獲得性免疫缺陷綜合征的治療

獲得性免疫缺陷綜合征的治療抗病毒治療是HIV/AIDS最重要的治療措施，對(duì)合適的感染者應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)進(jìn)行抗病毒治療，同時(shí)針對(duì)機(jī)會(huì)性感染和腫瘤采取相應(yīng)治療。（一）抗病毒治療抗病毒治療是艾滋病治療的關(guān)鍵。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合療法(HAART)的應(yīng)用大大提高了抗HIV的療效，顯著改善了艾滋病患者的生存質(zhì)量和預(yù)后，使艾滋病的治療前進(jìn)了一大步。隨著研究的深入，新型高效、安全抗病毒藥物將不斷問世，這些新型抗病毒藥物將進(jìn)一步優(yōu)化抗病毒治療方案，從而提高抗HIV療效。1.HAART的益處HAART是目前治療艾滋病的最有效措施，HAART的出現(xiàn)是艾滋病病毒感染和艾滋病治療史上一個(gè)重要的里程碑，HAART能夠?qū)⒒颊唧w內(nèi)的艾滋病病毒載量控制在現(xiàn)有方法無法檢測(cè)的水平（≤50拷貝/ｍl），推遲感染的臨床進(jìn)程，有助于患者的免疫重建，提高患者生存質(zhì)量和存活率，顯著降低母嬰傳播的危險(xiǎn)性。HAART的應(yīng)用使得艾滋病從一種致命性疾病變?yōu)橐环N可以治療的慢性疾病。2.HAART的藥物截至2009年3月美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療艾滋病藥物見表2。目前艾滋病抗病毒治療的主要進(jìn)展為：選擇應(yīng)用毒副作用較小的核苷類藥物，如阿巴卡韋（ABC）及替諾福韋（TDF）；選擇加入利托那韋（RTV）的增效劑型蛋白酶抑制劑，降低耐藥發(fā)生率，解決未增效的蛋白酶抑制劑引起的耐藥和藥物依從性差等問題；第三代蛋白酶抑制劑以及融合抑制劑的應(yīng)用以及CCR5抑制劑、整合酶抑制劑的出現(xiàn)，給耐藥患者帶來新的希望。表2截止2009年3月獲FDA批準(zhǔn)的治療艾滋病的藥物藥物分類劑型通用名商品名NRTIs單劑齊多夫定（AZT）Retrovir去羥肌苷（ddI）Videx（惠妥滋）扎西他濱（ddC）Hivid司他夫定(d4T)Zerit（賽瑞特）拉米夫定（3TC）Epivir阿巴卡韋（ABC）Ziagen替諾福韋（TDF）Viread恩曲他濱(FTC)Emtriva合劑AZT+3TCCombivir（雙汰芝）AZT+3TC+ABCTrizivir（三協(xié)維）3TC+ABCEpizicomTDF+FTCTruvudaNNRTIs單劑奈韋拉平(NVP)Viramune（維樂命）地拉韋定(DLV)Resecritor依非韋侖(EFV)Sustiva（施多寧）EtravirineIntelence合劑依非韋侖+替諾福韋+恩曲他濱AtriplaPIs單劑沙奎那韋(SQV）Invirase洛匹那韋(LPV)利托那韋(RTV)Norvir茚地那韋(IDV)Crixivan（佳息患）奈非那韋(NFV)Viracept安普那韋(APV)Agenerase阿扎那韋(ATV)Reyataz（銳艾妥）福沙那韋(FOS)Lexiva替拉那韋(TPV)Aptivus達(dá)如那韋(DRV)Prezista合劑洛匹那韋+利托那韋Kaletra（克力芝）Entry-Ins融合抑制劑Enfuvirtide（T-20）FuzeonCCR5拮抗劑maravirocSelzentryINIs單劑Raltegravir（RAL）Isentress（艾生特）NRTIs：核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；NNRTIs：非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；PIs：蛋白酶抑制劑；Entry-Ins：病毒進(jìn)入抑制劑；INIs:整合酶抑制劑3.HAART的推薦方案目前HAART的用藥方案主要由2種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）加上一種非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）或一種強(qiáng)化蛋白酶抑制劑PI（加服利托那韋）或整合酶抑制劑組成?