卵巢上皮性癌PARPi耐藥后再次使用PARPi治療的研究進(jìn)展

2022卵巢上皮性癌PARPi耐藥后再次使用PARPi治療的研究進(jìn)展（全文）摘要卵巢上皮性癌（卵巢癌）是常見的婦科惡性腫瘤，發(fā)病率及死亡率高，易復(fù)發(fā)，預(yù)后差。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑（PARPi）能有效延長晚期卵巢癌患者的無進(jìn)展生存時(shí)間，為卵巢癌的靶向治療帶來了新的希望。但隨著PARPi的臨床應(yīng)用日益增多，PARPi耐藥并導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展終將成為不得不面對的問題。本文就PARPi的耐藥機(jī)制及PARPi耐藥致腫瘤進(jìn)展后再次使用PARPi治療的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)，以期為PARPi更好地應(yīng)用于臨床提供參考。2020年全球最新癌癥報(bào)告顯示，卵巢上皮性癌（卵巢癌）在全球女性惡性腫瘤中的發(fā)病率及死亡率均位于第8位，每年約有20多萬的新發(fā)病例。卵巢癌是惡性程度最高的婦科惡性腫瘤，約70%的患者在初診時(shí)已是晚期，預(yù)后差，5年生存率低于45%[1]。目前，卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療仍是晚期卵巢癌患者首選的、最重要的規(guī)范化治療手段。大部分患者經(jīng)規(guī)范化治療后病情緩解，但仍有70%的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)。患者多次復(fù)發(fā)后易導(dǎo)致鉑耐藥，造成預(yù)后不良。近年來，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑（polyadenosinediphosphateribosepolymeraseinhibitor,PARPi）能有效延長晚期卵巢癌患者的無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS），尤其是攜帶BRCA基因突變的鉑敏感型患者，其總生存時(shí)間顯著延長。PARPi的應(yīng)用帶來了卵巢癌治療模式的重大變革。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）及美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）指南推薦，所有BRCA基因突變的卵巢癌患者均應(yīng)使用PARPi一線維持治療；既往未使用過PARPi的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，不論BRCA基因有無突變，都可使用PARPi二線維持治療。隨著PARPi的臨床應(yīng)用日益增多，PARPi出現(xiàn)耐藥并導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展終將成為不得不面對的問題。PARPi耐藥原因及PARPi耐藥后能否再次使用PARPi，值得進(jìn)一步探索。因此，本文就PARPi的相關(guān)耐藥機(jī)制及PARPi耐藥后再次使用PARPi治療的研究進(jìn)展予以綜述。一、PARPi耐藥后再次使用PARPi的相關(guān)定義一、PARPi耐藥后再次使用PARPi的相關(guān)定義LPARPi耐藥后再次使用PARPi:是指初治卵巢癌患者或鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者使用PARPi維持治療有效但一段時(shí)間后出現(xiàn)PARPi耐藥、腫瘤進(jìn)展，經(jīng)化療達(dá)到部分緩解或完全緩解后再次使用PARPi維持治療。2.PARPi初次維持治療有效：根據(jù)既往接受過PARPi治療的卵巢癌患者再次應(yīng)用奧拉帕利維持治療的Illb期臨床試驗(yàn)（即OReO/ENGOTov38研究)，PARPi初次維持治療有效的定義為，若PARPi初次治療為一線維持治療，則初次治療時(shí)間在BRCA基因突變型患者中需為8個(gè)月、在BRCA基因野生型患者中需》12個(gè)月；若PARPi初次治療為二線或二線以上維持治療，則初次治療時(shí)間在BRCA基因突變型患者中需XL2個(gè)月、在BRCA基因野生型患者中需*個(gè)月［2］。