關(guān)于規(guī)范合理選擇和輔助檢查的建議

2022關(guān)于規(guī)范合理選擇和輔助檢查的建議（全文）伴隨著分子生物學、質(zhì)譜分析、基因分型等技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)學界認識疾病的理念已由宏觀認識延伸到微觀世界，新理念如雨后春筍，甚至是耳熟能詳，一度讓我們對疾病的診斷有一種“無所不能”甚至“包打天下”的感覺。然而現(xiàn)實表明，全球近一半（47%）的人無法獲得診斷常見疾病所需的檢測和服務(wù)，2019年《TheLancet》曾專門成立柳葉刀診斷委員會，呼吁縮小疾病的診斷差距，改善診斷的可及性，如若患者無法得到準確、高質(zhì)量、經(jīng)濟可行的診斷，或?qū)⒚媾R過度治療、治療不足乃至無益（甚至有害）的治療［1］。為了推動疾病診治的規(guī)范化，幫助婦產(chǎn)科醫(yī)師提高診斷水平，筆者曾分別就病史詢問、體格檢查進行過相關(guān)論述，得到了廣大婦產(chǎn)科同道的積極回應(yīng)［2-3］。疾病的診斷可以用龐雜而有序的系統(tǒng)工程來形容，除了病史詢問以及體格檢查外，不可否認，輔助檢查在疾病的診斷、治療乃至預后判斷中發(fā)揮著不可或缺的作用，業(yè)已成為醫(yī)生診斷疾病的有益助手。然而，不可否認的是，首先看看國家層面關(guān)于合理輔助檢查的界定。我們知道，醫(yī)療關(guān)乎民生，關(guān)乎衛(wèi)生經(jīng)濟學和“健康中國2030”行動規(guī)劃。2020年12月中央全面深化改革委員會審議通過了《關(guān)于進一步規(guī)范醫(yī)療行為促進合理醫(yī)療檢查的指導意見》（簡稱《意見》）。經(jīng)國務(wù)院同意，由國家衛(wèi)生健康委員會、國家發(fā)展改革委員會等八部門聯(lián)合印發(fā)（國衛(wèi)醫(yī)發(fā)C2020〕29號）。旨在規(guī)范和推進合理的輔助檢查，使醫(yī)療資源得以合理利用。2021年4月6日國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳、國家市場監(jiān)管總局辦公廳等六部門依據(jù)《意見》，發(fā)布了《關(guān)于開展不合理醫(yī)療檢查專項治理行動的通知、不合理醫(yī)療檢查專項治理行動工作方案》（簡稱《方案》），《意見》及《方案》針對當前存在的突出問題提出了具體要求。筆者從一位醫(yī)生的視角窺視，認為《意見》及《方案》的出臺，對于指導適度合理選擇醫(yī)療檢查（包括各類影像學檢查、實驗室檢查、病理學檢查等）及時提出了約束機制，勢在必行。詳盡的病史詢問和全面準確的體格檢查是診斷疾病的基礎(chǔ)，筆者認為，合理選擇輔助檢查要考慮以下幾方面。1、輔助檢查要為診斷提供依據(jù)基于精確診斷的需求，疾病診斷的證據(jù)概括分為必要證據(jù)、充足證據(jù)和可能證據(jù)3類。必要證據(jù)該類證據(jù)1%（或近1%）見于某種疾病，是診斷該病的必要條件，但未必是充分條件（也有可能見于其他疾病）。如絕大部分妊娠滋養(yǎng)細胞疾病患者絨毛膜促性腺激素（hCG）水平均會明顯升高，也就是我們通常說的hCG陽性，hCG陽性對妊娠滋養(yǎng)細胞疾病的診斷屬于必要條件，但不是充分條件，其他疾病如異位妊娠、原發(fā)卵巢絨癌等也可伴有hCG的升高。此外，分泌hCG的腫瘤還可見于卵巢無性細胞瘤、未成熟畸胎瘤以及個別情況下的腸癌、肝癌、肺癌、卵巢腺癌、胰腺癌、胃癌等，育齡期女性突發(fā)月經(jīng)紊亂同時伴hCG水平升高時，應(yīng)注意排除以上腫瘤的異位分泌。