兒童不明原因肝炎的現(xiàn)狀、對策與思考

2022兒童不明原因肝炎的現(xiàn)狀、對策與思考（全文）編者按：新冠病毒病全球大暴發(fā)后，不明原因兒童急性肝炎的出現(xiàn)一度引起大眾恐慌。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳立教授團隊近日在FrontiersinMicrobiology發(fā)文，對目前的研究進展進行總結(jié)，同時結(jié)合臨床實際提出我國針對兒童不明原因肝炎的防治建議?！秶H肝病》特此整理報道，供廣大讀者學(xué)習(xí)參考。全球不明原因兒童急性肝炎的流行現(xiàn)狀自3月31日英國蘇格蘭地區(qū)首次報道不明原因兒童急性肝炎以來1,病例數(shù)激增，至7月8日，世界衛(wèi)生組織（WHO）累計報告病例接近1010例，波及全球35個國家。部分患兒病情嚴重，其中46例（5%）不得不接受肝移植，且已有22例（2%）死亡病例2。本次流行呈散發(fā)特征，除了蘇格蘭地區(qū)兩對病例之間有近距離接觸外，其余不同病例間缺乏流行病學(xué)關(guān)聯(lián)?；純憾酁?-5歲的既往健康兒童，主要以消化道癥狀、黃疸起病，且大多數(shù)病例血清轉(zhuǎn)氨酶水平超過20IU/L，許多國家和地區(qū)對病因進行了排查，尤其是英國進行了詳細的研究及報道，且部分病例進行了肝穿刺活檢以及肝移植患者進行了肝組織活檢，但截至目前，本次兒童嚴重急性肝炎的病因仍不明確。不明原因兒童急性肝炎的病因和機制分析在英國報道的病例中，有超過半數(shù)的患兒在其全血或血漿中檢測出腺病毒(HAdV)，特別是其中可分型的HAdV均為胃腸型的F亞屬HAdV-413，同時美國早期報道的病例均檢測出胃腸型的F亞屬HAdV-414。因此，腺病毒被高度懷疑為此次嚴重急性肝炎的病原體。然而，不是所有的患兒均存在腺病毒感染，且檢測到腺病毒的患兒中腺病毒載量較低，更重要的是患兒肝臟病理中未觀察到腺病毒感染的直接證據(jù)，使得腺病毒感染這一病因仍具有挑戰(zhàn)。其次，部分病例合并新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染，因此新型冠狀病毒也被懷疑是潛在病原體之一3。有研究表明，在新冠病毒密切接觸者中，即使核酸和抗體檢測陰性，但仍可以檢測到SARS-CoV-2特異性記憶性CD4+和CD8+T細胞5,而且這種記憶性免疫應(yīng)答可持續(xù)長達10個月之久6。在既往不明原因兒童肝衰竭的研究中發(fā)現(xiàn)，肝臟組織中記憶性T細胞是主要的浸潤T細胞類型，這是肝功能衰竭時異常免疫激活的原因7?？筍ARS-CoV-2的記憶T細胞池的激活和增殖有助于病毒再感染；此次不明原因兒童嚴重急性肝炎集中報道于歐美各國取消和部分取消針對新冠疫情管控措施之時，因此，我們推測本次暴發(fā)的不明原因嚴重急性肝炎患兒可能為新冠病毒密切接觸者，體內(nèi)已存在記憶性T細胞，當其再次感染SARS-CoV-2，免疫反應(yīng)的失調(diào)可導(dǎo)致快速的肝損傷，甚至引起急性肝衰竭。然而，患兒中感染新型冠狀病毒的比例有限，部分肝衰竭患兒使用糖皮質(zhì)激素治療效果不佳，因此，新冠病毒感染也不能解釋所有患兒的發(fā)病機制。推測患兒可能存在的某種免疫缺陷導(dǎo)致發(fā)病，具體機制正在研究中。警惕我國出現(xiàn)不明原因兒童急性肝炎病例迄今為止，我國尚無不明原因兒童急性肝炎的報道。盡管如此，我們?nèi)詰?yīng)做好應(yīng)對措施。首先，應(yīng)積極識別及診斷兒童不明原因肝炎。需要對家長進行宣教，密切關(guān)注患兒的胃腸道癥狀以及黃疸（包括皮膚、鞏膜的黃染以及尿色加深）。各級醫(yī)院尤其是兒科醫(yī)務(wù)人員，除對患兒癥狀特征的把握外，對血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高的患兒須提高警惕，增強不明原因肝炎的意識，注意詢問有無新型冠狀病毒感染患者的密切接觸史。其次，應(yīng)對患兒病情進行及時的評估。除血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血漿氨、乳酸、腹部超聲等常規(guī)檢查之外，應(yīng)積極排查常見的嗜肝病毒以及其他少見病毒（如腺病毒、EB病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、呼吸道相關(guān)病毒、新型冠狀病毒、腸道病毒等）的篩查。必要時需進一步行病原體二代測序以及肝穿刺活檢。及早建立有效的臨床監(jiān)測體系和可靠的實驗室病原體檢測技術(shù)是早期識別和診斷的重要基礎(chǔ)。我國不明原因兒童急性肝炎的防治建議一旦懷疑兒童不明原因肝炎，需積極啟動多學(xué)科合作，共同制定診治方案。除予以對癥支持治療之外，在藥物治療方面，可予以保肝降酶退黃等基礎(chǔ)治療。若存在腺病毒感染依據(jù)，可嘗試使用西多福韋；在那些進展迅速，炎癥反應(yīng)較重的患兒中，可短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，需密切監(jiān)測療效及并發(fā)癥的發(fā)生。兒童急性肝衰竭進展快，病死率高，需要臨床高度重視，需積極開展多學(xué)科協(xié)作，必要時收入重癥監(jiān)護病房進一步治療，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，而人工肝支持治療可能會為患兒爭取肝細胞再生的時間或者成為等待肝移植時的過渡階段的關(guān)鍵治療。密切監(jiān)測患兒病情的變化，對于判斷有肝移植指征患兒，需積極進行肝移植。在預(yù)防方面，由于目前病因尚不完全明確，在現(xiàn)有研究證據(jù)下，積極做好手衛(wèi)生、飲水衛(wèi)生在減少疾病傳播方面有重要意義。此外，患兒在診治過