常用質(zhì)子泵抑制劑概述-蔡芬芬

常用質(zhì)子泵抑制劑概述蔡芬芬質(zhì)子泵抑制劑簡介分類各種PPIs的特點藥理學比較不良反應藥物間的相互作用小結(jié)質(zhì)子泵(protonpump)又稱胃酸泵，其實質(zhì)是一種H+/K+-ATP酶，它存在于胃壁細胞分泌小管的細胞膜，借助ATP降解供能進行H+、K+交換，特異性地將H+泵入胃腔，形成胃內(nèi)強酸狀態(tài)。質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitors,PPIs)為苯并咪唑類衍生物，能迅速穿過胃壁細胞膜，聚積在強酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺類化合物，與H+/K+-ATP酶的巰基共價結(jié)合，形成二硫鍵，使質(zhì)子泵失活，從而抑制中樞或外周介導的胃酸分泌。質(zhì)子泵抑制劑用于治療酸相關性疾病，是近十幾年來臨床應用廣泛、療效最好的藥物。

自1988年第一個質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑上市以來，全球已有9個PPI產(chǎn)品上市。這些PPI產(chǎn)品上市的詳細情況請見下表。通用名/英文名商品名開發(fā)公司首次上市國家上市時間奧美拉唑/omepramzole洛塞克/Losec瑞典AstraHassie瑞士1988蘭索拉唑/lansoprazole達克普?。═akepron）日本Takeda法國1991泮托拉唑/pantoprazole泰美尼克（Pantotoc）德國BykGulden德國1994雷貝拉唑/rabeprazole波利特（Pariet）日本Eisai日本1997埃索美拉唑/esomprazole耐信(Nexium)美國AstraZenca英國2000Revaprazan（酸泵抑制劑）Rebanex韓國Yuhan韓國2007艾普拉唑/Ilaprazole壹麗安（Aldenon）韓國Il-Yong(麗珠集團獲得知識產(chǎn)權)中國2008右蘭索拉唑/DexlansoprazoleKapidex日本Takeda美國2009萊米諾拉唑(Lemino-razole)Leminon日本化學制藥公司和KyorinPharm公司日本2010起效時間慢，藥效不夠強，需多次用藥后（即幾天后）才能取得最大抑酸效果具有明顯的夜間酸突破現(xiàn)象(nocturnalacidbreakthrough,NAB)服藥及進食時間均可能影響藥效和藥代動力學參數(shù)藥代動力學個體差異大，與其他藥物相互作用明顯

奧美拉唑

服藥2h后血漿濃度達高峰，半衰期約1h。由于其強力抑酸作用，使一些以前需要手術治療潰瘍病經(jīng)過這種藥物治療即可得到治愈。奧美拉唑結(jié)構式注射用口服適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應激性潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征（胃泌素瘤）。①消化性潰瘍出血、吻合口潰瘍出血；

②應激狀態(tài)時并發(fā)的急性胃黏膜損害、非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷；

③預防重癥疾?。ㄈ缒X出血、嚴重創(chuàng)傷等）應激狀態(tài)及胃手術后引起的上消化道出血等；

④全身麻醉或大手術后以及衰弱昏迷患者預防胃酸反流所致的吸人性肺炎；

⑤作為當口服療法不適用時下列病癥的替代療法：十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及Zollinger-Ellison綜合征。奧美拉唑蘭索拉唑親脂性較強，可迅速透過壁細胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用，生物利用率較奧美拉唑提高了30%。單劑給藥后，平均半衰期為1.3～1.7h。蘭索拉唑結(jié)構式注射用口服胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征（Zollinger-Ellison癥候群）、吻合口潰瘍。用于口服療法不適用的伴有出血的十二指腸潰瘍。蘭索拉唑與質(zhì)子泵結(jié)合具有更高的選擇性，在分子水平上比奧美拉唑、蘭索拉唑作用更為準確，生物利用率比奧美拉唑提高7倍，為75%以上在酸性條件下比奧美拉唑穩(wěn)定，血漿半衰期為1.18h。泮托拉唑結(jié)構式泮托拉唑注射用口服適用于活動性消化性潰瘍（胃、十二指腸潰瘍）、反流性食管炎和卓-艾氏綜合征。①消化性潰瘍出血。