，F(xiàn)在的HAART一線藥物追求更多的是服用方便而且毒性要低。美國(guó)衛(wèi)生與公共事業(yè)部門（DHHS）對(duì)抗病毒方案進(jìn)行了規(guī)范并加以推薦，推薦的首選方案為：①EFV+TDF+FTC；②RAL+TDF+FTC；③ATV/RTV（DRV/RTV）+TDF+FTC。歐洲指南推薦的一線方案中核苷類藥物首選TDF+FTC或ABC+3TC，非核苷類首選NVP或EFV，蛋白酶抑制劑首選ATV/RTV、DRV/RTV、LPV/RTV、SQV/RTV。WHO推薦的一線方案：AZT+3TC+NVP（EFV），也可選擇TDF+3TC+NVP（EFV）或ABC+3TC+NVP（EFV），這些方案中的3TC可改用FTC。我國(guó)的指南與WHO類似。為了有效降低病毒載量，推薦2NRTIs和NNRTI或PI/RTV或整合酶抑制劑進(jìn)行組合，NNRTI因?yàn)榉幈容^方便可以作為優(yōu)選。其中的EFV已經(jīng)得到臨床證實(shí)，服用一年或更長(zhǎng)療程后治療效果要優(yōu)于任何一種PIs，而且皮膚和肝臟毒性要比NVP低，EFV偶可引起胎兒畸形發(fā)生，因此，妊娠頭三個(gè)月或有懷孕可能的婦女不推薦使用。對(duì)于CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞250/mm3的女性及CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞400/mm3的男性，使用NVP較易出現(xiàn)肝損害，這些患者一般不宜使用NVP。應(yīng)用PIs時(shí)需聯(lián)合服用小劑量的利托那韋（100mg每天一次或兩次），比較常用的是LPV/RTV，另外ATV、DRV近來也比較常用，并且對(duì)血脂的影響比較小，目前在美國(guó)的在指南中首選ATV/RTV或DRV/RTV，而LPV/RTV不再作為首選的一線方案，但在HIV/AIDS孕婦或HIV職業(yè)暴露后預(yù)防中推薦使用LPV/RTV。目前臨床已經(jīng)證實(shí)3種NRTIs組合抗病毒效果較2NRTIs＋NNRTI或PI/RTV要低，所以通常不推薦使用。三個(gè)NRTI聯(lián)合應(yīng)用的用藥方案只在不能應(yīng)用以NNRTI或PI為基礎(chǔ)的替代方案時(shí)才考慮使用。不過有些特殊情況，如考慮到毒性和依從性等因素時(shí)，也可使用此組合，其主要優(yōu)點(diǎn)是線粒體毒性較低。2種NRTIs選擇組合時(shí)也要考慮到其優(yōu)缺點(diǎn)，比如d4T/ddI因?yàn)槎拘蕴缶筒煌扑]使用；ZDV/3TC因?yàn)榉梅奖悖刻煲黄?、毒性較低而常被使用；3TC/ABC和TDF/FTC組合時(shí)服用也比較方便，每天只需口服一次，其中TDF/FTC要優(yōu)于3TC/ABC，并且毒性較低。4.HAART的時(shí)機(jī)目前有關(guān)艾滋病治療的時(shí)機(jī)尚存不同觀點(diǎn)。對(duì)于急性期HIV感染者，無論CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)為多少，均考慮治療。美國(guó)指南推薦以下情況需要立即抗病毒治療：CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜350/mm3時(shí)；合并以下情況時(shí)（不論CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)為多少）：孕婦、HIV相關(guān)性腎病、合并需要治療的乙型肝炎。CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在350/mm3-500/mm3時(shí)建議治療。CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)大于500/mm3時(shí)暫緩抗病毒副治療。