醫(yī)院培訓(xùn)課件：《新型抗凝劑在血液吸附中的應(yīng)用前景》

新型抗凝劑在血液吸附中的應(yīng)用前景

定義是通過(guò)體外血液凈化技術(shù)，將血漿中諸如自身抗體、免疫復(fù)合物、毒物等大分子物質(zhì)清除，以減輕此類物質(zhì)對(duì)機(jī)體傷害，逆轉(zhuǎn)病理過(guò)程的一種方法。500Da3,500Da5,000Da40,000DaStandardHDHemoperfusion(HP)High-fluxHD(e.g.vancomycin)Continuousrenalreplacementtherapies(CRRT)Plasmapheresis100,000DaCRRT的40年歷史CRRT的第四代變革-模式更加豐富從腎臟替代到臟器支持的轉(zhuǎn)變CVVHDCVVHDFCVVHoXirisCPFAHPECCO2RECMODFPPPEPDFMARSDPMASSCUFECMOLVADIABP凡是有血液的地方，就有血液凈化干預(yù)的場(chǎng)所常見血液凈化技術(shù)清除范圍

游離小分子水溶性溶質(zhì)分子質(zhì)量<500D中小分子物質(zhì)分子質(zhì)量<5000D蛋白質(zhì)結(jié)合化合物中大分子物質(zhì)分子質(zhì)量5000-50000D血液透析（彌散）血液灌流（吸附）血液濾過(guò)（對(duì)流）可透析物質(zhì)能濾過(guò)物質(zhì)不被透析濾過(guò)可被吸附血漿置換大分子毒素清除：對(duì)流vs.吸附對(duì)流（常規(guī)濾器）吸附常見模式CVVH，HVHFHP，CPFA，oXiris清除特異性無(wú)高清除分子量范圍<3萬(wàn)<200萬(wàn)蛋白結(jié)合率高的分子不能清除可以清除炎癥介質(zhì)（TNF-a，IL-6）幾乎不能清除可以清除內(nèi)毒素不能清除可以清除血脂不能清除可以清除對(duì)大分子物質(zhì)清除的效率與特異性，吸附能完全取代對(duì)流“Adsorptionisthefuture”

循環(huán)管路凝血是CRRT治療停止的主要原因?yàn)V器及靜脈壺凝血最為常見（70%以上）靜脈壺和導(dǎo)管回心端的凝血值得重視反復(fù)體外循環(huán)衰竭對(duì)患者造成的危害有效治療時(shí)間縮短（治療目標(biāo)不能實(shí)現(xiàn)）血液消耗（凝血至血紅蛋白及血小板大量丟失）出血風(fēng)險(xiǎn)大幅度增加治療費(fèi)用增加（頻繁更換管路）患者護(hù)理時(shí)間相對(duì)縮短（CRRT機(jī)器護(hù)理時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)）AJKD.1997;30:S20-27.Contributionstonephrology.2007;156:178-184.目前抗凝劑存在的問(wèn)題常見抗凝方式臨床使用遇到的問(wèn)題枸櫞酸肝素類無(wú)抗凝三羧酸循環(huán)有氧代謝不適用于感染性休克、肝功能衰竭、乳酸酸酸中毒產(chǎn)生堿基-需要置換液進(jìn)行酸堿中和不適用于長(zhǎng)時(shí)間無(wú)置換液的治療

模式（HP/CPFA等）血流速度不宜過(guò)快（<180ml/min）

不適用于ECMO、ECCO2R全身抗凝不適用于出血或高危出血患者HIT不適用于HIT風(fēng)險(xiǎn)患者抗凝效果不穩(wěn)定

不適用于低ATIII活性的患者血細(xì)胞消耗凝血因子消耗

體外循環(huán)壽命顯著縮短醫(yī)療費(fèi)用顯著增加治療效率下降護(hù)理強(qiáng)度增加院感風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)肝素抗凝應(yīng)用的兩種情況全身已達(dá)到充分抗凝已存在凝血功能障礙INR>2或APTT>80s已在使用系統(tǒng)性抗凝劑肝素/低分子肝素/華法林存在使用抗凝劑的禁忌癥活動(dòng)性出血出血高危人群枸櫞酸抗凝存在禁忌乳酸酸中毒/肝功能衰竭/休克無(wú)肝素抗凝帶來(lái)的級(jí)聯(lián)惡性循環(huán)無(wú)肝素抗凝導(dǎo)致頻繁體外循環(huán)凝血治療效率大幅度下降有效治療時(shí)間顯著縮短溶質(zhì)清除效率大幅度下降超濾（容量控制）不能得到保證血細(xì)胞消耗頻繁凝血導(dǎo)致紅細(xì)胞和血小板快速下降被迫治療過(guò)程中輸注紅細(xì)胞、血小板、血漿輸血進(jìn)一步加重體外循環(huán)凝血治療費(fèi)用患者耗材費(fèi)用成倍增加醫(yī)療治療費(fèi)用相對(duì)減少潛在醫(yī)療糾紛增加P血流枸櫞酸P枸櫞酸抗凝與血液灌流的尷尬之處PH>7.40處方3單獨(dú)HPPH8.0血液PH7.40灌流器存在一過(guò)性堿中毒的風(fēng)險(xiǎn)！治療時(shí)間越長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)越大！血液灌流的原理與膜結(jié)構(gòu)基于分子的物理特征如電荷、疏水性、表面結(jié)構(gòu)及孔徑（嵌頓）等原理吸附目標(biāo)物質(zhì)血液灌流基本原理每顆樹脂顆粒都分布著無(wú)數(shù)的類似漁網(wǎng)狀的吸附孔HA系列樹脂血液灌流器棕色樹脂顆粒網(wǎng)狀吸附孔血液灌流器的超微結(jié)構(gòu)復(fù)雜吸附原理：三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的分子篩作用親脂疏水性樹脂分子基團(tuán)與被吸附物質(zhì)之間的范德華力血液灌流器的膜面積大吸附材料：苯乙烯二乙烯苯根據(jù)目標(biāo)物質(zhì)的分子量、親脂疏水結(jié)構(gòu)吸附能力強(qiáng)、脫落率極低進(jìn)行有效的嵌頓、滲透、結(jié)合。血液灌流治療模式多樣化DPMAS模式多樣化：全血灌流：HP、CRRT串聯(lián)HP血漿吸附：CPFA、DPMAS常用抗凝模式：肝素、低分子肝素、無(wú)抗凝劑血栓形成、治療時(shí)間較短出血事件、血細(xì)胞消耗血液/血漿吸附體外循環(huán)管路凝血頻繁新型抗凝劑與體外抗凝扶渡?簡(jiǎn)介通用名稱：注射用甲磺酸萘莫司他（NM）英文名稱：NafamostatMesilateforInjection分子量：539.58規(guī)格：10mg/瓶、50mg/瓶類別：抗凝血藥萘莫司他為廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑

