環(huán)孢素與他克莫司對(duì)比

環(huán)孢素與他克莫司的區(qū)別藥學(xué)部臨床藥學(xué)2020/12/131第一頁(yè)，共41頁(yè)。內(nèi)容提要藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)不良反應(yīng)（腎毒性）血藥濃度監(jiān)測(cè)2020/12/132第二頁(yè)，共41頁(yè)。藥理作用

2020/12/133第三頁(yè)，共41頁(yè)。環(huán)孢素A

（cyclosporinA，CsA）他克莫司/FK506

（tacrolimus）環(huán)孢菌素是從土壤中分離出來(lái)的真菌(多孢木霉菌)分泌的11個(gè)氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬(筑波鏈霉菌)分離出來(lái)的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素A和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制劑。2020/12/134第四頁(yè)，共41頁(yè)。環(huán)孢素作用機(jī)制環(huán)孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖,主要作用在免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)期，即抗原識(shí)別和克隆增殖階段，對(duì)細(xì)胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用?？乖岢始?xì)胞T輔助細(xì)胞CD4供體HLAIL-1IL-2T輔助細(xì)胞CD4T輔助細(xì)胞CD8IL-2受體IL-2受體IL-4,5,6受體IL-4,5,6CD4CD8B細(xì)胞B細(xì)胞CD4CD8B細(xì)胞補(bǔ)體激活腎臟免疫反應(yīng)的激活和擴(kuò)增細(xì)胞免疫體液免疫IL-21)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和釋放IL-22)環(huán)孢素抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞增殖3)環(huán)孢素抑制輔助T淋巴細(xì)胞/細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面IL-2受體的表達(dá)，從而抑制兩種T淋巴細(xì)胞活性BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded

1988:285-3172020/12/135第五頁(yè)，共41頁(yè)。他克莫司的免疫作用機(jī)制T細(xì)胞受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞細(xì)胞核離子通道信號(hào)IL-2基因脫磷酸作用他克莫司免疫作用機(jī)制：FK506-FKBP12復(fù)合物通過抑制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶抑制活化T細(xì)胞核因子(NF-AT)活性，從而降低IL-2的轉(zhuǎn)錄水平，抑制T細(xì)胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用Lancet1997;349:330Drugs2003;63:1247-1297FK506能抑制B細(xì)胞（抑制IL-10、IL-8）2020/12/136第六頁(yè)，共41頁(yè)。

CsAFK免疫抑制作用：

抑制強(qiáng)度＋＋＋

IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋對(duì)CD4的作用＋＋＋＋＋＋對(duì)CD8的作用＋＋＋＋

對(duì)IL10的作用-＋＋對(duì)TGF

的作用:

提高TGF

＋-

抑制TGF

受體-＋2020/12/137第七頁(yè)，共41頁(yè)。IL-10免疫增強(qiáng)作用*活化IL-2非依賴性T細(xì)胞的活性;*提高B細(xì)胞的功能,使抗體產(chǎn)生增加;*增加CD8+

T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性。2020/12/138第八頁(yè)，共41頁(yè)。IL-10在急性排異反應(yīng)中的作用*急性排異腎組織中IL-10表達(dá)增加。*給予外源性IL-10可以加重移植物排異反應(yīng)，而用IL-10抗體則能明顯延長(zhǎng)移植物的存活時(shí)間。2020/12/139第九頁(yè)，共41頁(yè)。IL-10在狼瘡性腎炎中的作用*SLE患者外周血IL-10分泌細(xì)胞數(shù)明顯較正常人多;*SLE活動(dòng)時(shí)，血清中IL-10水平明顯增高;*動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予外源性IL-10能誘發(fā)SLE;*NZB/W小鼠給予抗IL-10抗體能預(yù)防SLE的發(fā)生。2020/12/1310第十頁(yè)，共41頁(yè)。TGF-β在腎臟纖維化中的作用*TGF-β增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成，減少其正常降解。

基底膜成分（Ⅳ型膠原、硫酸肝素）間質(zhì)基質(zhì)成分（ⅠⅢ型膠原、纖連蛋白）*TGF-β促進(jìn)ECM積聚通過激活基質(zhì)降解抑制酶(TIMPs、PAI)抑制基質(zhì)降解酶的活性（MMPs、PA）。*TGF-β抑制上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)。對(duì)腎小球系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，TGF-β具有雙重作用，高濃度是抑制細(xì)胞增殖，低濃度時(shí)促進(jìn)細(xì)胞增生。*TGF-β誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為可以產(chǎn)生大量ECM的肌成纖維細(xì)胞。2020/12/1311第十一頁(yè)，共41頁(yè)。他克莫斯vsCsA*FK506能更有效地抑制IL-10的產(chǎn)生。*CsA刺激TGF-β的產(chǎn)生,FK506抑制TGF-β的產(chǎn)生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。2020/12/1312第十二頁(yè)，共41頁(yè)。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)2020/12/1313第十三頁(yè)，共41頁(yè)。他克莫司/MTX抗II-IVGvHD優(yōu)于CsA/MTX2020/12/1314第十四頁(yè)，共41頁(yè)。納入研究的質(zhì)量等級(jí)均較高2020/12/1315第十五頁(yè)，共41頁(yè)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)

