《他汀不耐受的臨床診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》解讀

《他汀不耐受的臨床診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》解讀心內(nèi)科2024年2月Zheng等130I2015年隨機(jī)對(duì)照1202例行PCl強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物(n=573)6個(gè)月時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率(強(qiáng)化組vs.常規(guī)組):ALT/安全性良好，兩組無(wú)顯冠心病患者

vs.常規(guī)他汀類(lèi)藥物治AST

≥3×ULN:0.35%vs.0;CK

>5×ULN:

著差異療(n=629)

0.36%vs.0Hao等131

2014年隨機(jī)對(duì)照1355例ACS患強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物(n=680)不良反應(yīng)(強(qiáng)化組vs.中等強(qiáng)度組):ALT/安全性良好，兩組無(wú)顯者vs.中等強(qiáng)度他汀類(lèi)藥

物(n=675AST≥3×ULN:13例vs.10例；CK>5×ULN:2例vs.1例著差異2012年一隨機(jī)對(duì)照4870例心肌梗血脂康vs.安慰劑死患者研究結(jié)束時(shí)血脂康組ALT水平較基線降低31.9%,血脂康對(duì)肝功能無(wú)不良安慰劑組降低32.9%;基線ALT升高的患者，研究結(jié)束時(shí)兩組均顯著降低影響，且ALT升高患者心血管獲益更多指南·解讀一

、

中

國(guó)

人

群

他

汀

類(lèi)

藥

物

的

應(yīng)

用

現(xiàn)

狀表1

中國(guó)人群應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的匯總分析及隨機(jī)對(duì)照研究中安全性數(shù)據(jù)研究

年份

研究類(lèi)型

入選患者

用藥

安全性結(jié)果

結(jié)論總體不良反應(yīng)發(fā)生率：7.460%;胃腸道癥狀：

胃腸道不良反應(yīng)最常見(jiàn)

3.942%;肝臟癥狀：1.295%;肌肉癥狀：1.173%;神經(jīng)癥狀：0.653%中國(guó)人群中他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為7.46%,肝臟癥狀和肌肉癥狀發(fā)生率均低于1.5%。注：PCl:經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；ACS:急性冠狀動(dòng)脈綜合征；ALT:

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST:

天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；CK:

肌酸激酶；ULN:正常值上限。Tsui等124

2022年

匯總分析569項(xiàng)研究37828例患者他汀類(lèi)藥物《他汀不耐受的臨床診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》解讀指不能耐受任何種類(lèi)、任何劑量他汀他汀不耐受指不能耐受某些他汀的某些劑量。指南

·

解讀二、他汀不耐受定義

應(yīng)用他汀后出現(xiàn)一種或多種他汀相關(guān)不良反應(yīng)，

減量或停用他汀可改善，重啟他汀則再次出現(xiàn)，導(dǎo)致無(wú)法維持達(dá)標(biāo)。他汀不耐受定義完全不耐受部分不耐受《他汀不耐受的臨床診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》解讀學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)/組織(年份)定義和(或)診斷標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)血脂管理指南修訂聯(lián)合專(zhuān)家委員會(huì)(2023年)定義：應(yīng)用他汀類(lèi)藥物后出現(xiàn)與他汀類(lèi)藥物相關(guān)的臨床不良反應(yīng)和(或)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床表現(xiàn)：主觀癥狀和(或)客觀血液檢查不正常；(2)不能耐受≥2種他汀類(lèi)藥物，其中一種的使用劑量為最小劑量；(3)存在因果關(guān)系；(4)排除其他原因國(guó)際脂質(zhì)專(zhuān)家小組(2022年)診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者不能耐受≥2種他汀類(lèi)藥物的最低可用劑量；(2)患者不耐受，與已經(jīng)確定的他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)或生物標(biāo)志物明顯異常(如肌酸激酶升高)有關(guān)；(3)他汀類(lèi)藥物劑量減少或停用后癥狀改善或消失；(4)排除藥物相互作用、甲狀腺疾病、維生素D缺乏、既往神經(jīng)肌肉疾病等誘發(fā)因素。另外，區(qū)分了完全他汀不耐受(對(duì)任何劑量的任何他汀類(lèi)藥物不耐受)和部分他汀不耐受(對(duì)某些劑量的某些他汀

類(lèi)藥物不耐受)美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)(2022年)定義：他汀類(lèi)藥物治療相關(guān)的一種或多種不良反應(yīng)，可通過(guò)減少劑量或停藥來(lái)解決或改善?？煞譃橥耆荒褪?不能耐受任何劑量的他汀)和部分他汀不耐受(不能耐受達(dá)到患者特定治療目標(biāo)所需的劑量)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少應(yīng)嘗試兩種他汀類(lèi)藥物，其中至少一種是獲批的最低每日劑量指南·解讀三、他汀不耐受?chē)?guó)內(nèi)外診斷標(biāo)準(zhǔn)

不同學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)/組織制定的指南或共識(shí)中的他汀不耐受定義和(或)診斷標(biāo)準(zhǔn)