充足證據(jù)這類證據(jù)僅僅存在于某一疾病，不會發(fā)生在其他疾病，但未必是診斷某一疾病的必要證據(jù)。也就是說，獲得該證據(jù)時1%的把握診斷某一疾病，不等于此證據(jù)1%地出現(xiàn)于該病。前一句話意味著其他疾病不會出現(xiàn)此種證據(jù)，后一句則指并非所有該疾病患者都會發(fā)現(xiàn)此證據(jù)，例如從陰道分泌物檢查到陰道毛滴蟲就屬于這種情況?？赡茏C據(jù)這類證據(jù)常見于或可見于或偶見于某種疾病，在臨床實踐中最為常見，也是導致“疑難復雜疾病”的重要原因。需要特別注意的是，如若把握不好，誤將“可能證據(jù)”作為“充足證據(jù)”，極大可能導致誤診誤治。以我們非常熟悉的CA125為例，其CA125水平升高常常出現(xiàn)于卵巢癌，因而常將CA125升高作為診斷卵巢癌的依據(jù)，但我們應(yīng)當清醒的認識到，CA125對于卵巢癌的診斷僅僅屬于可能證據(jù)。CA125是目前應(yīng)用最廣泛的卵巢上皮性腫瘤標志物，其一般陽性準確率可高達80%，可用于鑒別診斷盆腔腫塊性質(zhì)，監(jiān)測卵巢癌治療后病情轉(zhuǎn)歸以及判斷預后等。理想的腫瘤細胞減滅術(shù)及輔助化療后，血漿CA125水平將會明顯下降，血漿CA125水平持續(xù)升高則預示術(shù)后腫瘤殘留、腫瘤復發(fā)或疾病進展。雖然CA125水平高低可以反映腫瘤殘余病灶的大小，但CA125在正常范圍卻不能完全排除直徑＜1cm的病灶存在［4］。CA125對診斷子宮頸腺癌及子宮內(nèi)膜癌也有一定敏感性，特別是對復發(fā)診斷的敏感性高達60%~80%。良性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥，CA125水平也會有不同程度升高，但鮮有超過2X103U/L者。因此，CA125對于卵巢癌的診斷、隨訪、監(jiān)測，僅可扮演可能證據(jù)的角色，而不是必要證據(jù)。2輔助檢查要為鑒別診斷提供依據(jù)我們在鑒別診斷過程中通常應(yīng)用否定證據(jù)，即某一證據(jù)不可能出現(xiàn)于某種疾病，若出現(xiàn)則可排除該疾病的可能。但需要注意的是，倘若把可能證據(jù)誤判為否定證據(jù)，必然導致誤診。筆者愿意在此贅述1例卵巢癌漏診為結(jié)核性腹膜炎患者。該患者47歲，24年前患“胸膜炎”，于A縣醫(yī)院就診，應(yīng)用利福平、異煙肼及鏈霉素治療1年余；22年前因腹壁膿腫再次到該醫(yī)院手術(shù)治療，術(shù)后病理診斷為“腹壁結(jié)核”，但未給予抗結(jié)核治療；16年前因午后低熱（最高體溫38°C）未經(jīng)正規(guī)檢查，自行按“結(jié)核病”服抗結(jié)核藥物治療半年（用藥不詳）。該患者2個月前不明誘因出現(xiàn)腹痛，病初腹痛嚴重伴輕度腹脹，自行按“婦科炎癥”處理，病情無好轉(zhuǎn)，隨后腹脹加重但腹痛較前減輕。于B市醫(yī)院就診，腹部超聲提示腹腔積液，醫(yī)囑服藥物治療3d（用藥不詳）后，因腹腔積液較前增多，轉(zhuǎn)往三甲C省醫(yī)院就診。結(jié)核菌素試驗20mmx20mm陽性，結(jié)核感染T細胞檢查陽性，腹部CT提示腹腔大量積液伴包裹和腹膜增厚，局部呈軟組織密度結(jié)節(jié)影，脾門區(qū)囊性密度腫塊伴鈣化，肝內(nèi)多發(fā)低密度結(jié)節(jié)，腹腔多發(fā)鈣化結(jié)節(jié)，肝右葉邊緣鈣化灶，左側(cè)附件區(qū)軟組織密度腫塊，結(jié)論高度懷疑“結(jié)核性腹膜炎”，轉(zhuǎn)D省胸科（結(jié)核病）醫(yī)院住院治療?