群（＜4.35分），晚期DR風(fēng)險很低，這部分人群不需要將輔助內(nèi)分泌治療延長至10年。BCI乳腺癌指數(shù)（BCI）是一個以RT-PCR為基礎(chǔ)的多基因檢測方法，主要用于預(yù)測ER+、淋巴結(jié)陰性乳腺癌的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險。PAM50RORPAM50復(fù)發(fā)風(fēng)險評分系統(tǒng)（PAM50ROR）是基于PAM50檢測乳腺癌相關(guān)基因的表達(dá)量，可對術(shù)后10年內(nèi)的復(fù)發(fā)概率進(jìn)行評分，其分值為0~1分。三、輔助化療標(biāo)志物OncotypeDx:OncotypeDx（乳腺癌21基因檢測）是由美國GenomicHealth公司研發(fā)，通過復(fù)發(fā)風(fēng)險評分（RS）助HR+/HER2-早期乳腺癌患者的預(yù)后評估并指導(dǎo)化療決策OncotypeDx檢測的N0期患者，當(dāng)RS<11分時可考慮豁免化療；當(dāng)RS為11~25分時需根據(jù)月經(jīng)情況進(jìn)行判斷；>50歲的患者可考慮豁免化療，但當(dāng)RS>26分時建議化療。OncotypeDx檢測的N1期患者，當(dāng)RS<26分時需根據(jù)月經(jīng)情況進(jìn)行判斷，絕經(jīng)前患者在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用化療可以降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率，但無法排除是否受化療產(chǎn)生的卵巢抑制作用影響；絕經(jīng)后患者可考慮豁免化療，但當(dāng)RS>26分時建議輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療。MammaPrint:MammaPrint（乳腺癌70基因檢測）是通過比較5年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的基因表達(dá)差異篩選出70個目標(biāo)基因。MamaPrint檢測可將早期乳腺癌區(qū)分為高復(fù)發(fā)風(fēng)險和低復(fù)發(fā)風(fēng)險人群，同時可以避免中等風(fēng)險的不確定性，其中HR+/HER2-、淋巴結(jié)1~3枚陽性、臨床判定為高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者可應(yīng)用MamaPrint再次檢測，評估為低風(fēng)險的患者可考慮豁免化療。RecurIndex:RecurIndex（28基因檢測）是基于亞洲人群的多基因檢測工具，包含18個核心基因、10個輔助基因的檢測，并聯(lián)合6個臨床病理因素預(yù)測患者的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險。RecurIndex可以區(qū)分具有不同不良預(yù)后的N1期乳腺癌患者.RecurIndex可指導(dǎo)乳腺癌患者輔助放療方案的選擇，低復(fù)發(fā)風(fēng)險患者建議減免放療，高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者建議放療。EPclinEndoPredict:是基于評估12基因的基因預(yù)后評分，與臨床指標(biāo)（腫瘤大小及淋巴結(jié)狀態(tài)等）整合為EPclin風(fēng)險評分系統(tǒng).EPclin評分可用于區(qū)分高復(fù)發(fā)乳腺癌患者，且高?；颊咝栊行g(shù)后輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療。四、基于標(biāo)志物的早期乳腺癌輔助治療策略晚期乳腺癌精準(zhǔn)治療臨床應(yīng)用標(biāo)志物基于標(biāo)志物的PARP抑制劑靶向治療同源重組修復(fù)缺陷：（HRR）是DNA雙鏈斷裂（DSB）的首選修復(fù)方式。HRD作為泛癌種生物標(biāo)志物評估PARP抑制劑在臨床應(yīng)用中還處于起始階段，目前臨床上主要通過檢測基因組瘢痕或HRR基因突變間接評估HRD狀態(tài)，但用于評估HRD狀態(tài)的確切生物標(biāo)志物尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。乳腺癌HRD檢測和臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化仍任重而道遠(yuǎn)，但其應(yīng)用前景值得期待?；跇?biāo)志物的內(nèi)分泌治療ESR1突變ER有ERa和ERP兩種亞型，其中ESR1是編碼ERa蛋白的基因。