②非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應激狀態(tài)下潰瘍太出血的發(fā)生；

③全身麻醉或大手術后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。

泮托拉唑起效更快，抑酸效果更好沒有明顯的NAB，能24小時持續(xù)抑酸個體差異少，與其他藥物相互作用少

雷貝拉唑

一個部分可逆的H+、K+-ATP酶抑制劑，可作用于H+、K+-ATP酶的4個部位，由于結(jié)合靶點增多，作用更快、更持久、制酸強度更強。其解離常數(shù)較第一代PPI大，活化的pH范圍明顯增大，因此在壁細胞中可以更快地聚積，起效以及解除癥狀的速度均較第一代PPI快。在肝臟的代謝通過非酶途徑代謝，只有極少部分經(jīng)CYP2C19代謝，因此受CYP2C19多態(tài)性影響較小。體外研究證實，PPI還具有殺滅幽門螺桿菌的作用，且以雷貝拉唑為最強。胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)綜合征（胃泌素瘤）。適應癥：是單一的S型異構體，肝臟首過效應較低。S型異構體更多地由CYP3A4代謝，對CYP2C19依賴性小，且代謝速率很慢，故血漿中活性藥物濃度高而持久，藥物之間相互影響小，生物利用度和血漿濃度較奧美拉唑或R型異構體為高半衰期延長為1.3h。埃索美拉唑注射用口服胃食管反流性疾病(GERD)

一糜爛性反流性食管炎的治療

一已經(jīng)治愈的食管炎患者防止復發(fā)的長期維持治療

一胃食管反流性疾(GERD)的癥狀控制

與適當?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且

一使與幽門螺桿菌感染相關的十二指腸潰瘍

一防止與幽門螺桿菌相關的消化性潰瘍復發(fā)1．作為當口服療法不適用時，胃食管反流病的替代療法。

2．用于口服療法不適用的急性胄或十二指腸潰瘍出血的低危患者(胃鏡下Forrest分級llc-Ⅲ)。埃索美拉唑PPIs臨床主要用于：消化性潰瘍胃食管返流性疾病（GERD）卓-艾綜合征（Zollinger-Ellison綜合征）與抗菌藥合用根除Hp奧美拉唑：口服20mg/d，治療十二指腸潰瘍，療程2周，愈合率一般為75~80%，療程4周愈合率為90%以上；治療胃潰瘍，療程4周愈合率為70~80%，療程8周愈合率為90%以上。蘭索拉唑：治療十二指腸潰瘍，口服30mg/d，與口服奧美拉唑20mg/d相比，2周愈合率高，但4周愈合率相同；治療胃潰瘍，與奧美拉唑相同，但3天疼痛消失率要高于奧美拉唑。泮托拉唑：治愈率與奧美拉唑及蘭索拉唑相似。雷貝拉唑：治愈率與奧美拉唑相似，但對癥狀的改善要強，本品在服藥后2h便有顯著的抑酸效果，即可改善癥狀，而奧美拉唑通常需要1~2天才能緩解癥狀。日本及歐洲的研究結(jié)果表明：本品緩解日間和夜間疼痛的能力優(yōu)于奧美拉唑。埃索美拉唑：治愈率與奧美拉唑相似，口服吸收比奧美拉唑快，因而可更快地緩解癥狀。奧美拉唑：為一線治療藥物，口服20~40mg/d，4~6周可治愈，并可顯著降低食管內(nèi)酸度。蘭索拉唑：口服30mg/d與奧美拉唑20mg/d療效相同，但在緩解癥狀方面優(yōu)于奧美拉唑。泮托拉唑：口服40mg/d與奧美拉唑20mg/d療效相似。雷貝拉唑：口服20mg/d與奧美拉唑20mg/d療效相似，抑酸作用要比奧美拉唑強，口服20mg/d對白天或夜間發(fā)生的嚴重（甚至非常嚴重）燒心癥狀的緩解作用要優(yōu)于奧美拉唑40mg/d，能在服藥后24h即有非常顯著的持續(xù)抑酸效果，已成為國內(nèi)對GERD癥狀控制按需治療的PPI。埃索美拉唑：愈合率要比奧美拉唑高，具有更快、更強、更持久的抑酸能力。奧美拉唑：三聯(lián)療法（奧美拉唑20mgbid+阿莫西林1000mgbid+克林霉素500mgbid），療程1周，Hp根除率為79~96%。蘭索拉唑：三聯(lián)療法（蘭索拉唑30mgbid+阿莫西林500mgbid+克林霉素500mgbid），療程1周，Hp根除率為95.5%。泮托拉唑：三聯(lián)療法（泮托拉唑40mgbid+阿莫西林1000mgbid+甲硝唑400mgbid），1周或2周療程對Hp根除率均在85%以上，但1周療程不良反應少。雷貝拉唑：三聯(lián)療法（雷貝拉唑10mgbid+阿莫西林1000mgbid+克林霉素500mgbid），療程1周，Hp根除率為85.0%，與奧美拉唑相似，但潰瘍愈合率要高于奧美拉唑。本品合用兩種抗菌藥安全有效，但合用1種抗菌藥的療效不好有效率僅為60%左右。埃索美拉唑：三聯(lián)療法（埃索美拉唑20mgbid+阿莫西林1000mgbid+克林霉素500mgbid），療程1周，Hp根除率>85.0%，潰瘍愈合率>90%，與奧美拉唑相似，但無需追加單藥3周，因此更加方便和經(jīng)濟。服用標準劑量的PPIs第5天，胃內(nèi)pH>4持續(xù)時間：埃索美拉唑為14.0h雷貝拉唑為12.1h奧美拉唑為11.8h蘭索拉唑為11.3h泮托拉唑為10.1h體內(nèi)過程參數(shù)奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑血漿半衰期（h）0.5~11.51.0~1.91~21.2達峰時間（h）0.5~3.521.1~3.12~51~2生物利用度（%）35/60