；颊咦栽V發(fā)病以來無發(fā)熱、咳嗽及咳痰，飲食及睡眠正常，尿便未訴異常。查體：雙肺呼吸音清，未聞及干濕性音，腹部膨隆，觸診揉面感，無壓痛及反跳痛，腹水移動性濁音陽性。結(jié)合既往病史及不規(guī)范的治療史，至此，診斷為結(jié)核性腹膜炎似乎順理成章?；颊呷?。醫(yī)院后復查血生化、人類免疫缺陷病毒抗體、甲乙丙肝抗體、乙肝七項及其他檢查均無明顯異常。血常規(guī)三系輕度減低。腹水呈黃色透明或輕微血性，腹水結(jié)核桿菌基因檢測陰性，腺苷脫氨酶多次檢查均在正常范圍。腹水常規(guī)檢查時發(fā)現(xiàn)少量聚集成團細胞，再次抽取腹水離心行脫落細胞學檢查及婦科超聲檢查。后經(jīng)三甲E省醫(yī)院病理科細胞學會診，查到少量異型性細胞，不排除腫瘤細胞。再次復核婦科超聲，發(fā)現(xiàn)左側(cè)附件區(qū)3cmx2cm大小的腫物。結(jié)合腹水脫落細胞學及婦科超聲結(jié)果，不能排除惡性腫瘤可能，CT引導下左側(cè)卵巢腫物穿刺活檢，病理檢查確診為卵巢高級別漿液性癌！本病例看似一個故事，實則是一起事故。患者從就診到確診的整個過程，先后輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，均懷疑結(jié)核性腹膜炎，依據(jù)似乎充分合理。但患者的結(jié)核性腹膜炎是活動性（現(xiàn)癥感染）還是非活動性（既往感染）有待商榷。結(jié)核性腹膜炎既往感染明確，但僅僅具備腹水陽性及腹壁揉面感作為感染證據(jù)有失偏頗。我們都知道，活動性結(jié)核主要依靠病原學確診，即腹水結(jié)核桿菌培養(yǎng)和涂片抗酸染色，但二者的陽性率都不高，臨床上通過病原學檢查確診者僅占少數(shù)，多數(shù)通過免疫學檢查和臨床癥狀陽性得出“臨床診斷”。然而，該患者存在結(jié)核性腹膜炎不能解釋的表現(xiàn)，如腹水量增長較迅速，腹水并非滲出性而是漏出性，腺苷脫氨酶始終在正常范圍。因此，強烈支持不排除其他原因?qū)е赂顾目赡?。因而提醒我們要重視腹水常?guī)形態(tài)學檢查，雖然體液常規(guī)可以借助儀器全自動分析，但不能完全替代人工檢測，尤其是在形態(tài)學檢查方面。此例診療過程可謂一波三折，主要原因是患者有長期結(jié)核病史及結(jié)核免疫學檢查陽性，結(jié)核的腹水細胞學檢查中絕對不會出現(xiàn)腫瘤細胞。這提醒我們診斷過程中要摒棄先入為主的慣性思維，在沒有拿到否定證據(jù)之前，任何的施治都應(yīng)慎之又慎。3輔助檢查要為評估病情提供依據(jù)在實施治療之前，要以全面準確評估病情作為基礎(chǔ)和依據(jù)。筆者以評估持續(xù)性高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染的診治措施為例，引證輔助檢查在評估病情中的意義所在。HPV16/18陽性我們已知，70%子宮頸癌與持續(xù)性HPV16/18感染有關(guān)。25歲以上HPV16/18陽性的非妊娠女性，無論有無細胞學結(jié)果以及細胞學結(jié)果如何均推薦轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查。當陰道鏡檢查無異常時，不推薦“隨意性”的子宮頸活檢；細胞學子宮頸高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）或陰道鏡可疑高級別病變，推薦診斷性子宮頸錐切術(shù)或陰道鏡下多點活檢，子宮頸活檢無病變者，12個月后復查HPV16/18，若仍為陽性，嚴格遵循并重復上述流程。