根據(jù)OReO/ENGOTov38研究設(shè)計(jì)，認(rèn)為PARPi治療時(shí)間超過上述規(guī)定者為初次維持治療有效。二、PARPi的相關(guān)耐藥機(jī)制一、PARPi耐藥后再次使用PARPi的相關(guān)定義DNA損傷修復(fù)缺陷普遍存在于各種腫瘤細(xì)胞，其既是誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的機(jī)制之一，也是腫瘤治療的機(jī)制之一。BRCA基因編碼的蛋白通過同源重組(homologousrecombination，HR)通路參與DNA雙鏈損傷的修復(fù)。BRCA1/2基因和其他參與同源重組修復(fù)(homologousrecombinationrepair，HRR)基因的突變或功能缺失可引起同源重組缺陷(homologousrecombinationdeficiency，HRD)，導(dǎo)致細(xì)胞惡變。PARPi通過“協(xié)同致死”機(jī)制，在發(fā)生HRD的腫瘤細(xì)胞中，阻斷DNA單鏈斷裂修復(fù)，累積大量DNA雙鏈斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，從而對具有HRR功能缺陷的患者顯示出顯著的抗腫瘤活性［3］。因此，BRCA基因突變和HRD是PARPi治療顯著獲益的生物學(xué)標(biāo)志物。目前，PARPi治療的獲益人群不斷擴(kuò)大，臨床應(yīng)用也愈發(fā)廣泛，隨之出現(xiàn)的PARPi耐藥也將成為挑戰(zhàn)。研究發(fā)現(xiàn)，90%以上的腫瘤患者治療失敗的原因是腫瘤耐藥的產(chǎn)生。PARPi也不可避免會產(chǎn)生耐藥，PARPi耐藥的機(jī)制復(fù)雜，對腫瘤的靶向治療造成巨大的障礙。目前報(bào)道的PARPi耐藥機(jī)制主要有以下幾種：HRR功能的恢復(fù)、PARP基因突變、復(fù)制叉保護(hù)及藥物外排等。其中，HRR功能的恢復(fù)是PARPi耐藥形成的重要機(jī)制，可通過HRR相關(guān)基因的逆轉(zhuǎn)性突變［4］、BRCA基因甲基化逆轉(zhuǎn)［5］、p53結(jié)合蛋白1(53BP1)及相關(guān)效應(yīng)分子缺失導(dǎo)致的HR與非同源末端連接(NHEJ)失衡［6］等途徑來實(shí)現(xiàn)。HRR功能的恢復(fù)1.HRR相關(guān)基因的逆轉(zhuǎn)性突變：HRR相關(guān)基因包括BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、PALB2基因等，這些基因的逆轉(zhuǎn)性突變可導(dǎo)致HRR功能的恢復(fù)。有些突變可以恢復(fù)到原來野生型基因的表型，即回復(fù)突變(reversionmutation)，是二次突變中最為重要的一種。其中BRCA1、BRCA2基因作為“協(xié)同致死”機(jī)制的兩個(gè)主要部分，其二次突變被認(rèn)為是產(chǎn)生PARPi耐藥的主要機(jī)制°BRCA基因的相關(guān)突變主要包括：致病位點(diǎn)回復(fù)突變、致病位點(diǎn)區(qū)域缺失或插入導(dǎo)致基因開放閱讀框重新開放、外顯子突變導(dǎo)致可變剪接體產(chǎn)生、原發(fā)性突變導(dǎo)致耐藥［7］。已有多個(gè)病例報(bào)道顯示，對使用PARPi治療過程中腫瘤進(jìn)展的患者進(jìn)行循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA(ctDNA)的二次檢測，相較于治療開始前，腫瘤進(jìn)展后可觀察到BRCA基因相關(guān)的逆轉(zhuǎn)性突變，連續(xù)收集的ctDNA可為PARPi治療后腫瘤進(jìn)展的患者提供有個(gè)體化治療意義的線索［8］,如二次檢測顯示BRCA基因有逆轉(zhuǎn)性突變，則可能對PARPi不敏感。BRCA基因的逆轉(zhuǎn)性突變是唯一有臨床證據(jù)支持的PARPi耐藥機(jī)制。