但是，也有專家認(rèn)為CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大于500/mm3時(shí)也應(yīng)抗病毒治療。從某種意義上講，可以給任何患者進(jìn)行抗病毒治療，臨床上應(yīng)根據(jù)患者具體情況（CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞下降的幅度、病毒載量以及患者的意愿等）決定是否給予抗病毒治療。5.抗病毒藥物的不良反應(yīng)由于抗病毒治療需終生進(jìn)行，所以藥物副作用往往比較常見，而且不良反應(yīng)還與藥物的種類有關(guān)：NRTIs的毒性主要是由于它可以抑制細(xì)胞線粒體的DNA聚合酶，從而引起乳酸酸中毒、皮下脂肪分布異常、外周神經(jīng)病變以及胰腺炎等不良反應(yīng)，其中的乳酸酸中毒和胰腺炎是可以直接導(dǎo)致患者死亡的。另外，各種NRTIs藥物的線粒體毒性不盡相同，d4T、ddI和AZT毒性相對(duì)較高，而3TC、FTC和TDF的毒性相對(duì)較低。NNRTIs的不良反應(yīng)常常發(fā)生在治療的早期階段，主要包括皮膚不良反應(yīng)（部分NVP引起的皮膚反應(yīng)可以致死）和肝臟毒性等。而PIs的不良反應(yīng)主要是臟器脂肪的堆積和各種代謝紊亂，如胰島素抵抗（少數(shù)可以引起糖尿?。┖透咧Y等。另外，心肌梗塞也是HAART不良反應(yīng)之一，往往與療程長(zhǎng)短有關(guān)。因此，抗病毒治療后應(yīng)定期接受隨訪以檢測(cè)不良反應(yīng)和療效，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行抗病毒藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)。6.耐藥性檢測(cè)抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用及治療的不規(guī)范有可能使病毒迅速產(chǎn)生耐藥性，耐藥性毒株進(jìn)一步傳播可能導(dǎo)致HIV流行株對(duì)抗病毒藥物的敏感性降低和抗病毒治療的失敗。HAART治療的效果受多種因素的影響，其中HIV的耐藥性是導(dǎo)致抗病毒治療失敗的主要原因之一。由于HIV-1基因的高度變異性以及耐藥性毒株的傳播，未經(jīng)抗病毒治療的患者也可能攜帶耐藥性HIV毒株。病毒耐藥是抗病毒治療中一個(gè)十分棘手的問題，它直接影響到患者的治療效果以及預(yù)后。為了提高抗病毒治療的療效，目前主張?jiān)诳共《局委熤斑M(jìn)行基因型耐藥檢測(cè)。（二）常見機(jī)會(huì)性感染及腫瘤的治療合并機(jī)會(huì)感染和腫瘤的患者，除了治療相應(yīng)疾病外，應(yīng)盡早給予抗病毒治療，通常情況下應(yīng)首先治療機(jī)會(huì)感染和腫瘤，待病情得到初步控制后再進(jìn)行抗病毒治療，但也可同時(shí)進(jìn)行HAART，臨床上應(yīng)根據(jù)患者病情決定何時(shí)抗病毒治療。1.PCP的治療治療PCP首選復(fù)方磺胺甲噁唑（復(fù)方新諾明，TMP-SMZ）9-12片/日(TMP每日15mg/kg，SMZ每日100mg/kg)，每日分3-4次，口服，復(fù)方新諾明針劑（劑量同上），每6-8h1次，靜滴，療程通常為3周。替代治療方案：？氨苯砜100mg，口服，每日1次，聯(lián)合應(yīng)用TMP200-400mg，口服，每日2-3次，療程2-3周。？克林霉素600-900mg，靜注，每6h1次，或450mg口服，每6h1次，聯(lián)合應(yīng)用伯氨喹15-30mg，口服，每日1次，療程2-3周。？噴他脒，3-4mg/kg，每日1次，緩慢靜滴(60min以上)，療程2-3周。近年來也有使用卡泊芬凈治療本病成功的報(bào)道。輕到中度感染患者可以使用SMZ-TMP進(jìn)行門診治療。