醫(yī)學(xué)知識(shí)一抗EGFR單克隆抗體在難治性結(jié)直腸癌中的作用

Heinz-JosefLenz,M.D.ProfessorofMedicineandPreventiveMedicineUniversityofSouthernCalifornia/KeckSchoolofMedicineKennethNorrisComprehensiveCancerCenterDivisionofMedicalOncologyLosAngeles,USAShanghai,July2006抗-EGFR單克隆抗體在難治性

結(jié)直腸癌中的作用肺癌(非小細(xì)胞肺癌)結(jié)直腸癌頭頸癌

(頭頸部鱗癌)腫瘤部位%結(jié)直腸癌72–89頭頸癌95–100肺癌（非小細(xì)胞肺癌)40–80乳腺癌14–91卵巢癌35–70腎細(xì)胞癌50–90EGFR

在實(shí)體瘤中的表達(dá)EGFR

在多種實(shí)體瘤中均有表達(dá)Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345;Grandisetal.Cancer1996;78:1284–1292;Salomonetal.CritRevOncolHematol1995;19:183–232;Walker&Dearing.BreastCancerResTreat1999;53:167–176;Folprechtetal.ASCO2004(Abstract#283).腫瘤EGFR表達(dá)可作為一種預(yù)后因素EGFR表達(dá)與預(yù)后不良差相關(guān)EGFR表達(dá)降低了臨床療效治療有率低，增加了化療耐藥性有關(guān)腫瘤類型預(yù)后生存率轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素

引文結(jié)直腸癌差-增加Hemming(1992)肺癌(非小細(xì)胞肺癌)差差總生存率降低--

增加Ohsaki(2000)

Pavelic(1993)頭頸部癌

(頭頸部鱗癌)差無病生存率降低總生存率降低-Grandis(1998)

Maurizi(1996)EGFR阻斷治療的機(jī)理

EGFR幾乎在所有的實(shí)體瘤中均有表達(dá)EGFR參與細(xì)胞多種生物功能:促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)幫助被放化療損傷的腫瘤細(xì)胞修復(fù)和存活

在血管新生中發(fā)揮重要作用

在腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用

EGFR表達(dá)提示預(yù)后不良，生存率降低，轉(zhuǎn)移增加

MeyerhardtJA,MayerRJ.NEnglJMed.2005;352:476-487;VenookA.Oncologist.2005;10:250-261.

存活（抗凋亡）基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)程MYCMYCCyclin

D1FOSJUNPPCyclinD1血管生成侵襲與轉(zhuǎn)移放化療抵抗增殖/成熟MAPKMEKRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATP13KpYpY配體

EGFR——西妥昔單抗的作用靶點(diǎn)EGFR——酪胺酸激酶（TK）

EGFT——TK

抑制劑作用靶點(diǎn)pYEGFR：結(jié)直腸癌治療的理想靶點(diǎn)BrunsCJ,etal.Clin

CancerRes.2000;6:1936-1948.西妥昔單抗:多潛能的單克隆抗體

對(duì)照組吉西他賓愛必妥

愛必妥/吉西他賓VEGFIL-8CD31L3.6pl胰腺腫瘤IL-8

和CD31

染色分析證實(shí)西妥昔單抗在血管生成中作用

CD31是內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志并且通常用來衡量微血管密度IL-8是參與血管生成的趨化因子伊立替康治療失敗后愛必妥單藥治療的療效6.64.212%346

Lenz,20046.91.511%111

Cunningham,20046.41.49%57 Saltz,2004Mediansurvival(months)TTP(months) 有效率患者數(shù)參考文獻(xiàn)

愛必妥單藥治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌既往治療次數(shù)有效率,n(%)[95%CI]中位生存期

(月)

[95%CI]Overall(N=346)40(11.6)[8.4-15.4]6.6[5.6-7.6]2(n=61)3(4.9)[1.0-13.7]5.8[4.5-9.0]3(n=90)11(12.2)[6.3-20.8]5.6[4.0-6.8]4(n=115)14(12.2)[6.8-19.6]6.6[4.5-7.9]5-9(n=80)12(15)[8.0-24.7]8.6[6.5-12.2]*AnalysisbasedonIRCassessment.LenzHJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2005.Abstract3536andposterpresentation.平均腫瘤體積(mm3)伊立替康治療0102030405005001000150020002500治療失敗的老鼠被隨機(jī)分入3組伊立替康愛必妥+伊立替康天數(shù)愛必妥在伊立替康基礎(chǔ)上加用愛必妥能夠逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥（人HT29結(jié)腸癌移植瘤）愛必妥能提高奧沙利鉑的療效并逆轉(zhuǎn)其耐藥（人結(jié)腸癌移植瘤

）平均腫瘤體積(mm3)安慰劑愛必妥奧沙利鉑愛必妥＋奧沙利鉑天數(shù)051015202530354045050010001500200025003000Bars:+/-SEMPrewettM,etal.ClinCancerRes2002;8:994–1003;PrewettM,etal.AACR-NCI-EORTCconference,Nov2005.逆轉(zhuǎn)伊立替康和奧沙利鉑耐藥329例在含伊立替康化療方案治療期間或治療后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者

2:1隨機(jī)a愛必妥

n=111伊立替康+愛必妥n=218伊立替康+愛必妥

n=56(50%)Crossoverondiseaseprogression

愛必妥

的“BOND”研究a：2:1的比例設(shè)計(jì)源于既往非隨機(jī)II期臨床研究結(jié)果（聯(lián)合治療組的療效優(yōu)于單藥組）CunninghamDetal.NEnglJMed2004;351:337–345.BOND研究結(jié)果——療效Irinotecan+Erbitux