《他汀不耐受的臨床診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》解讀專(zhuān)家意見(jiàn)他汀不耐受的診斷除注重臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常外，需明確他汀類(lèi)藥物的使用與不良反應(yīng)及檢測(cè)異常之間的因果關(guān)系，且患者不能耐受至少2種他汀類(lèi)藥物，其中一種為最低每日劑量。指南·解讀三、

他汀不耐受診斷患者不能耐受≥2種他汀，其中一種為最低

每日劑量，包括阿托伐他汀10mg、

瑞舒伐他汀5

mg、辛伐他汀5

mg、匹伐他汀1mg、

普伐他汀10mg、

氟伐他汀20mg、

洛伐他汀

20

mg。共識(shí)指出在懷疑他汀不耐受的情況下，需分析以下四個(gè)要素，如同時(shí)滿足方可診斷：主觀癥狀(如肌痛、無(wú)力)和/或客觀實(shí)驗(yàn)

室檢查[如肌酸激酶(CK)

、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)

移酶(ALT)、

天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)]

異常。與其他疾病和藥物相互作用相關(guān)的可能性較

低。在開(kāi)始使用他汀或增加劑量后出現(xiàn)不良反應(yīng)

，

停藥后緩解，再次用藥后重新出現(xiàn)。排除其他可能原因他汀種類(lèi)和劑量時(shí)間和因果關(guān)系臨床表現(xiàn)01020304《他汀不耐受的臨床診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》解讀■肌肉不良反應(yīng)包括肌痛、肌炎、肌病和橫紋肌溶解，大多數(shù)情況下不伴

CK升高。應(yīng)首先排除由慢性體力活動(dòng)或既往存在的肌肉疾病所致。■為了便于區(qū)分和處理不同程度的肌肉不良反應(yīng)，共識(shí)建議根據(jù)CK升高梯度定義肌肉不良反應(yīng)的類(lèi)別和

程度：>

肌痛定義為肌肉疼痛或無(wú)力，CK≤1×ULN;>肌炎，1×ULN<CK≤10×ULN;>肌病，10×ULN<CK≤40×ULN;>橫紋肌溶解最為嚴(yán)重，表現(xiàn)為CK>40×ULN,由肌纖維壞死引起，伴腎功能衰竭，急需就醫(yī)甚至住院。>真實(shí)世界中，CK>10×ULN的情況極少發(fā)生?！?/p>

肝功能異常相對(duì)常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為一過(guò)性、無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高，

ALT/AST很少超過(guò)3×ULN(發(fā)生率約1%),嚴(yán)重肝損傷極為罕見(jiàn)(發(fā)生率約0.001%)。他汀類(lèi)藥物可能引起其他不良反應(yīng)，如胃腸道不良反應(yīng)、新發(fā)糖尿病等，但通常不會(huì)導(dǎo)致他汀不耐受。

因此，他汀相關(guān)新發(fā)糖尿病等，不列入他汀不耐受的范疇。指南·解讀四

、他汀不耐受臨床表現(xiàn)

肌肉不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)肝功能異?！端〔荒褪艿呐R床診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》解讀1.決定處方他汀時(shí)，要對(duì)患者進(jìn)行充分的教育，包括藥物的用法用量、注意事項(xiàng)、心血管獲益、依從治療的重要性等。2.要確?；颊邔?duì)他汀類(lèi)藥物治療的益處有足夠了解，盡量減少對(duì)降脂治療的不必要擔(dān)憂和媒體信息的干擾。3.當(dāng)診斷他汀不耐受時(shí)，評(píng)估可改變的危險(xiǎn)因素很重要，糾正這些因素可提高對(duì)他汀類(lèi)藥物的耐受性。4.如果出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)論是否與他汀有因果關(guān)系，都應(yīng)及時(shí)處理。5.若出現(xiàn)他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉癥狀和/或CK>4×ULN

,

需停用他汀類(lèi)藥物，并密切監(jiān)測(cè)。6.若ALT/AST升高至≥3×ULN

及合并總膽紅素升高，應(yīng)酌情減量或停藥，2~4周后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶。7.肌肉癥狀的處理流程包括檢查、評(píng)估、調(diào)整、隨訪監(jiān)測(cè)、再調(diào)整等步驟。8.共識(shí)建議使用他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉癥狀臨床指數(shù)(SAMS-CI)

輔助判斷：得分<7分、7~8分、9~11分分別為肌肉癥狀不大可能、可能、很大可能與他汀類(lèi)藥物相關(guān)。指南·解讀五、他汀不耐受臨床處理《他汀不耐受的臨床診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》解讀項(xiàng)目分值(分)部位、性質(zhì)對(duì)稱髖屈肌/大腿疼痛3對(duì)稱小腿疼痛2對(duì)稱上肢近端疼痛2非特異性、不對(duì)稱、間歇性1時(shí)間治療<4周出現(xiàn)癥狀3治療4~12周出現(xiàn)癥狀2治療>12周出現(xiàn)癥狀1停藥停藥后改善(2周內(nèi))2停藥后改善(2~4周內(nèi))1停藥后沒(méi)有改善(>4周)0換用其他他汀類(lèi)藥物4周內(nèi)再次出現(xiàn)相同癥狀34~12周內(nèi)再次出現(xiàn)相同癥狀1得