抑酶譜凝血-纖溶系統(tǒng)、激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)胰蛋白酶、與α2-巨球蛋白結(jié)合的胰蛋白酶磷脂酶A2等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

血漿半衰期8min主要在血液及肝臟中代謝可由腎臟排泄濾器前給藥抗凝效果最強(qiáng)抗凝效果減弱抗凝效果進(jìn)一步減弱抗凝效果進(jìn)一步減弱甲磺酸萘莫司他-給藥方式的思考濾器前給藥的優(yōu)勢(shì)：體內(nèi)萘莫司他濃度低于體外循環(huán)萘莫司他濃度，安全性高

劣勢(shì)：萘莫司他會(huì)被濾器清除，會(huì)被膜吸附，相對(duì)用量較大日本最常用的抗凝劑NM日本用于透析臨床30年以上，是最常用的抗凝劑，比例達(dá)85%。2017年日本君津中央醫(yī)院，NM與UFH應(yīng)用于CRRT對(duì)比觀察病例：71例時(shí)間：605d北村伸哉.日本君津中央醫(yī)院急救部·重癥監(jiān)護(hù)部.甲磺酸萘莫司他在連續(xù)性腎臟替代治療中的抗凝應(yīng)用.2018患者類型敗血癥（人）彌漫性腹膜炎（人）重癥急性胰腺炎（人）心臟血管外科術(shù)后（人）急性心梗（人）其他（人）小計(jì)（人）NM17848845UFH161026血液濾過(guò)器壽命NM41h與UFH40h無(wú)明顯差異出血性并發(fā)癥發(fā)生率NM4.4%與UFH為23.1%，相比明顯降低（P=0.017）萘莫司他能顯著降低出血并發(fā)癥甲磺酸萘莫司他與無(wú)抗凝劑比較：體外循環(huán)壽命增加100%患者死亡率下降23%備注：NA指無(wú)抗凝劑萘莫司他能顯著延長(zhǎng)濾器壽命甲磺酸萘莫司他常規(guī)抗凝P=0.001甲磺酸萘莫司他與吸附治療30年前已成功報(bào)道甲磺酸萘莫司他應(yīng)用于CPFA（動(dòng)物研究）萘莫司他與ACT相關(guān)性密切體外循環(huán)抗凝充分體內(nèi)無(wú)抗凝作用甲磺酸萘莫司他與肝素比較：能減少補(bǔ)體C3a與C4a的激活增加劑量能進(jìn)一步減少補(bǔ)體激活甲磺酸萘莫司他與大劑量肝素比較：20mg/h的劑量抗凝效果相當(dāng)100mg/h的抗凝效果更好萘莫司他劑量動(dòng)脈端萘莫司他濃度靜脈端萘莫司他濃度在CRRT側(cè)枝循環(huán)連接PE治療模式時(shí)，給與甲磺酸萘莫司他抗凝仍然達(dá)到滿意效果。PT延長(zhǎng)1.5倍APTT延長(zhǎng)2倍RBC沒(méi)有變化HB沒(méi)有變化PLT沒(méi)有變化甲磺酸萘莫司他與吸附預(yù)充40人工肝抗凝的不同之處血流速度緩慢治療時(shí)間較短耗材費(fèi)用昂貴酸堿計(jì)算不同雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS)血漿分離器膽紅素吸附器樹脂灌流器普通肝素在人工肝預(yù)充中的問(wèn)題中性大孔吸附02廣譜吸附肝性腦病毒素、內(nèi)毒素、細(xì)胞因子等陰離子吸附01離子靜電結(jié)合膽紅素、膽汁酸BS330與HA330-2均要采用肝素鹽水預(yù)充預(yù)充劑量5K-10KU肝素脫落率高出血風(fēng)險(xiǎn)并未評(píng)估甲磺酸萘莫司他與肝素的預(yù)充比較普通肝素甲磺酸萘莫司他分子量平均15KD539.58抗凝機(jī)制增強(qiáng)ATIII活性血栓抑制劑監(jiān)測(cè)方式ACT/APTT/抗X活性ACT/APTT半衰期1-6h8min代謝途徑肝臟代謝，腎臟排泄血液、肝臟等預(yù)充效果100mg預(yù)充后：4h內(nèi)APTTmax>180s50mg預(yù)充后2h內(nèi)APTTmax>180s20mg預(yù)充后2h內(nèi)APTTmax>80s出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加作用時(shí)間不超過(guò)10min降低出血風(fēng)險(xiǎn)小結(jié)甲磺酸萘莫司他應(yīng)用于血液吸附血液吸附凝血風(fēng)險(xiǎn)較高，