肌萎縮側(cè)索硬化診斷和治療專家共識(shí)

2022肌萎縮側(cè)索硬化診斷和治療最新專家共識(shí)（全文）肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病中最常見的類型，一般中老年發(fā)病多見，我國(guó)ALS發(fā)病年齡高峰在50歲左右，并且發(fā)病年齡有年輕化趨勢(shì)，少數(shù)患者可20歲左右即發(fā)病。中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)肌萎縮側(cè)索硬化協(xié)作組專家制定了最新診療專家共識(shí)，今天一起來學(xué)習(xí)一下診斷、鑒別診斷、分型以及治療要點(diǎn)。ALS的診斷標(biāo)準(zhǔn)（一）ALS診斷要點(diǎn)病情進(jìn)行性發(fā)展：通過病史和體格檢查，證實(shí)病變進(jìn)行性發(fā)展的過程。臨床癥狀或體征通常從某一個(gè)局部開始，在一個(gè)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行性發(fā)展，并從一個(gè)區(qū)域發(fā)展到其他區(qū)域。少數(shù)患者也可在發(fā)病早期出現(xiàn)多個(gè)部位同時(shí)受累的情況。臨床主要為上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累表現(xiàn)。至少在1個(gè)區(qū)域存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累的證據(jù)，或在2個(gè)區(qū)域存在下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)。下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)主要來源于臨床體格檢查和（或）肌電圖檢查。上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)主要來源于臨床體格檢查，但上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的表現(xiàn)，常常會(huì)被下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的體征掩蓋。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，選擇必要的影像學(xué)、電生理或化驗(yàn)檢查排除其他疾病導(dǎo)致的上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累。（二）ALS診斷過程中需要注意的問題ALS患者可以伴有認(rèn)知、行為和（或）精神異常，診斷過程中應(yīng)注意對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，但并非診斷ALS所必需。肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)檢查在ALS診斷中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用，對(duì)于下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變的早期識(shí)別和鑒別至關(guān)重要，盡管并非所有患者都必須檢查。臨床疑診ALS的患者，伴有相關(guān)基因異常時(shí)，可支持診斷。但基因檢測(cè)并非診斷ALS所必需，即使有明確基因異常的患者，也并非一定發(fā)病。經(jīng)顱磁刺激、頭磁共振或腦脊液神經(jīng)絲輕鏈水平，可提供上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)，但并非診斷所必需。肌肉超聲檢查在多個(gè)肌群發(fā)現(xiàn)肌束顫動(dòng)，可以提示下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累，廣泛的肌束顫動(dòng)可支持ALS的診斷，缺乏肌束顫動(dòng)時(shí)診斷ALS需慎重。但肌肉超聲尋找肌束顫動(dòng)并非診斷ALS所必需?；驒z測(cè)有助于早期或者不典型ALS的診斷，但并非診斷ALS所必需。ALS的臨床類型ALS經(jīng)典類型：包括ALS、PMA和PBP。PMA可看作是下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起病的ALS，PBP則是延髓癥狀起病的ALS，臨床診斷時(shí)均可歸類為ALS；但PLS與前三者有明顯不同，有可能為相對(duì)獨(dú)立的疾病實(shí)體，少數(shù)PLS可表現(xiàn)為球部起病，長(zhǎng)時(shí)間表現(xiàn)為痙攣性構(gòu)音障礙。臨床以上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起病的患者，早期可類似PLS，但通常在發(fā)病后4年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的表現(xiàn)。連枷臂綜合征：臨床以上肢近端無力為主要表現(xiàn)，可對(duì)稱性或不對(duì)稱起病，逐漸緩慢進(jìn)展，累及雙側(cè)上肢，隨病情進(jìn)展，可累及遠(yuǎn)端，腱反射可減低或消失，可有Hoffman征陽(yáng)性，在發(fā)病后1年內(nèi)，癥狀仍局限于上肢。連枷腿綜合征：臨床以下肢無力為主要表現(xiàn)，可對(duì)稱性或不對(duì)稱起病，逐漸緩慢進(jìn)展，腱反射可減低或消失，下肢可有病理征，在發(fā)病后1年內(nèi)，癥狀仍局限于下肢。隨病情進(jìn)展，雙側(cè)下肢可完全癱瘓，并擴(kuò)展至其他區(qū)域。ALS伴額顳葉癡呆：患者的首發(fā)癥狀和主要表現(xiàn)可以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累為主，也可以認(rèn)知和精神行為異常為主，隨病情發(fā)展而出現(xiàn)兩個(gè)方面均受累的癥狀和體征?；颊叱Ｓ屑易迨?。