3.2非HPV16/18高危型HPV陽性非HPV16/18型的其他高危型HPV陽性患者，需根據(jù)子宮頸細胞學結(jié)果進行分流［5］：（1）子宮頸細胞學提示不能明確意義的非典型鱗狀細胞（ASC-US）及以上病變，需轉(zhuǎn)診陰道鏡。（2）子宮頸細胞學正常，12個月后再進行檢測。12個月后復查如仍為其他12種高危型HPV亞型陽性，按照前述流程予以分流；如陰道鏡檢查陰性或子宮頸細胞學正常，可6個月后隨訪。此外，對于同一型別高危型HPV持續(xù)性感染應(yīng)提高警惕，對于持續(xù)性高危型HPV感染2年，即使細胞學正常，也推薦進行陰道鏡檢查。3.24輔助檢查要為判斷是否存在合并癥提供依據(jù)疾病譜的“廣譜化”和患者年齡的深度老齡化，僅罹患一種疾病者現(xiàn)已比較少見，特別是老年患者常常存有多種伴發(fā)疾病，準確評估合并癥對于指導合理的治療措施尤為必要。如1型子宮內(nèi)膜癌患者往往同時合并高血壓、缺血性心臟病、肥胖癥、激素代謝紊亂、糖脂代謝異常、2型糖尿病等多種代謝性疾病。需根據(jù)臨床實際調(diào)整作相應(yīng)的輔助檢查，以確定或除外上述合并癥，判定是否適宜于全面手術(shù)分期。我們不能僅將目光聚焦于子宮內(nèi)膜癌這一疾病，只見疾病，不見病人；只見樹木，不見森林。5輔助檢查要為選擇合理治療措施提供依據(jù)每項治療措施都有明確的適應(yīng)證和相對或絕對禁忌證，因此治療決策應(yīng)兼顧適應(yīng)證與禁忌證。以早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能為例，中國專家共識認為需要具備如下指征：（1）有強烈生育愿望的40歲以內(nèi)患者。（2）1型子宮內(nèi)膜樣癌，低級別（G1）。（3）影像學檢查證實腫瘤僅局限于子宮內(nèi)膜，無子宮肌層浸潤及子宮外轉(zhuǎn)移。（4）雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）陽性。（5）血清腫瘤標志物CA125在正常范圍。（6）不合并有孕激素治療的禁忌。（7）不存在其他生育障礙的相關(guān)因素。（8）充分的知情同意，并且具有較好的隨訪條件。隨著分子分型對預后判定中的認識提高，建議對保留生育功能患者進行分子分型，完善免疫組化p53及錯配修復（mismatchrepair，MMR）蛋白表達的檢測，檢測POLE基因突變。如有MMR蛋白缺失，需完成Lynch綜合征的篩查［6］。特別指出，上述8項指征中，血清CA125所要求的條件最容易引起困惑，對于子宮內(nèi)膜癌患者而言，CA125升高容易讓我們聯(lián)想到腫瘤的擴散和轉(zhuǎn)移，但是急慢性盆腔炎癥、子宮腺肌瘤（?。┮约白訉m內(nèi)膜異位癥等，也可以表現(xiàn)為CA125水平異常。因此，如若選擇適宜的影像學檢查，有充分的證據(jù)排子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移，則CA125不應(yīng)成為子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療的禁忌證，但在后續(xù)的保守治療過程中需密切監(jiān)測。凡此種種輔助檢查手段，均需圍繞治療措施的可否選擇而開展，做到有的放矢，步步為營。6輔助檢查要為判斷療效提供依據(jù)臨床療效的評估不能憑借患者的主觀感覺（受）或一般體檢結(jié)果。輔助檢查證據(jù)是評估療效的重要指標。目前疾病療效評估標準包括治愈、好轉(zhuǎn)、無效，評估內(nèi)容均包含客觀的輔助檢查指標在內(nèi)。以低危型滋養(yǎng)細胞腫瘤（GTN）的治療效果評估為例。低危型GTN應(yīng)用單藥甲氨蝶吟（MTX）或放線菌素D（Act-D）化療時，每療程治療前需監(jiān)測hCG1次/2周。