85775264/89食物對A的影響無影響

減小

無影響

無影響

減小

蛋白結(jié)合率（%）95979896.397主要代謝途徑CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP3A4(N/A)CYP3A4代謝比率(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)CYP2C19(N/A)57%腎清除率（%）7714~2371~809080乳汁排泄有有有有有

胃腸道癥狀：惡心、嘔吐、脹氣、腹痛、腹瀉、便秘等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：服用質(zhì)子泵抑制劑后引起頭痛、頭暈、乏力、耳鳴、嗜睡、失眠、焦慮、足麻木等，嚴重的可導致共濟失調(diào)、意識障礙和神經(jīng)精神異常等。皮膚及過敏反應：服用質(zhì)子泵抑制劑后可出現(xiàn)紅斑、全身瘙癢、蕁麻疹、皰疹等，中毒性表皮壞死松懈癥及過敏性休克?？赡苡薪徊孢^敏性。泌尿系統(tǒng)損傷：質(zhì)子泵抑制劑對腎臟的損害可表現(xiàn)為血肌酐升高、血尿、蛋白尿等，另有報道奧美拉唑可引起急性間質(zhì)性腎炎。血液系統(tǒng)損害及電解質(zhì)紊亂：質(zhì)子泵抑制劑可引起全血細胞、血小板、粒細胞減少及貧血等。奧美拉唑和蘭索拉唑可引起低鈉血癥。循環(huán)系統(tǒng)損害：質(zhì)子泵抑制劑可引起心絞痛、心悸、心率失常、右束支傳導阻滯及高血壓等。視覺障礙：國外報道奧美拉唑可致視力障礙、眼損傷、提醒在用藥過程中應注意病人的視覺變化。其他：奧美拉唑可出現(xiàn)口腔粘膜糜爛、脫發(fā)、紅斑狼瘡綜合征、亞急性肌炎等；泮托拉唑可出現(xiàn)光毒性皮炎等。影響一些弱酸性或弱堿性藥物的吸收。由于質(zhì)子泵抑制劑主要通過肝藥酶CYP450代謝，因而影響經(jīng)CYP450代謝藥物的代謝，如奧美拉唑可增加咖啡因的代謝及減少苯妥英、華法林、卡馬西平等的消除CYP450誘導劑如利福平和CYP450抑制劑如地西泮、胺碘酮、大環(huán)內(nèi)酯類、咪唑類抗真菌藥等可影響質(zhì)子泵的代謝，從而影響其血藥濃度奧美拉唑可完全阻斷任何刺激所引起的胃酸分泌，從而強烈、持久地抑制胃酸的分泌。蘭索拉唑生物利用度較奧美拉唑高。泮托拉唑在弱酸條件下比奧美拉唑和蘭索拉唑穩(wěn)定。雷貝拉唑無明顯個體差異，療效穩(wěn)定，與其他藥物的相互作用較少。埃索美拉唑是奧美拉