診斷ALS臨床表型多樣，起病部位可為上肢、下肢、延髓或呼吸肌，早期體征可以為單純下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累、上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累或單純上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累表現(xiàn)，部分患者可伴有認(rèn)識(shí)障礙。在早期診斷過程中，根據(jù)癥狀和體征的不同，需要與多種疾病進(jìn)行鑒別，常見的有頸椎病、腰椎病、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、平山病、晚發(fā)型脊髓性肌萎縮、肯尼迪病、遺傳性痙攣性截癱、副腫瘤綜合征、ALS疊加綜合征等。臨床應(yīng)根據(jù)每例患者的具體表現(xiàn)，針對(duì)不同疾病，選擇必要的輔助檢查，進(jìn)行個(gè)體化鑒別診斷。ALS的治療盡管ALS仍是一種無法治愈的疾病，但有許多方法可以改善患者的生活質(zhì)量。應(yīng)早期診斷，早期治療，盡可能延長(zhǎng)生存期。治療中除了使用延緩病情發(fā)展的藥物外，還包括營(yíng)養(yǎng)管理、呼吸支持、對(duì)癥和心理治療等綜合治療。（一）延緩病情進(jìn)展的藥物利魯唑（riluzol）:化學(xué)名為2-氨基-6（三氟甲氧基）-苯并噻唑，其作用機(jī)制包括穩(wěn)定電壓門控鈉通道的非激活狀態(tài)、抑制突觸前谷氨酸釋放、激活突觸后谷氨酸受體以促進(jìn)谷氨酸的攝取等。該藥經(jīng)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)可以在一定程度上延緩病情進(jìn)展，用法為50mg，每日2次服。常見不良反應(yīng)為疲乏和惡心，個(gè)別患者可出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，需注意監(jiān)測(cè)肝功能。當(dāng)病程晚期患者已經(jīng)使用有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸時(shí)，不建議繼續(xù)服用。依達(dá)拉奉注射液:依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，具有抗氧化應(yīng)激作用，通常用于治療急性腦梗死。依達(dá)拉奉治療ALS的推薦使用方法為：60mg依達(dá)拉奉，1ml生理鹽水稀釋，60min內(nèi)靜脈滴注，每日1次；給藥期與停藥期組合28d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期：第1周期連續(xù)給藥14d，停藥14d；第2周期起14d內(nèi)給藥10d（5d/周）；之后停藥14d，以此重復(fù)（第2~6周期）。其他藥物：苯丁酸鈉聯(lián)合?；切苋パ跄懰嵩谂R床試驗(yàn)中證實(shí)可顯著延緩ALS功能評(píng)分的下降，并可延長(zhǎng)生存期。反義寡核苷酸治療SOD1基因突變ALS患者的初步研究結(jié)果也顯示出了一定的效果。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，盡管有多個(gè)藥物在ALS動(dòng)物模型的治療中顯示出一定的療效，如雷沙吉蘭、大劑量維生素B12、右旋普拉克索、肌酸、大劑量維生素E、輔酶Q、碳酸鋰、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、拉莫三嗪等，但在針對(duì)ALS患者的臨床研究中均未能證實(shí)有效。（二）營(yíng)養(yǎng)管理在能夠正常進(jìn)食時(shí)，應(yīng)采用均衡飲食，吞咽困難時(shí)宜采用高蛋白、高熱量飲食以保證營(yíng)養(yǎng)攝入。對(duì)于咀嚼和吞咽困難的患者應(yīng)改變食譜，進(jìn)食軟食、半流食，少食多餐。對(duì)于肢體或頸部無力者，可調(diào)整進(jìn)食姿勢(shì)和用具。當(dāng)患者吞咽明顯困難、體重下降、脫水或存在嗆咳誤吸風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)盡早行經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造痿術(shù)(percutaneousendoscopicgastrostomy，PEG)，可以保證營(yíng)養(yǎng)攝取，穩(wěn)定體重，延長(zhǎng)生存期。建議PEG應(yīng)在FVC降至預(yù)計(jì)值50%以前盡早進(jìn)行，否則需要評(píng)估麻醉風(fēng)險(xiǎn)、呼吸機(jī)支持下進(jìn)行。對(duì)于拒絕或無法行PEG者，可采用鼻胃管進(jìn)食。呼吸支持建議定期檢查肺功能。注意患者呼吸肌無力的早期表現(xiàn)，盡早使用雙水平正壓通氣(bi-levelpositiveairwaypressure。開始無創(chuàng)通氣的指征包括：端坐呼吸，或用力吸氣鼻內(nèi)壓(sniffnasalpressure)<40cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)，或最大吸氣壓力(maximalinspiratorypressure)<60cmH2O，或夜間血氧飽和度降低，或FVC<70%。當(dāng)患者咳嗽無力時(shí)(咳嗽呼氣氣流峰值低于270L/min)，應(yīng)使用吸痰器或人工輔助咳嗽，排除呼吸道分泌物。當(dāng)ALS病情進(jìn)展、無創(chuàng)通氣不能維持血氧飽和度>90%、二氧化碳分壓<50mmHg（1mmHg=0.133kPa）或分泌物過多無法排出時(shí)，可以選擇有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。在采用有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸后，通常難以脫機(jī)。（四）綜合治療在ALS病程的不同階段，患者所面臨的問題有所不同，如抑郁焦慮、失眠、流涎、構(gòu)音障礙、交流困難、肢體痙攣、疼痛等，應(yīng)根據(jù)患者具體情況，給予針對(duì)性的指導(dǎo)和治療。選擇適當(dāng)?shù)乃幬锖洼o助設(shè)施，提高生活質(zhì)量，加強(qiáng)