2.BRCA基因的甲基化逆轉(zhuǎn):HRR功能的恢復(fù)還可以通過逆轉(zhuǎn)BRCA基因啟動(dòng)子甲基化來實(shí)現(xiàn)。啟動(dòng)子甲基化缺失導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)相關(guān)蛋白的表達(dá)增加，提高耐藥細(xì)胞DNA損傷修復(fù)能力，使PARPi的作用失效，產(chǎn)生耐藥［9］。3.53BP1及相關(guān)效應(yīng)分子缺失導(dǎo)致的HR與NHEJ失衡：53BP1與p53相互作用，能修復(fù)DNA損傷，阻止腫瘤的發(fā)生。53BP1在維持HR與NHEJ之間的平衡中起著至關(guān)重要的作用.Bunting等［10］研究發(fā)現(xiàn)，在BRCA1基因突變的細(xì)胞中，53BP1缺失恢復(fù)了HRR的活性，可能是由于53BP1缺失促進(jìn)末端DNA的加工，形成單鏈DNA并啟動(dòng)HRR。但在BRCA2基因突變的細(xì)胞中，53BP1缺失并不會引起PARPi耐藥。PARP基因突變PARPi的主要靶點(diǎn)是聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(polyadenosinediphosphateribosepolymerase，PARP)1和PARP2，靶點(diǎn)的變化會導(dǎo)致PARPi產(chǎn)生耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，PARP1基因突變能影響PARP1結(jié)合DNA損傷位點(diǎn)的能力，導(dǎo)致PARP捕獲能力降低、PARPi結(jié)合減少，引發(fā)耐藥［11］。除PARP基因的點(diǎn)突變外，其他因素如原癌基因cMet高表達(dá)介導(dǎo)PARP1磷酸化，使PARP1的酶活性增加、PARPi結(jié)合減少，導(dǎo)致PARPi產(chǎn)生耐藥［12］。（三）復(fù)制叉保護(hù)PARPi特殊的抗腫瘤機(jī)制中，必須形成足夠的致死性DNA損傷才能啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序，因此，DNA損傷特別是致死性DNA損傷減少是PARPi耐藥的重要原因之一，而復(fù)制叉穩(wěn)定性增加是DNA損傷減少的其中一個(gè)重要原因。最典型的是Pax2反式激活域相互作用蛋白的缺失減少了減數(shù)分裂11（MRE11）向停滯復(fù)制叉的募集，從而避免復(fù)制叉降解、維持復(fù)制叉穩(wěn)定并最終導(dǎo)致PARPi耐藥［13］。（四）藥物外排藥物外排蛋白的過度表達(dá)同樣被認(rèn)為是PARPi耐藥的原因之一。1項(xiàng)有關(guān)復(fù)發(fā)性高級別卵巢漿液性癌的研究發(fā)現(xiàn)，約56%的復(fù)發(fā)患者存在P糖蛋白（Pgp）過度表達(dá)。Pgp又稱為多藥耐藥蛋白（MRD1），由ABCB1基因編碼，其過度表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物外排增加、攝取減少，使得細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，產(chǎn)生PARPi耐藥［14］。目前，PARPi已廣泛應(yīng)用于卵巢癌治療中，越來越多的卵巢癌患者在治療初期即從PARPi的應(yīng)用中獲益。那么，PARPi維持治療出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展后是否仍可再次使用？是否需要換藥？是單藥還是聯(lián)合用藥？換藥后的療效和安全性如何？目前相關(guān)研究較少。根據(jù)腫瘤進(jìn)化理論，抗腫瘤治療中通過施加較強(qiáng)的選擇壓力，導(dǎo)致敏感的腫瘤細(xì)胞死亡，但少數(shù)耐藥克隆持續(xù)存在并逐漸占主導(dǎo)，從而最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。此時(shí)停用PARPi一段時(shí)間后，有可能降低選擇壓力，使對藥物敏感的腫瘤細(xì)胞重新大量增殖，再次應(yīng)用PARPi仍可獲益。基于該理論，臨床上進(jìn)行了不斷探索。