重度PCP患者PaO2＜70mmHg或肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差＞35mmHg，應(yīng)在給予特異性抗PCP治療后的72h內(nèi)使用類固醇激素以減輕大量肺孢菌被破壞引起的炎癥反應(yīng)。一般給予強(qiáng)的松進(jìn)行治療，第1-5天每次40mg口服，一日2次；第6-10天每次40mg口服，一日1次；第11-21天每次20mg口服，一日1次，療程一般為21d。也可靜脈使用甲基強(qiáng)的松龍進(jìn)行治療，激素應(yīng)在早期使用，72h后開始使用激素的益處并不肯定。與此同時(shí)，應(yīng)積極給予對(duì)癥治療：臥床休息，給予吸氧、改善通氣功能，維持水和電解質(zhì)平衡，如進(jìn)行性呼吸困難明顯，可人工輔助呼吸。2.結(jié)核病的治療艾滋病患者結(jié)核病的治療原則與非艾滋病患者相同，早期診斷和治療對(duì)于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。艾滋病合并結(jié)核病患者的抗結(jié)核治療策略需要考慮以下問題：第一，抗結(jié)核治療的療程。第二，結(jié)核桿菌的耐藥性。隨著DOT（直視下督導(dǎo)治療）的應(yīng)用，結(jié)核桿菌的耐藥率降低，但在艾滋病患者中結(jié)核桿菌的耐藥率較高。第三，HAART是艾滋病患者主要的治療措施，但是HAART的應(yīng)用使得艾滋病合并結(jié)核病患者抗結(jié)核病治療復(fù)雜化－藥物的毒副作用增加，抗病毒藥物與抗結(jié)核藥物之間發(fā)生相互作用，免疫重建炎性反應(yīng)綜合征（IRIS）發(fā)生增加等。第四，抗結(jié)核與抗病毒治療之間的最佳間隔時(shí)間尚未確定。如果結(jié)核桿菌對(duì)一線抗結(jié)核藥物敏感，則使用異煙肼（INH）＋利福平（RIF）（或利福布丁）＋乙胺丁醇（EMB）＋吡嗪酰胺（PZA）進(jìn)行2月的強(qiáng)化期治療，然后使用INH＋RIF（或利福布?。┻M(jìn)行4月的鞏固期治療。艾滋病合并結(jié)核病抗結(jié)核治療的療程目前尚存在爭(zhēng)議。一些研究顯示，艾滋病合并結(jié)核病患者對(duì)于6月的抗結(jié)核治療反應(yīng)良好，抗結(jié)核治療的失敗率和復(fù)發(fā)率與非艾滋病患者相當(dāng)，但晚期艾滋病患者抗結(jié)核治療的療程是否也為6月目前尚缺乏循證學(xué)依據(jù)。對(duì)于絕大多數(shù)患者而言，6月的療程是足夠的，對(duì)抗結(jié)核治療的反應(yīng)延遲（即在抗結(jié)核治療2月后仍有結(jié)核病相關(guān)臨床表現(xiàn)或者結(jié)核桿菌培養(yǎng)仍為陽性）或胸片上出現(xiàn)空調(diào)的結(jié)核病患者，抗結(jié)核治療療程應(yīng)延長(zhǎng)至9月。利福霉素是短程抗結(jié)核治療方案中的基本藥物，但是利福霉素與常用抗HIV藥物，即PIs和NNRTIs之間存在相互作用，對(duì)肝臟P450酶系統(tǒng)的誘導(dǎo)作用導(dǎo)致藥物代謝發(fā)生改變。RIF或利福布丁均可與核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）合用，利福布丁可以與PIs或NNRTIs（除DLV）合用，但在某些合用方案中利福布丁和抗病毒藥物的劑量可能需要進(jìn)行調(diào)整。EFV（其劑量需要增加至800mg/d）＋2個(gè)NRTIs的抗病毒方案與RIF合用時(shí)仍能取得良好的抗病毒療效。NVP與RIF合用時(shí)，NVP仍能保持足夠的血藥濃度，但是二者合用后的療效尚無足夠的臨床資料支持，且二者合用有增加肝臟損害的危險(xiǎn)，因此，通常不宜合用。RIF不能與NFV、SQV、IDV、ATV及增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑合用。接受抗結(jié)核治療的患者開始抗病毒治療的最佳時(shí)間尚不清楚。