近紅外光譜技術(shù)在制藥工程中的應(yīng)用探究

近紅外光譜技術(shù)在制藥工程中的應(yīng)用探究李曉麗**李曉麗:電話E-mail:xiaolili@生物系統(tǒng)工程與食品科學(xué)學(xué)院【摘要】本文對近紅外光譜技術(shù)在制藥過程分析中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。近紅外光譜技術(shù)是在中藥制藥過程中采用的一種新型的快速的、無損的監(jiān)測分析方法。近紅外光譜技術(shù)在粉末混合、干燥、制粒、結(jié)晶、包衣、發(fā)酵、中藥預(yù)處理及藥物合成等過程控制中均有應(yīng)用，為藥品生產(chǎn)過程控制品質(zhì)控制提供參考?？傊?，目前的研究和應(yīng)用現(xiàn)狀表明近紅外光譜技術(shù)在制藥過程分析中應(yīng)用前景廣闊。【關(guān)鍵詞】制藥過程；近紅外光譜技術(shù)；分析；過程控制；化學(xué)計量學(xué)1近紅外光譜技術(shù)近紅外光是指可見光譜區(qū)到中紅外光譜區(qū)之間的電磁波，波長范圍為780-2526nm，它是由Heshel在1800年所觀察到的人們發(fā)現(xiàn)的第一個非可見光譜區(qū)域。20世紀(jì)80年代，隨著計算機(jī)科學(xué)和光纖技術(shù)的飛速發(fā)展，近紅外光譜(NIRS)技術(shù)也開始得到發(fā)展。尤其是近十幾年近紅外光譜技術(shù)成為發(fā)展最快、最引人注目的光譜分析技術(shù)，在分析化學(xué)領(lǐng)域被譽(yù)為巨人，它的出現(xiàn)可以說是分析技術(shù)新的革命。它操作簡便，分析迅速，實時反映被測對象狀態(tài)；不破壞樣品，不需對樣品作任何預(yù)處理直接進(jìn)行測定，適合現(xiàn)場和在線檢測；不消耗化學(xué)試劑，不會對環(huán)境造成污染，近紅外光子能量低，不會對實驗者造成傷害，屬于綠色分析技術(shù)，已在農(nóng)業(yè)、煙草、食品、石油化工等行業(yè)中得到了較為廣泛的應(yīng)用。在制藥行業(yè)，由于近紅外光譜與經(jīng)典的中紅外光譜具有相似的信息來源，主要包含分子中C—H、N—H、0—H等含氫化學(xué)鍵的倍頻和合頻吸收信息，非常適合于藥品等有機(jī)組成物質(zhì)的質(zhì)量分析和控制。在藥物的定性鑒別、定量分析及質(zhì)量控制等方面顯示了很大的作用。藥品質(zhì)量與生產(chǎn)過程中的每個環(huán)節(jié)密切相關(guān)。制藥過程關(guān)鍵工藝的監(jiān)測、控制對于保證藥品質(zhì)量至關(guān)重要。近紅外光譜分析技術(shù)在藥物的在線檢測方面顯示了巨大的優(yōu)勢。筆者介紹近紅外光譜在線分析技術(shù)的特點(diǎn)及其在制藥過程分析中的應(yīng)用。1.1近紅外在線檢測技術(shù)近紅外在線檢測技術(shù)NIRS是采用近紅外的方法直接分析液體、固體粉末、半固體、膠狀等多種物態(tài)樣品，使實驗室和工廠的產(chǎn)品分析實現(xiàn)在線化，在幾秒鐘得到待測參數(shù)，與反饋控制技術(shù)連用則實現(xiàn)生產(chǎn)過程的在線控制技術(shù)。它克服了傳統(tǒng)離線分析技術(shù)樣品預(yù)處理復(fù)雜以及分析結(jié)果滯后的缺陷。1．2近紅外在線檢測技術(shù)的特點(diǎn)1．2．1分析時間短，效率高傳統(tǒng)的分析方法一般1次只能測定1種成分或1個參數(shù)，是不連續(xù)的。NIRs可以連續(xù)測定多個成分和多個參數(shù)，縮短了分析時間。1．2．2節(jié)約成本NIRS可以使用低成本的光纖，1臺近紅外光譜儀主機(jī)可以連接多條光纖，同時在線測定生產(chǎn)線上多個質(zhì)量控制點(diǎn)的樣品，節(jié)約分析成本。1．2．3綠色分析技術(shù)NIRs不消耗化學(xué)試劑，不破壞分析樣品，不產(chǎn)生污染。2近紅外光譜技術(shù)的應(yīng)用2．1在化學(xué)制藥過程中的應(yīng)用2．1．