（一）PARPi單藥治療已有的1項(xiàng)納入22例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的小型回顧性研究顯示，初次應(yīng)用PARPi耐藥未必導(dǎo)致再次PARPi療效下降，再次使用PARPi的毒性反應(yīng)與初次使用也無明顯相關(guān)性［15］，提示，PARPi維持治療出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展后仍可用PARPi單藥維持。但該項(xiàng)研究的病例數(shù)較少，一線治療方案中PARPi未統(tǒng)一，存在一定的局限性，需要前瞻性臨床研究結(jié)果的支持。2017年開展的OReO/ENGOTov38研究［2］，是1項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心11任期臨床試驗(yàn)，也是第1個(gè)評估PARPi維持治療時(shí)或治療后腫瘤進(jìn)展的患者再次PARPi維持治療的前瞻性III期研究，主要研究終點(diǎn)是評估PFS。這項(xiàng)研究入組的是既往使用過PARPi維持治療、并對最近含鉑化療有應(yīng)答反應(yīng)的非黏液性鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，分為BRCA1/2基因突變型隊(duì)列患者（PARPi一線維持治療》18個(gè)月或二線及以上維持治療＞12個(gè)月）、非BRCA基因突變型隊(duì)列患者（PARPi一線維持治療＞12個(gè)月或二線及以上維持治療＞6個(gè)月），按2：1比例隨機(jī)分組，分別予以奧拉帕利及安慰劑直至腫瘤進(jìn)展，結(jié)果顯示，不論BRCA基因的狀態(tài)如何，奧拉帕利組中位PFS、6個(gè)月PFS率和12個(gè)月PFS率均明顯高于安慰劑組，但＞3級不良事件的發(fā)生率也明顯高于安慰劑組。提示，對于初次維持治療有效的患者在PARPi耐藥停用一段時(shí)間后，再次使用PARPi維持治療依然可以明顯獲益。OReO/ENGOTov38研究開啟了后PARPi時(shí)代研究的篇章，但其仍存在疑惑之處，如初次PARPi維持治療的時(shí)間節(jié)點(diǎn)如果不滿足OReO/ENGOTov38研究的要求該怎么辦？如單純的癌抗原125（CA125）生化復(fù)發(fā)，是尋求干預(yù)或是等待進(jìn)展？仍需要進(jìn)一步探索。（二）PARPi聯(lián)合治療的探索由于PARPi維持治療后腫瘤進(jìn)展的患者大多數(shù)存在HRR相關(guān)基因的逆轉(zhuǎn)性突變，因此，PARPi聯(lián)合治療可能誘導(dǎo)耐藥腫瘤細(xì)胞重新恢復(fù)對PARPi的敏感性。目前，已有的PARPi聯(lián)合治療臨床應(yīng)用的探索主要有以下幾個(gè)方面。聯(lián)合抗血管生成藥物：研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物能使細(xì)胞缺氧，誘導(dǎo)HRR信號通路下調(diào)引起HRD[16]。提示，在PARPi維持治療后腫瘤進(jìn)展的患者中同時(shí)使用抗血管生成藥物和PARPi可能有一定的臨床獲益。2020年發(fā)表的EVOLVE研究［17］,是1項(xiàng)PARPi耐藥后再次使用抗血管生成藥物西地尼布聯(lián)合PARPi奧拉帕利治療的多中心開放、單臂、II期臨床試驗(yàn)。該研究共招募了34例PARPi維持治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的高級別卵巢漿液性癌患者，分為鉑敏感組、鉑耐藥組和經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療后再次進(jìn)展組，研究終點(diǎn)為16周PFS率，結(jié)果顯示，19%的患者發(fā)生BRCA1、BRCA2和RAD51B基因的逆轉(zhuǎn)性突變，16%存在CCNE1基因擴(kuò)增，15%出現(xiàn)ABCB1基因表達(dá)上調(diào)，而7%出現(xiàn)SLFN11基因表達(dá)下調(diào)，3組患者的16周PFS率分別為55%、50%和39%，其中發(fā)生HRR基因逆轉(zhuǎn)性突變及ABCB1基因表達(dá)上調(diào)的患者預(yù)后較差，提示，PARPi耐藥患者若有基因發(fā)生逆轉(zhuǎn)性突變，再次使用PARPi的效果不佳，需根據(jù)HRR狀態(tài)選擇后續(xù)治療。