為了減少結(jié)核桿菌的空氣傳播性，抗結(jié)核治療應(yīng)盡早進(jìn)行，早期（在抗結(jié)核治療后的2～4周內(nèi)）進(jìn)行抗病毒治療有助于阻止HIV疾病的進(jìn)展，但同時(shí)有可能增加藥物的不良反應(yīng)以及發(fā)生IRIS的機(jī)率，嚴(yán)重時(shí)需要停止抗病毒和結(jié)核病治療。將抗病毒治療推遲至抗結(jié)核治療后的4～8周內(nèi)進(jìn)行，則有助于降低IRIS的發(fā)生率，提高患者服用的依從性。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者對(duì)抗結(jié)核治療的反應(yīng)、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及患者服藥的意愿來進(jìn)行個(gè)體化抗病毒治療。通常，應(yīng)避免同時(shí)開始抗病毒和抗結(jié)核治療，多數(shù)情況下先抗結(jié)核治療4～8周以上，而后再進(jìn)行抗病毒治療。在給予抗結(jié)核治療時(shí)，如果患者已經(jīng)接受了抗病毒治療，此時(shí)需要對(duì)患者的抗病毒治療方案重新進(jìn)行評(píng)價(jià)，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整抗病毒治療方案。3.鳥分枝桿菌感染的治療首選治療方案為克拉霉素(每次500mg,每日2次)或阿奇霉素(600mg,每日1次)+乙胺丁醇(15mg/kg,每日1次)，重癥患者可同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用利福布汀(300mg,每日1次)或阿米卡星(10mg/kg，肌內(nèi)注射,每日1次)，療程6個(gè)月。替代治療方案為利福布汀300mg，每日1次)+阿米卡星(10mg/kg,肌內(nèi)注射,每日1次)+環(huán)丙沙星(每次750mg,每日2次),療程6個(gè)月。4.皮膚黏膜念珠菌病的治療口腔念珠菌病可選用氟康唑（FLU）50-100mg/次，口服，1次/日，也可使用制霉菌素局部涂抹加碳酸氫鈉漱口水漱口，對(duì)于食道念珠菌病，首選（FLU）口服或靜脈滴注，或伊曲康唑口服液口服，療程為14-21天。5.隱球菌腦膜炎的治療2000年美國(guó)感染病協(xié)會(huì)公布的隱球菌病治療指南中推薦兩性霉素B（AMB）聯(lián)合氟胞嘧啶作為隱球菌腦膜炎初始治療的首選方案。對(duì)HIV陰性患者隱球菌腦膜炎的治療，IDSA推薦首先聯(lián)合使用兩性霉素B和氟胞嘧啶進(jìn)行2周的誘導(dǎo)治療，再使用氟康唑（400mg/d）進(jìn)行8-10周的清除治療。在治療2周后建議進(jìn)行腦脊液檢查以明確腦脊液是否達(dá)到無菌，如果2周后腦脊液培養(yǎng)仍為陽性則應(yīng)延長(zhǎng)誘導(dǎo)治療的時(shí)間。而后可繼續(xù)使用氟康唑（200mg/d）進(jìn)行維持治療（長(zhǎng)期抑制治療）。對(duì)于伴有腎臟疾病的患者，可選用兩性霉素B脂質(zhì)體進(jìn)行誘導(dǎo)階段的治療。耐氟康唑者可選用伊曲康唑或伏立康唑。對(duì)于HIV感染者，要求更為積極的抗真菌治療以及延長(zhǎng)維持或抑制治療的時(shí)間，因?yàn)镠IV感染者合并隱球菌感染極易復(fù)發(fā)。對(duì)于艾滋病合并隱球菌腦膜炎的患者，只要條件許可，應(yīng)給予HAART。同時(shí)給予抗病毒和抗真菌治療有助于患者病情的恢復(fù)。完成前10周抗真菌治療的患者，應(yīng)使用氟康唑（200mg/d）進(jìn)行維持治療以預(yù)防隱球菌腦膜炎復(fù)發(fā)。對(duì)于使用HAART后，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200/mm3的患者，可考慮停用氟康唑而不需長(zhǎng)期維持治療。如果CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)再次降低到＜200/mm3，則應(yīng)再次給予維持治療。6.弓形體病的治療可用乙胺嘧啶(首劑100mg，此后每日50～75mg，每日1次維持)+磺胺嘧啶(每次1.0～1.5g，每