藥理學全套課件

緒言

第一節(jié)藥理學的任務和內容一、藥理學的概念（一）藥物是指用于治療、預防和診斷疾病的化學物質，是人類與疾病作斗爭的重要武器●自然界的天然產物●化學方法制備的合成化合物●生物工程技術獲得的產品等（二）毒物指損害機體的一類化學物質。毒物與藥物之間并無絕對的界限，僅存在著劑量的差別。（三）藥理學是研究藥物與機體間相互作用規(guī)律的一門學科。

二、藥理學的任務●藥物效應動力學簡稱藥效學，主要研究藥物對機體的作用及其規(guī)律，闡明藥物防治疾病的機制?！袼幬锎x動力學簡稱藥動學，主要研究機體對藥物處置的過程。包括：吸收、分布、生物轉化（或稱代謝）、排泄、血藥濃度隨時間而變化的規(guī)律三、藥理學的研究內容●藥理學是基礎醫(yī)學與臨床醫(yī)學之間的橋梁科學，也是藥學與醫(yī)學之間的橋梁科學。它運用生理學、生物化學、微生物學、免疫學等醫(yī)學基礎理論和知識，運用藥劑學、藥物分析化學、合成藥物化學、天然藥物化學等藥學基礎理論和知識，闡明藥物對機體（包括病原體）的作用和作用機制、在臨床上的主要適應證、不良反應和禁忌證、藥物體內過程和用法等●藥理學研究是一門實驗性的學科包括整體動物、麻醉動物、離體器官、組織、細胞或微生物培養(yǎng)等的實驗方法在嚴格控制實驗條件下，觀察藥物的作用、毒副反應及藥動學等。研究藥物對機體的毒性反應，中毒機制及其防治方法，也是藥理學研究的內容●新藥的臨床前藥理實驗研究研究新藥的藥效、藥動及毒性四、學習方法和要求●在分析每類藥物共性的基礎上，要全面掌握重點藥物的作用、藥動學特性、作用機制、主要用途、重要不良反應和禁忌證?！癖容^鑒別同類的其他藥物的特性?！褚莆粘Ｓ玫恼w動物實驗、離體實驗方法的原理及基本操作；仔細觀察實驗結果，逐步提高分析問題和解決問題的能力?！駥W會查閱藥理學文獻和參考書的方法，以便為今后掌握更多的藥學知識，及時進行新藥知識更新，以適應藥理學和新藥研究、老藥新用、臨床合理用藥及藥物制劑改革等迅速發(fā)展的需要。第二節(jié)藥理學的發(fā)展簡史

藥物對機體的作用—藥效學

第一節(jié)藥物的基本作用

一、藥物作用的性質和方式（一）藥物作用的性質●原發(fā)作用。●藥物效應興奮與興奮藥抑制與抑制藥抑制或殺滅病原體補充機體缺乏的必需的物質（二）藥物作用的方式●局部作用：如局部麻醉藥引起局麻作用●全身作用：又稱吸收作用或系統(tǒng)作用，如地高辛二、藥物作用的選擇性和兩重性（一）藥物作用的選擇性指藥物對某些組織器官有作用或作用強而對另外一些組織器官無作用或作用弱（二）藥物作用的兩重性

1.治療作用指達到防治效果的作用●對因治療：針對病因治療，稱對因治療也稱治本?！駥ΠY治療：用藥物改善疾病癥狀，但不能消除病因，稱對癥治療也稱治標。2.不良反應●副作用：藥物在治療量出現的與治療無關的不適反應●毒性反應：用藥劑量過大或用藥時間過長而引起的不良反應急性毒性慢性毒性●變態(tài)反應：機體受藥物刺激，發(fā)生異常的免疫反應●繼發(fā)性反應：由于藥物治療作用引起的不良后果，如二重感染?！窈筮z效應：●致畸、致癌、致突變第二節(jié)受體理論

一、受體的基本概念和特性●受體是與配體結合的位點●特性飽和性、特異性、可逆性、高親和力、結構專一性、立體選擇性、區(qū)域分布性、亞細胞或分子特征、生物體存在內源性配體二、受體類型和受體調節(jié)（一）受體類型●細胞膜受體如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體等●胞漿受體如腎上腺皮質激素受體、性激素受體等●胞核受體如甲狀腺素受體（二）受體調節(jié)●向下調節(jié)（衰減性調節(jié)）：長期使用激動劑，可使受體數目減少●向上調節(jié)（上增性調節(jié)）：長期使用拮抗劑，出現受體數目增加●同種調節(jié)和異種調節(jié)三、受體學說（一）占領學說●親和力藥物與受體的結合能力●內在活性是指藥物產生類似遞質激動受體的效應（二）速率學說（三）變構學說（二態(tài)學說）●無活性的靜息態(tài)（R）●有活性的活化態(tài)（R*）