因此，對于PARPi耐藥的患者行二次基因檢測有助于臨床治療方案的選擇以及調(diào)整PARPi的使用。對于PARPi耐藥的患者，聯(lián)合使用抗血管生成藥物和PARPi依然有效，可能的機(jī)制是抗血管生成藥物西地尼布通過轉(zhuǎn)錄抑制和引發(fā)缺氧，從而抑制BRCA1/2和RAD51基因的表達(dá)［18］。聯(lián)合誘導(dǎo)HRD治療的藥物：除了抗血管生成藥物外，其他誘導(dǎo)HRD治療的靶向藥物如雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制劑、蛋白激酶B（Akt）抑制劑、有絲分裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制劑等的聯(lián)合使用也可能有效，為臨床提供了更多的選擇。1項(xiàng)關(guān)于卵巢癌患者聯(lián)合使用PI3K抑制劑和PARPi的lb期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PI3K抑制劑通過抑制BRCA1/2基因轉(zhuǎn)錄和耗竭核苷酸，從而破壞DNA損傷修復(fù)能力，誘導(dǎo)腫瘤HRR功能缺陷，使PARPi重新起效［19］。另1項(xiàng)Akt抑制劑和奧拉帕利聯(lián)合的I期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，25例再次使用PARPi的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中11例有一定的臨床獲益（完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定》4個(gè)月），提示，聯(lián)合應(yīng)用Akt抑制劑有助于恢復(fù)PARPi的敏感性，使其再次獲益［20］。有學(xué)者對奧拉帕利聯(lián)合Akt抑制劑治療子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌進(jìn)行療效分析和機(jī)制探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，若體內(nèi)DNA損傷檢查點(diǎn)如細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶1（Chk1）、周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）以及Wee1蛋白激酶（絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員之一）發(fā)生磷酸化激活及mTOR活性下調(diào)，使用PARPi可能有效;反之，若體內(nèi)酪氨酸激酶受體水平升高和mTOR活化，則可能存在PARPi耐藥，提示PARPi的療效與分子機(jī)制有關(guān)［16］。此外，PARPi耐藥與Ras/有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路的激活有關(guān)［21］，提示，MAPK信號通路為誘導(dǎo)恢復(fù)PARPi敏感性的潛在靶點(diǎn)之一。MEK抑制劑通過下調(diào)MRE11、RAD50、NBN和BRCA1/2基因的表達(dá)從而減弱細(xì)胞HRR能力，此過程易受PARPi影響。聯(lián)合細(xì)胞周期檢查點(diǎn)抑制劑：體內(nèi)細(xì)胞周期的每個(gè)階段都是被嚴(yán)格調(diào)控的，細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的存在是為了檢測潛在的DNA損傷，并在細(xì)胞分裂前進(jìn)行修復(fù)。DNA損傷修復(fù)可保證DNA完整性。如果損傷不能修復(fù)，則會導(dǎo)致復(fù)制壓力增加，造成細(xì)胞死亡。