2020/12/1316第十六頁(yè)，共41頁(yè)。藥代動(dòng)力學(xué)—吸收脂溶性，經(jīng)胃腸道吸收；空腹時(shí)吸收速率和程度最大，高脂飲食降低其生物利用度，但膽汁不會(huì)影響其吸收；用藥1-3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。生物利用度：兒童7-55%；成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%服用方法：宜空腹或至少進(jìn)食前1小時(shí)或進(jìn)食后2小時(shí)服用達(dá)到最大吸收。他克莫司脂溶性，其口服生物利用度約為30％，可隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)和藥物劑量的增加而增加?？诜筮_(dá)峰時(shí)間約為2.5h。由于環(huán)孢素對(duì)胃部有刺激，不宜空腹服用，最好飯后吃。CsA2020/12/1317第十七頁(yè)，共41頁(yè)。CsA他克莫司分布在血液中，33%-47%于血漿、41%-58%于紅細(xì)胞；在血漿中，90%與血漿蛋白結(jié)合（主要是脂蛋白）。在血液中，與紅細(xì)胞高度結(jié)合，全血/血漿濃度分布比20:1;在血漿中，98.8%與血漿蛋白結(jié)合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）;低血細(xì)胞比容和低蛋白水平導(dǎo)致游離藥物增加，使藥物清除率升高2020/12/1318第十八頁(yè)，共41頁(yè)。環(huán)孢素在血液中的分布紅細(xì)胞41%-58%%粒細(xì)胞5-12%29.7%-42.3%血漿中與脂蛋白結(jié)合淋巴細(xì)胞4-9%血漿中游離的環(huán)孢素3.3-4.7%2020/12/1319第十九頁(yè)，共41頁(yè)。他克莫司在血液中的分布紅細(xì)胞85~95%白細(xì)胞血漿蛋白HDLLDLVLDL及游離他克莫司各占0.14%2020/12/1320第二十頁(yè)，共41頁(yè)。分布對(duì)他克莫司不良反應(yīng)的影響他克莫司

常見(≥1/100；＜1/10)

不良反應(yīng)血液系統(tǒng)常見：貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞增多、紅細(xì)胞分析異常；

神經(jīng)系統(tǒng)常見：癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙、感覺異常和遲鈍、外周神經(jīng)病變、眩暈、書寫障礙、神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。2020/12/1321第二十一頁(yè)，共41頁(yè)。檢測(cè)指標(biāo)異常對(duì)血藥濃度的影響2020/12/1322第二十二頁(yè)，共41頁(yè)。

代謝主要為肝臟（細(xì)胞色素P450-3A），部分在腸壁。消除半衰期為10～27小時(shí)左右他克莫司主要在肝臟，部分在腸壁，主要代謝酶CYP3A4。半衰期個(gè)體差異大：健康者全血平均半衰期23-46h。成人及兒童肝移植患者：11.7和12.4h；成人腎移植患者：15.6hCsA肝功能不全者需調(diào)整劑量。2020/12/1323第二十三頁(yè)，共41頁(yè)。排泄環(huán)孢素他克莫司

藥物過量時(shí)，透析不能清除!!!2020/12/1324第二十四頁(yè)，共41頁(yè)。不良反應(yīng)

2020/12/1325第二十五頁(yè)，共41頁(yè)。CsA與FK506的異同

CsAFK

多毛、齒齦增生＋＋＋＋高血壓＋＋＋＋高膽固醇血癥＋＋＋＋腎毒性＋＋高血糖＋＋神經(jīng)系統(tǒng)＋＋2020/12/1326第二十六頁(yè)，共41頁(yè)。腎毒性無(wú)明顯差異2020/12/1327第二十七頁(yè)，共41頁(yè)。2020/12/1328第二十八頁(yè)，共41頁(yè)。兩者腎毒性發(fā)生機(jī)制血管損傷（內(nèi)皮細(xì)胞損傷）——血栓性微血管病血管收縮（入球小動(dòng)脈收縮為主）

系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮 腎小球低灌注、低濾過，GFR下降慢性腎間質(zhì)纖維化與CsA增加TGF-β表達(dá)有關(guān)。

2020/12/1329第二十九頁(yè)，共41頁(yè)。急性腎毒性定義腎小球?yàn)V過率、腎血流量可逆性降低，呈劑量依賴性原因強(qiáng)效收縮入球小動(dòng)脈激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS）臨床特征開始治療后早起出現(xiàn)一過性血清肌酐升高高血壓減低劑量或停藥后迅速恢復(fù)正常由下列因素介導(dǎo)內(nèi)皮素活性增強(qiáng)血管緊張素II水平升高內(nèi)皮合成、分泌NO的減少TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138STransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223S2020/12/1330第三十頁(yè)，共41頁(yè)。慢性腎毒性血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變非劑量依賴性不可逆可以導(dǎo)致腎功能異常和ESRF由下列細(xì)胞因子介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-?)血小板生長(zhǎng)因子(PDGF)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)腫瘤壞死因子α(TNF-α)TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138STransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223S2020/12/1331第三十一頁(yè)，共41頁(yè)。減輕腎毒性的各種藥物（1）

