T-ZJPA 002-2023 注射劑包裝密封性檢查 微生物挑戰(zhàn)：浸入式暴露試驗(yàn)要求

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00 注射劑包裝密封性檢查

微生物挑戰(zhàn)：浸入式暴露試驗(yàn)要求Package

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Parenteral

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Microbial

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Testing

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Immersion2024-01-23發(fā)布 浙江省醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會??發(fā)

布學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載2023學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載

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1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則 第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草II學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載2023學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載

準(zhǔn)規(guī)使用微生試驗(yàn)行非注射系統(tǒng)性檢

3.1

3.2

3.3

3.4

學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載質(zhì)進(jìn)入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力，又稱容器密封完整性

3.5

3.6

3.7

3.8

3.9

3.10

3.11

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中，可對實(shí)驗(yàn)參數(shù)（如試驗(yàn)壓力/真空度、浸沒暴露時長、試驗(yàn)溫度）進(jìn)行調(diào)節(jié)，以模擬

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7.1

慮使用體積較小且有較強(qiáng)運(yùn)動活力的微生物。常用的挑戰(zhàn)微生物包括缺陷短波單胞菌

7.2

（Brevundimonas

（Serratia

（Bacillus atrophaeus）通常使用胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基（TSB）進(jìn)行培養(yǎng)。也可使用

8.1

a)

b)

8.2

8.3

8.4

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敏度驗(yàn)證中使用的人工打孔樣品，見附錄

A）的樣本量宜滿足統(tǒng)計(jì)分析要求，并足以代表9.2

10

10.1

10.2

可將適量挑戰(zhàn)微生物加至適量無菌生理鹽水（或其他適用的稀釋液）中，最終得到

11

a)

挑戰(zhàn)懸液微生物濃度：在整個暴露試驗(yàn)過程中，挑戰(zhàn)懸液的微生物濃度宜維持預(yù)定濃度水平（一般不少于

CFU/mL，通常約為

CFU/mL）。該預(yù)定濃度水平b)

培養(yǎng)基灌裝量：樣品中培養(yǎng)基的灌裝量宜能保證在所有潛在漏點(diǎn)形成液路。同時c)

學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載d)

暴露時長：長時間暴露可提高微生物侵入存在泄漏缺陷樣品的機(jī)率。但是，暴露 e)

暴露溫度：暴露溫度宜能充分促進(jìn)挑戰(zhàn)微生物的生長，同時不會對其運(yùn)動活力造成影響。此外，試驗(yàn)時也可考慮對溫度進(jìn)行周期性調(diào)整，以促進(jìn)消除潛在滯留在某些微生物的運(yùn)動活力會受到溫度的影響；例如，黏質(zhì)沙雷菌的運(yùn)動活力在32°C12

a)

將待測樣品（方法靈敏度驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中為人工打孔樣品）浸入裝有適量制備懸液的挑戰(zhàn)容器中；浸沒暴露時長宜基于實(shí)際使用條件進(jìn)行風(fēng)險評估確定，或者通過驗(yàn)

b)

若待測樣品體積過大導(dǎo)致無法完全浸沒，也可將挑戰(zhàn)懸液直接加至樣品表面，但c)

為保護(hù)設(shè)備及試驗(yàn)人員，在挑戰(zhàn)試驗(yàn)結(jié)束后但未開始樣品培養(yǎng)前，宜用無菌水清洗樣品外壁殘留的挑戰(zhàn)懸液，并宜將測試樣品及對照樣品放入保護(hù)容器或無菌袋d)

e)

在培養(yǎng)結(jié)束后，將適量挑戰(zhàn)微生物（接種量宜為

CFU）接種至陰性對照樣f)

檢查樣品內(nèi)的培養(yǎng)基是否出現(xiàn)渾濁。若試驗(yàn)樣品本身不易透光，或者因體積過大導(dǎo)致不易觀察，可將測試樣品內(nèi)的部分或全部培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移至獨(dú)立的透明容器中進(jìn)學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載2023學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載13

a)

b)

c)

d)

若測試樣品出現(xiàn)微生物生長，那么宜在后續(xù)調(diào)查中采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行鑒定，確e)

f)

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A.1

a)

激光鉆孔法可通過調(diào)整波長在包裝容器壁形成不同尺寸的漏孔，同時適用于玻璃容器（如西林瓶、卡式瓶、預(yù)充針）和柔性包裝容器。激光鉆孔是目前應(yīng)用最為廣泛同時也最為可控的人工漏孔制作手段。通過該法制備的樣品漏孔在使用前宜b)

c)

金屬絲可模擬密封區(qū)異物（如頭發(fā)）引起的泄漏，一般可模擬

及以上孔徑的泄漏缺陷。金屬絲可插至注射劑預(yù)充針或卡式瓶的柱塞和玻璃針筒之間，或插制備最小孔孔徑（

最接擬注劑容（裂縫、針孔）實(shí)際狀態(tài)下產(chǎn)生的缺陷。激光鉆孔是模擬柔成本高；孔徑必須通過準(zhǔn)與泄露確定關(guān)系制得的漏尺寸可能孔徑（或觀測量法

制備孔徑泄露易碎；微管插入位置較密封；微尖端斷裂測；使用生物挑戰(zhàn)時需事先培養(yǎng)基對

作簡成本低；用于試驗(yàn)方法可行性研究來確形成的泄漏缺陷的氣、流體或生物泄漏可能與實(shí)缺陷存在

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A.1

漏孔孔徑之間的對應(yīng)關(guān)系，可參考表A.2。人工打孔樣品滅菌后，宜使用確定性方法確認(rèn)氣體泄漏率（std·cm

/s泄漏孔徑尺寸（

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A.2

每個標(biāo)稱孔徑應(yīng)設(shè)置充分?jǐn)?shù)量的樣品，以滿足數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)功效（即p值）及靈敏度的要8.3），為了提高試驗(yàn)過程的嚴(yán)謹(jǐn)性和可追溯性，還宜增設(shè)泄漏孔徑較大的對照樣品（即“泄漏缺陷陽性對照”，制備方法可參照A.1.1），孔徑尺寸應(yīng)確保能發(fā)生微生物侵入。A.2

懸液微生物濃度、培養(yǎng)基灌裝量、真空/壓力條件、暴露時長及溫度。驗(yàn)證試驗(yàn)流程可參10學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載2023學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載A.3

靈敏度驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果必須滿足“13.可接受標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果判定中給出的要求。此外，如果試驗(yàn)增設(shè)了泄漏缺陷陽性對照樣品和浸入懸液挑戰(zhàn)的陰性對照樣品（分別見A.1.2），試驗(yàn)結(jié)果宜標(biāo)明其統(tǒng)計(jì)概率。一般在某個孔徑（或泄漏率）的檢出概率≥95%（即置11學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載

B.1

12學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載2023學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載

B.2

13學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載學(xué)兔兔ｗｗｗ．ｂｚｆｘｗ．ｃｏｍ標(biāo)準(zhǔn)下載

[1] [2]

[3] 2020

[4]

[5]ISO

15747:2018

containers

for

intravenous

injections[6]

<1207>

products.[7]

<1207.1>

testing

the

product

life

cycle-test

method

and

validation.[8]

<1207.2>

Leak

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of

Pharmaceutical

Science

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1998.[10]Journal

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Pharmaceutical

Science

and

No.

Industry

Challenges

and

Current

for

Pharmaceutical

2021.[11] ASTM

Methods

for

Determining

of

Altitude

on

Systems

by

Method.[12]Saeedeh

Aliaskarisohi,

Carole

et

al.

Containe