在治療及監(jiān)測過程中需要依據(jù)hCG這一客觀指標調(diào)整治療決策，以決定是否更改單藥化療、全子宮+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)或者調(diào)整為依托泊苷、MTX、Act-D、環(huán)磷酰胺和長春新堿（EMA/CO）聯(lián)合化療，并視情況聯(lián)合手術(shù)切除耐藥病灶［7］。7輔助檢查要為預判預后提供依據(jù)臨床實踐中都涉及回應(yīng)患方所關(guān)切的有關(guān)疾病預后問題，尤其是婦科腫瘤患者更甚。決定患者預后的因素很多，各因素之間關(guān)系十分復雜，必要的輔助檢查可以幫助指導預后的預判，梳理各種客觀數(shù)據(jù)，在此基礎(chǔ)上給出指導性的答案。以子宮內(nèi)膜癌的預后判定為例。目前國際、國內(nèi)各主要指南大多基于組織學二分類法制訂治療方案，也就是說其治療依據(jù)依然按照子宮內(nèi)膜癌的組織學類型、分化程度、手術(shù)-病理分期。鑒于上述依據(jù)具有一定的主觀性，不同個體間的預后也可能會有顯著差異。為此，子宮內(nèi)膜癌分子分型應(yīng)運而生，根據(jù)子宮內(nèi)膜癌分子特征分為4個分子亞型，即POLE超突變型、MMRd、p53wt和p53abn。2020年，分子分型被納入NCCN指南和WHO女性生殖器官腫瘤分類標準中。2021年，基于分子分型的風險評估規(guī)則被納入歐洲婦科腫瘤協(xié)會（ESGO）指南，用以指導子宮內(nèi)膜癌的補充治療和預后判定［6L見表1。定1子宮內(nèi)膜牌茴后［甲估標麻辰險農(nóng)H分子分型未加分子分型12知任位IA卿子宮內(nèi)膜樣癌+低緘別或月禎1件址即面于宕內(nèi)睇樣喘.尤段昭府杜1A幅岫Mf浦阡宮內(nèi)脫樣伸+低噩別''+LY引無忒h網(wǎng)?.Iu期干富向膜樣席+低蝮秒+LVS］X?it1.4期子宵內(nèi)映樣癌+尚組別+LVSI子成局讓IA耽止子官內(nèi)雎樣琳（架泄性癌、透明郭胞蝸..未玨化岫您肉痼.混古繃胞婭〕不伴叩1層浸褪1B期初村$可阡宮內(nèi)膜翎+低皺副“+LVSI無成局址1A期朗砒汕呼H內(nèi)瞠樣值+高鰥刖''+LV引無成局社I4期pgnHI:成律子官內(nèi)腱樣癌"喋液性甜糖叫凱胞痛.未分化埔.埔肉痼、飽令皿她痍）不伴幗浸櫥高-中危1JPJ-r富內(nèi)膜樣精+；?^I.VSi.JCW?i|與：-；泌度1BHU子莒內(nèi)眼祥宙+高級別'，無論LT鈕株戀UW1蝴.甘.甘視八.頃1養(yǎng)內(nèi)鹿律麻*臨趾圳偵.A1槍緞別或陸淚淄痍】H期，甘的"V湖片官內(nèi)腹樣盛高皺腫'，*適LW僦密11叫1『洲W睥子宮內(nèi)股悴席in-ra期，無喊骼病址IZ阪期,作干白內(nèi)眼樣制漿液性癌忌明細胞癌.木分化癌、癌肉瘤，混合'別胞癌】作肌房諼制.無,料衲:III1期.岫fttf/NSM殲官內(nèi)膜律新無殃髀癇灶1、「匕聊.pMn于海內(nèi)脫樣牌伴肌房混泡.無建酬荊灶1-R七刖.W.UMJWWP非子宮內(nèi)報祥岫漿場性席、未&化蝠.娠肉陶，伴幡隕潤.無甌割病舟：晚期轉(zhuǎn)落-WAIN伴殘留病灶KK刪U1-451伴殘留病妹,任何升子升型h頑任何分子分電ft：I）根據(jù)FlGOtHS.Gl和C2波認為是?G3被認為是高眺別貌*L￥5I：1yniphornwulnrspnminva^imtMMRd：mi^naorchmpaird^fic-imr；N-SMiiirikriilaTprnfilr;p5hn：p53nlnnriimal;LKmiit:pMynirmFe：-