1原料質(zhì)量的分析Vna等在1995年首先建立起各種原料的標(biāo)準(zhǔn)指紋近紅外光譜庫，針對不同來源在化學(xué)、物理性狀等方面具有微小差異的原料進(jìn)行判別：ulmschneide等運(yùn)用近紅外光譜技術(shù)直接識別了裝在密閉玻璃瓶里的9種藥物的中間體，建立了判別分析的可轉(zhuǎn)移光譜庫；Blnac等提出了建立使用近紅外光譜進(jìn)行藥物原料識別的步驟及策略，并采用相關(guān)系數(shù)作為判別準(zhǔn)則，在庫中化合物的數(shù)目根據(jù)需要可進(jìn)行擴(kuò)增。2．1．2在線監(jiān)測的反應(yīng)過程Cofey等使用近紅外光譜技術(shù)在線監(jiān)測了藥物合成過程中的一個反應(yīng)步驟，運(yùn)用PLSR建立產(chǎn)物和副產(chǎn)物的HPLC峰面積與近紅外光譜之間的校正模型，在線測量出反應(yīng)物的濃度，精確地指出了其反應(yīng)終點(diǎn)。Blnaoc等用配制的樣品建立起醋化反應(yīng)過程的近紅外光譜校正模型，再用已建的模型在線監(jiān)測進(jìn)行一系列不同的初始反應(yīng)物濃度及其反應(yīng)溫度下的酷化反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)溫度高于校正集樣品光譜的采集溫度時，得出模型與氣相色譜分析一致的分析結(jié)果。最后利用模型的測量結(jié)果計算出了反應(yīng)常數(shù)。若在反應(yīng)體系中發(fā)現(xiàn)有大量的固體顆粒，則顆粒會影響近紅外光譜。2．2．5結(jié)晶過程控制濕法制粒在干燥階段，主成分或輔料的晶型會發(fā)生變化。甘氨酸多晶型變化包括晶體中氫鍵的重要變化。Li等人已經(jīng)在濕法制粒過程中采用近紅外光譜技術(shù)定量測定甘氨酸的多晶型變化。McArd1e等人采集結(jié)晶過程不同階段的近紅外圖譜在線監(jiān)測結(jié)晶過程，表明近紅外光譜法測定結(jié)晶過程是可行的。3化學(xué)計量學(xué)方法與近紅外模型的建立化學(xué)計量學(xué)方法是NIRS必不可少的組成部分，用于光譜信號的處理和定性定量分析模型的建立。定量校正模型的建立是其核心技術(shù)之一，分為線性校正方法和非線性校正方法。常用的線性校正方法為多元線性回歸法(MultipleLinearRegression，MLR)、主成分回歸法(PrincipalComponentRegression，PCR)和偏最小二乘法(PartialLeastSqrares，PLS)等；非線性校正方法有局部權(quán)重回歸(LocallyweightedRegression，LWR)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ArtificialNeuralNetworks，ANN)、拓?fù)浞椒?Topology，TP)和支持向量機(jī)方法(SupportVectorMachines，SVM)等。近年來出現(xiàn)了一些新算法和模型建立策略，如基于核函數(shù)的非線性校正方法、集成(或共識)的建模策略、多維分辨與校正方法以及二維相關(guān)譜等。化學(xué)計量學(xué)軟件則負(fù)責(zé)建立化學(xué)計量學(xué)模型，將光譜與組成(性質(zhì))數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)起來，一般化學(xué)計量學(xué)軟件具備光譜數(shù)據(jù)預(yù)處理、校正模型的建立與未知樣品的預(yù)測等幾部分功能。4問題與展望目前，NIRS在藥物分析領(lǐng)域還存在一定的弱點(diǎn)。其一，它是一種間接的相對分析技術(shù)，通過收集大量具有代表性的標(biāo)準(zhǔn)樣品，應(yīng)用化學(xué)分析測出必要的數(shù)據(jù)，再通過計算機(jī)建立數(shù)學(xué)模型，預(yù)測未知樣品的結(jié)果；而模型的建立需耗用大量的人力、物力和財力。其二，由于NIRS譜區(qū)為分子倍頻與合頻的振動光譜，信號弱，譜峰重疊嚴(yán)重，目前還僅能用于常