分析ESR1基因突變狀態(tài)對指導(dǎo)乳腺癌臨床精準(zhǔn)治療具有重要意義。綜合現(xiàn)有證據(jù)，ESR1突變是ER+乳腺癌繼發(fā)性耐藥的重要機(jī)制之一，也是預(yù)后不良的指標(biāo)，而攜帶ESR1突變的患者仍可能從氟維司群或聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療方案中獲益.PIK3CA突變PI3K通路包括PIK3CA、AKT1和PTEN等基因，是HR+乳腺癌中最常見的突變通路，該通路過度活化與內(nèi)分泌治療耐藥高度相關(guān)。PIK3CA基因突變可作為預(yù)測ER+乳腺癌PI3Ka特異性抑制劑阿培利司療效的敏感性標(biāo)志物?，F(xiàn)行PCR檢測方法可覆蓋大部分PIK3CA突變形式，故建議采用經(jīng)認(rèn)證的試劑和平臺常規(guī)對復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者開展檢測；NGS檢測可能不會改變臨床實(shí)踐，但會提供更多的患者基因信息，可以為后續(xù)治療方案的選擇提供參考，因此應(yīng)積極探索NGS在包含PIK3CA、ESR1、HER2等多基因聯(lián)合檢測中的規(guī)范應(yīng)用.FGFR1擴(kuò)增成纖維細(xì)胞生長因子受體1（FGFR1）是FGFR家族中的重要一員，是一類有自身磷酸化活性的酪氨酸激酶受體，參與細(xì)胞生長分化.FGFR1過表達(dá)與乳腺癌不良預(yù)后和內(nèi)分泌治療耐藥密切相關(guān)，F(xiàn)GFR1抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的臨床研究目前正在進(jìn)行，有望為HR+合并FGFR1過表達(dá)患者提供更有效的治療手段.其他標(biāo)志物CDK4/6抑制劑應(yīng)用逐漸增多，探討其潛在的療效預(yù)測分子標(biāo)志物成為熱點(diǎn)之一。CDK4/6抑制劑改善了HR+乳腺癌患者的預(yù)后，但是并非所有患者均對CDK4/6抑制劑有反應(yīng)，且部分對CDK4/6抑制劑敏感的患者也可能產(chǎn)生獲得性耐藥。CCNE1高表達(dá)、Rb缺失、TK活性等在預(yù)測CDK4/6抑制劑療效中具有潛在價值，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證?；跇?biāo)志物的靶向治療HER2異質(zhì)性:HER2過表達(dá)是乳腺癌預(yù)后及預(yù)測靶向治療療效的重要標(biāo)志物，25%~30%的乳腺癌患者HER2基因擴(kuò)增和過表達(dá)，這也預(yù)示著較差的臨床預(yù)后。HER2低表達(dá)：HER2低表達(dá)是HER2異質(zhì)性的表現(xiàn)之一，在HR+/HER2-及三陰性乳腺癌患者中均存在HER2低表達(dá)患者群體。ERBB2基因突變：約4%的乳腺癌患存HER2（ERBB2）基因擴(kuò)增性變異，其中點(diǎn)突變發(fā)生率最高，為2.0%~2.4%。HER2是腫瘤增殖、侵襲的重要驅(qū)動，除HER2基因擴(kuò)增外，HER2異質(zhì)性、HER2低表達(dá)、ERBB2點(diǎn)突變均可影響乳腺癌患者預(yù)后及抗HER2治療反應(yīng)。以T-DXd為代表的新一代抗HER2ADC藥物有望對抗HER2低表達(dá)和異質(zhì)性難題。此外，采用泛HER酪氨酸激酶抑制劑，如來那替尼、吡咯替尼可能部分逆轉(zhuǎn)HER2點(diǎn)突變介導(dǎo)的耐藥.EGFR/HER3/HER4過表達(dá)EGFR/HER3過表達(dá)與乳腺癌患者不良預(yù)后呈正相關(guān)，也與曲妥珠單抗耐藥相關(guān)，EGFR/HER3/HER4的療效預(yù)測價值還需更大樣本的研究證實(shí)。PI3K/AKT/PTEN通路活化：PIK3CA/AKT1/PTEN通路即PAM通路，主要包括PI3K、AKT、mTOR等3個靶點(diǎn)。PIK3CA/AKT1/PTEN通路不僅在HR+乳腺癌患者中易變異，在三陰性乳腺癌中也常見PTEN缺失等，因此AKT抑制劑等靶向治療聯(lián)合化療在三陰性乳腺癌中仍需進(jìn)一步確認(rèn)其療效和最佳獲益人群?；跇?biāo)志物的免疫治療PD-L1表達(dá)：PD-L1可作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效預(yù)測指標(biāo)之一。腫瘤浸潤淋巴結(jié)細(xì)胞表達(dá)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）是一類單核免疫細(xì)胞，是影響腫瘤免疫微環(huán)境的重要組成部分，目前常用免疫組化或免疫熒光技術(shù)檢測腫瘤組織中的TILs。腫瘤突變負(fù)荷：腫瘤突變負(fù)荷（