由于PARPi的療效與DNA損傷修復(fù)有關(guān)，因此，聯(lián)合細(xì)胞周期檢查點(diǎn)抑制劑如共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因（ATM）、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張Rad3相關(guān)蛋白（ATR）、Wee1、Chk1/2抑制劑等可增加復(fù)制壓力［16］,或通過影響HRR及復(fù)制叉的穩(wěn)定，在BRCA1/2基因缺陷的情況下重新恢復(fù)PARPi的敏感性［2223］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，ATR通過DNA損傷修復(fù)和調(diào)控細(xì)胞周期雙重途徑增強(qiáng)PARPi和ATR抑制劑的聯(lián)合效應(yīng)，該作用尤其在p53基因突變的卵巢癌患者中更為明顯［24］。而Chk1抑制劑是一種由ATR激活的下游功能蛋白，在BRCA基因突變型和野生型卵巢癌模型中，與PARPi聯(lián)用同樣產(chǎn)生與ATR抑制劑相似的作用［25］。Weel抑制劑是Chk1下游的功能蛋白，在不同種類惡性腫瘤中聯(lián)用PARPi也有效［23］。目前，已有部分臨床試驗(yàn)初步取得了令人滿意的結(jié)果，如ATR抑制劑一一ceralasertib（AZD6738）聯(lián)合奧拉帕利治療既往PARPi治療后腫瘤進(jìn)展的高級別卵巢漿液性癌，客觀緩解率為46%，PFS為7.5個(gè)月［26］。聯(lián)合DNA聚合酶。抑制劑：微同源性介導(dǎo)的末端連接（MMEJ）是另一種DNA修復(fù)機(jī)制，DNA聚合酶0（Pol。）在此過程中發(fā)揮了重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，Pol0同時(shí)具有DNA解旋酶結(jié)構(gòu)域和DNA聚合酶結(jié)構(gòu)域，解旋酶結(jié)構(gòu)域在DNA雙鏈斷裂處取代復(fù)制蛋白A（RPA），以促進(jìn)包含微同源性（互補(bǔ)DNA序列的短片段）的單鏈DNA（ssDNA）的退火，完成DNA合成以填充MMEJ修復(fù)反應(yīng)之前切除的間隙［27］。當(dāng)發(fā)生HRD時(shí)，Pol0引導(dǎo)DNA雙鏈斷裂修復(fù)朝向末端接合途徑，開啟MMEJ的DNA修復(fù)過程。當(dāng)HRR活性恢復(fù)時(shí)，Pol0抑制劑通過抑制MMEJ修復(fù)途徑，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，聯(lián)合Pol0抑制劑可增強(qiáng)PARPi的作用，并逆轉(zhuǎn)PARPi耐藥［28］。聯(lián)合DNA修復(fù)雙鏈抑制劑：HRR功能恢復(fù)是PARPi耐藥機(jī)制之一，目前已有研究針對這一機(jī)制研發(fā)出DNA修復(fù)抑制劑（AsiDNA），通過對HRR的抑制，增強(qiáng)PARPi的作用，緩解PARPi耐藥。AsiDNA是一種短的雙鏈DNA片段，能夠模擬腫瘤細(xì)胞DNA中的雙鏈斷裂，充當(dāng)激動(dòng)劑和誘餌，激活和吸引DNA修復(fù)酶，從而防止其被募集到真正的損傷部位。臨床前研究表明，奧拉帕利和AsiDNA分別阻止XRCC1、RAD51、53BP1聚集到損傷部位，兩藥聯(lián)合能增加DNA損傷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的增加［29］。聯(lián)合2,脫氧核苷5單磷酸N糖苷酶抑制劑：2,脫氧核苷5單磷酸N糖苷酶（DNPH1，又稱RCL），主要作用于核苷酸池中的核苷酸5羥甲基脫氧尿苷單磷酸（hmdUMP），限制其向基因組DNA中摻入。5羥甲基脫氧尿苷（hmdU）是一種細(xì)胞毒性核苷，研究發(fā)現(xiàn)，hmdU的基因組修飾能夠使HRD陽性細(xì)胞對PAPRi更為敏感，DNPH1抑制劑可增強(qiáng)BRCA基因缺陷細(xì)胞對PARPi的敏感性［30］。因此，DNPH1抑制劑可能是PARPi耐藥的一種解決方法，期待該方法能夠應(yīng)用到臨床。聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑：此外，有學(xué)者對PARPi聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療