分

(

分

)<77~89~11肌肉癥狀與他汀類(lèi)藥物的相關(guān)性不大可能可能很大可能指南·解讀他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉癥狀臨床指數(shù)

(SAMS-Cl)量表《他汀不耐受的臨床診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》解讀出現(xiàn)疑似他汀不耐受相關(guān)肌肉不良反應(yīng)查明并糾正出現(xiàn)肌肉不良反應(yīng)的原因評(píng)估及確認(rèn)不良反應(yīng)與他汀類(lèi)藥物的相關(guān)性SAMS-CI

量表評(píng)估并改善危險(xiǎn)因素：維生素

D

水平、過(guò)量運(yùn)動(dòng)、甲狀腺功能減退癥、合并用藥等檢測(cè)

CK水平CK>10xULN

4×ULN<CK≤10×ULN

CK≤4xULN檢測(cè)有無(wú)血紅蛋白尿及腎功能損傷給予水化治療繼續(xù)他汀類(lèi)藥物治療4周監(jiān)測(cè)肌肉癥狀及

CK

水

平癥狀緩解或消失重啟他汀類(lèi)藥物治療，減少劑量或換用另一種代謝途徑的他汀類(lèi)藥物.4周隨訪，并再次評(píng)估肌肉癥狀及CK

水平·與非他汀類(lèi)降脂藥1依折麥布和(或)PCSK9

抑制劑1聯(lián)合用藥·換用其他非他汀類(lèi)降脂藥·藥物治療與非藥物治療(飲食、生活方式，改善可干預(yù)的危險(xiǎn)因素等)相結(jié)合指南·解讀

他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉不良反應(yīng)的處理流程

注

：SAMS-CI:他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉癥狀臨

床指數(shù)；CK:肌酸激酶；ULN:正常值上限；PCSK9:

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9。繼續(xù)他汀類(lèi)藥物治療。癥狀復(fù)發(fā)且為中重度停用他汀類(lèi)藥物咨詢專(zhuān)家無(wú)變化是否《他汀不耐受的臨床診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》解讀出現(xiàn)疑似他汀不耐受相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常查明并糾正引起轉(zhuǎn)氨酶異常的原因ALT/AST<3×ULN

ALT/AST≥3×ULN

或膽紅素升高(總膽紅素>2mg/dl)酌情減量或停藥按照患者風(fēng)險(xiǎn)及目標(biāo)值，如有必要進(jìn)行聯(lián)合治療4

周2~4周復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶ALT/AST<3×ULN

ALT/AST

≥3×ULNALT/AST<3×ULNALT/AST

≥3×ULN

或膽紅素升高再次啟動(dòng)他汀類(lèi)藥物治療：低劑量同一類(lèi)他汀類(lèi)藥物或換用其他類(lèi)型他汀類(lèi)藥物指南·解讀

肝功能異常的處理流程

注：ALT:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；

AST:

天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；

ULN:正常值上限。停用他汀類(lèi)藥物咨詢肝病專(zhuān)家進(jìn)一步治療繼續(xù)他汀類(lèi)藥物治療：原劑量或酌情減量繼續(xù)他汀類(lèi)藥物治療復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶《他汀不耐受的臨床診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》解讀項(xiàng)目因素細(xì)分不可改變因素人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)>80歲；女性；亞裔遺傳SLCO1B1rs4149056

(經(jīng)辛伐他汀誘發(fā)的肌肉疾病證實(shí))線粒體基因G12630A突變可改變因素生活方式高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)；飲酒；藥物濫用；葡萄柚或蔓越莓食用過(guò)多基線臨床指標(biāo)或身體狀況基線CK水平升高；維生素D缺乏；低體重指數(shù)；肥胖；虛弱合并癥,腎功能受損肝病：1型或2型糖尿病；膽道梗阻；,代謝綜合征；>甲狀腺功能減退：>

肌

肉

疾

病

；急性感染

；器官移植；>嚴(yán)

重創(chuàng)

傷藥物相互作用CYP3A4抑制劑/底物：如環(huán)孢霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、唑類(lèi)抗真菌藥、煙酸、夫西地酸、維拉帕米、胺碘酮、秋水仙堿、萊特莫韋、HIV/HCV蛋白酶抑制劑；CYP2C9抑制劑/底物：如環(huán)孢霉素、酮康唑、胺碘酮；OATP1B1抑制劑：如吉非羅齊、環(huán)孢霉素、萊特莫韋、HIV蛋白酶抑制劑指南·解讀五、他汀不耐受的危險(xiǎn)因素注：SLCO1

B1:

溶質(zhì)載體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族成員1B1;CK:陷病毒/丙型肝炎病毒；CYP2C9:

細(xì)胞色素P4502C9;OATP1B1:肌酸激