(n=218)Erbitux

(n=111)p-value總有效率,%(CR+PR)

23[18–29]11[6–18]0.007疾病控制率,%(CR+PR+SD)56[49–62]32[24–42]<0.001中位TTP(月)4.11.5<0.0001Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345.[]=95%CI愛必妥

+貝伐單抗±

伊立替康

伊立替康化療失敗后治療—

BONDII

SaltzL,LenzHJetal.JClinOncol2005;23(Suppl.16s):248s[AbstractNo.3508]

伊立替康化療進(jìn)展的結(jié)直腸癌患者n=81a愛必妥+貝伐單抗愛必妥+伊立替康+貝伐單抗隨機(jī)aEGFR表達(dá)陽性非入組條件BONDII

研究結(jié)果愛必妥+貝伐單抗＋伊立替康愛必妥+貝伐單抗總病例數(shù)4140有效率（CR+PR）37%20%TTP7.9月5.6月皮疹:

2級(jí)

3級(jí)

60%

17%65%

20%3/4

級(jí)腹瀉24%0%BOND研究a:ERBITUX+irinotecan

ERBITUXRR:23%RR:11%TTP:4.1月TTP:1.5月SaltzL,etal.ProcASCO2005:aCunninghamDNEngJMed2004伊立替康化療失敗后愛必妥聯(lián)合治療研究總結(jié)參考文獻(xiàn)愛必妥

+病例數(shù)有效率TTP(月)中位生存期(月)Cunningham,2004Irinotecan21823%4.18.6Saltz,2005BONDIIBevacizumab4020%5.6—Saltz,2005BONDIIIrinotecan+bevacizumab4137%7.9—TaberneroGefitinib956%——目前被批準(zhǔn)二線治療方案的有效率Responserates2ndline(%)*82%為3線

患者;**被批準(zhǔn)用于伊立替康治療失敗者.1)Tournigandetal,JCO2004;2)Rothenbergetal,JCO2003;3)Cunninghametal,NEJM2004. 1stline:FolfoxIribased2Folfox/FolfiriFolfiriIribased

2ndline: Folfiri1FolfoxERBITUXmono3**Folfox1ERBITUX+iri3**三線治療的有效率Responserates3rdline(%)BevacizumabMitomycin2ERBITUX3ERBITUX+irinotecan3+5-FU/FA1愛必妥被證明是奧沙利鉑和伊立替康化療失敗后唯一有效的治療藥物1)Chenetal,ASCO2004;2)Hartmannetal,AnticancerDrugs1998;3)Cunninghametal,NEJM2004

*82%in3rdlinepatients愛必妥持續(xù)治療時(shí)出現(xiàn)的一過性痤瘡樣皮疹

Week

123456789101112

甲溝炎皮膚干燥局部使用抗痤瘡軟膏（干燥）+/-四環(huán)素類藥物+/-抗組胺類藥物軟化劑水膠體敷抹抗生素浸泡或硝酸銀涂抹皸裂僅14％患者出現(xiàn)3級(jí)痤瘡樣皮疹I(lǐng)ntensityImageskindlyprovidedbyProf.Segaert痤瘡樣皮疹Grade3Acne-likerash推薦治療方法愛必妥治療后皮膚反應(yīng)與療效的相關(guān)性皮膚反應(yīng)級(jí)別（直至4周）患者數(shù)

(%)有效率

(%)中位TTP(月)中位生存期(月)032(14.7)6.31.43.0158(26.6)8.61.56.5299(45.4)27.34.210.3329(13.3)55.28.213.7愛必妥

+伊立替康

(n=218)皮膚反應(yīng)可以作為療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)皮膚反應(yīng)可以得到有效控制Cunninghametal,NEJM2004

愛必妥治療后皮疹和生存期的相關(guān)性1.Saltzetal.ProcAmSocClinOncol2001;19(Abstract#7);2.Saltzetal.JClinOncol2004;22:1201–1208;3.CunninghamDetal.NEnglJMed2004;351:337–345;4.VanCutsemetal.EORTC/NCIGeneva2004;5.Abbruzzeseetal.ProcAmSocClinOncol2001(Abstract#518);6.Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;20(Abstract#925).Survival(months)1614121086420NoreactionGrade2Grade1Grade3Study:9923

Saltzetal

(2001)1CRC0141

Saltzetal

(2004)2CRCBOND

Cunningham

etal(2004)3CRCEORTC/NCI

VanCutsem

etal(2004)4CRC

Abbruzzese

etal(2001)5Pancreatic

Kiesetal

(2002)6SCCHNSlidefromDr.Perez-Solar

HER1/EGFR

在皮膚中的表達(dá)HER1/EGFR

表達(dá)于

-

表皮-

皮脂腺-

毛囊上皮HER1/EGFR

在皮膚毛囊和角化細(xì)胞的正常分化和生長(zhǎng)中扮演重要角色SlidefromDr.Perez-Solar

“Knockout”或抑制小鼠模型中的HER1/EGFR“敲除”

HER1/EGFR-

胚胎發(fā)育和出生(存活18天)1,2-表皮薄,結(jié)腸和肝的上皮細(xì)胞變形,低出生體重顯性HER1/EGFR缺失突變3-毛囊壞死及消失-皮膚炎癥部分抑制

HER1/EGFR4-可存活及繁殖-頭發(fā)、皮膚和眼異常數(shù)據(jù)顯示，抑制人類HER1/EGFR是可行的，但會(huì)可能引起皮膚毒性1ThreadgillW,etal.Science1995;