鈣拮抗劑（CA）：通過擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，減低腎血管阻力，提高腎血流，增加腎有效濾過壓，使GFR升高。具有防護(hù)CsA-NT的CA有三類：（1）二氫吡啶類，包括硝苯地平、氨氯地平等。（2）苯烷胺類，異搏定。（3）苯硫氮卓類，地爾硫卓。二氫吡啶類不影響CsA血濃度，且抑制心肌收縮和傳導(dǎo)等副作用小，為首選。2020/12/1332第三十二頁(yè)，共41頁(yè)。減輕腎毒性的各種藥物（2）乙酮可可堿：一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，阻斷cAMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP，能改善血流流變學(xué)、降低血小板因子的活性，刺激血管內(nèi)皮釋放前列環(huán)素。

鎂：鎂離子是一種天然的弱鈣離子拮抗劑，有擴(kuò)血管和維持細(xì)胞膜穩(wěn)定的作用。使用CsA時(shí)患者常出現(xiàn)低鎂血癥，而低鎂血癥的程度與CsA-NT的發(fā)生和發(fā)展有顯著的相關(guān)性。適當(dāng)補(bǔ)鎂對(duì)防治CsA-NT有一定意義。

2020/12/1333第三十三頁(yè)，共41頁(yè)。減輕腎毒性的各種藥物（3）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）L-精氨酸（L-Arg）：是合成NO的基本原料，可明顯加快NO的化學(xué)合成?？寡趸瘎喝缇S生素E等心鈉素（ANF）：ANF為一種強(qiáng)的利鈉利尿因子，能擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，收縮出球小動(dòng)脈，從而增加GFR。ANF還能抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性。2020/12/1334第三十四頁(yè)，共41頁(yè)。

按照腎功能監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量

（以腎功能異常時(shí)為例）肌酐水平較基礎(chǔ)值升高>30%（兩次檢查，間隔一周）

減量25-50

%肌酐升高值≤30%繼續(xù)治療肌酐升高值＞30%，或者肌酐值大于200umol/L一個(gè)月內(nèi)停藥肌酐升高值≤15%重新考慮是否繼續(xù)治療2020/12/1335第三十五頁(yè)，共41頁(yè)。血藥濃度監(jiān)測(cè)及劑量調(diào)整2020/12/1336第三十六頁(yè)，共41頁(yè)。環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測(cè)谷濃度峰濃度谷濃度峰濃度C0與移植排斥和藥物中毒相關(guān)性較差，不能有效減少發(fā)生藥物中毒的可能性提高藥物療效，降低毒性反應(yīng)和不良反應(yīng)有重要的臨床意義。C2與AUC相關(guān)性高于C0，在預(yù)測(cè)、判斷是否發(fā)生排斥反應(yīng)、尤其是有無(wú)肝腎毒性的發(fā)生明顯優(yōu)于C0

100μg/L--400μg/L600μg/L--1000μg/L2020/12/1337第三十七頁(yè)，共41頁(yè)。他克莫司治療不同疾病

血藥濃度不同疾病名稱起始劑量(mg/kg/D)目標(biāo)濃度(ng/ml)移植75~300≤20腎小球疾病＊50~80/1002.16~4.2類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎＊＊＊1.5~3mg/D炎性腸?。?gt;10重癥肌無(wú)力1007~8*Pharmacology2013;91:259-266***ScandJRheumatol.2010;39(4):271-8**JGastroenterol.2008;43(10):774-92020/12/1338第三十八頁(yè)，共41頁(yè)。不同的血藥濃度會(huì)出現(xiàn)不同的不良反應(yīng)IndianJGastroenterol.2014;33(3):219-25受累系統(tǒng)血藥濃度ng/mL常見的臨床表現(xiàn)總的不良反應(yīng)發(fā)生的血藥濃度：7~7.9ng/mL神經(jīng)系統(tǒng)5~8震顫，頭痛，感覺異常，失眠心血管系統(tǒng)高血壓消化系統(tǒng)惡心，腹瀉泌尿系統(tǒng)8~11腎功能受損（血肌酐升高）內(nèi)分泌系統(tǒng)無(wú)相關(guān)性糖尿病血液系統(tǒng)相關(guān)＊貧血，白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥水電解質(zhì)平衡高鉀血癥脂質(zhì)代謝相關(guān)＊＊高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥＊AnnTransplant.2014;19:494-8＊＊DigDisSci.2012;57(1):204-92020/12/1339第三十九頁(yè)，共41頁(yè)。參考文獻(xiàn)MartindaleTheCompleteDrugReference36theditionAmericanJournalofTransplantation2015;XX:1–13Pharmacology2013;91:259-266IndianJGastroenterol.2014;33(3):219-25AnnTransplant.2014;19:494-8王超，腎移植后環(huán)孢素A濃度監(jiān)測(cè)及其影響因素[J].中國(guó)組織工程研究，2012,16（18