1.激動劑可與R*結合引起生物效應

2.拮抗劑對R親和力較大，結合后不產生生理效應

3.部分激動劑與R*及R都有一定的親和力。但內在活性低，作用微弱第三節(jié)藥效學概述

一、作用于受體的藥物分類（一）激動劑和部分激動劑

1.激動劑也稱完全激動劑，有很大的親和力和內在活性，能與受體結合產生效應（E）

2.部分激動劑具有一定的親和力，但內在活性低（二）競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗劑

1.競爭性拮抗劑●拮抗劑(B)與激動劑(A)競爭相同的受體●競爭性拮抗劑其拮抗作用是可逆的●隨拮抗劑濃度增加,激動劑A+B的累積濃度效應曲線平行右移●斜率和最大效應不變。2.非競爭性拮抗劑●拮抗劑B與激動劑A爭奪非同一受體，它與受體結合后妨礙A與特異性受體結合。或競爭同一受體，但共價鍵結合●不斷提高A藥濃度也不能達到單獨使用A藥時的最大效應●斜率降低，最大效應降低另外，非競爭性桔抗劑B也可使激動劑A+B的量效曲線右移。二、藥物作用機制●改變細胞周圍的理化條件如滲透壓、pH等●脂溶性●絡合作用●對受體的激動或拮抗●影響遞質釋放或激素分泌●影響自身活性物質●影響酶活性如激活酶或抑制酶的藥物●影響離子通道如Na+通道K+或Ca2+通道等三藥物作用和信號轉導1．配體跨膜調節(jié)胞漿基因表達2．配提激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶3．配體閘門通道4．膜受體活化經G蛋白轉導信號到效應酶●激活腺苷酸環(huán)化酶●抑制腺苷酸環(huán)化酶●調節(jié)離子通道●激活鈣和肌醇磷脂代謝●激活鳥苷酸環(huán)化酶四、藥物的構效關系與量效關系（一）藥物的構效關系●結構相似的化合物,其作用相似或相反?！窳Ⅲw構象相似的藥物其作用可能相似?！袼幬锏慕Y構式相同，但光學活性不同而成為光學異構體，它們的藥理作用既可表現有量（作用強度）的差異，也可發(fā)生質（作用性質）的變化。（二）藥物的量-效關系指在一定劑量范圍內，劑量與效應間關系藥物劑量的大小與血藥濃度高低成正比血藥濃度高低與藥效的強弱有關。1．最小有效量能引起藥理效應的最小劑量（或最小濃度）稱最小有效量或閾劑量。2．極量出現療效的最大劑量稱極量，或安全用藥的最大限度。3．最小中毒量出現中毒癥狀的最小劑量稱最小中毒量。4．常用量（治療量）它比最小有效量大，而比極量小，比最小中毒量更小。5.量反應和質反應

（1）量反應：藥理效應強度可用數字或量的分級表示，如心率、血壓等●藥物強度或效價就是看產生相等效應時藥物劑量的差別●效能指藥物的最大效應，比較效應的差別●半數有效量（ED50）指最大效應一半所用的藥物劑量（2）質反應：觀察的藥理效應是用陽性或陰性：如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等●半數有效量（ED50）指半數實驗動物出現陽性反應的藥物劑量（質反應和量反應的半數有效量的概念不同）●半數致死量（LD50）指半數實驗動物死亡的藥物劑量●治療指數（TI）用LD50/ED50表示。此數值越大越安全?！癜踩笖涤肔D5/ED95表示。●安全界限用（LD1-ED99）/ED99表示。用后二者評價藥物的安全性，比用治療指數評價更好。在臨床上，有時也用藥物的最小有效量和最小中毒量之間的距離表示藥物的安全性，稱安全范圍。其距離愈大愈安全，但為了保證臨床用藥的安全，選用藥物時必須一并考慮其治療指數或安全范圍值的大小。機體對藥物的作用

—藥動學

第一節(jié)藥物的體內過程

藥物的體內過程指藥物在體內的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化●藥物轉運指藥物在體內的吸收、分布及排泄過程●藥物消除指代謝變化過程(生物轉化或藥物的代謝)及排泄一、藥物的跨膜轉運生物膜是細胞外表的質膜和細胞內的各種細胞器膜如核膜、線粒體膜、內質網膜和溶酶體膜等的總稱。膜的結構是以流動的脂質雙分子層為基架。其中鑲嵌著表在蛋白和內在蛋白。（一）被動轉運指藥物分子只能由濃度高的一側擴散到濃度低的一側，不需消耗ATP，只能順濃度差轉運●膜兩側的藥物濃度差（濃度梯度）●分子量的大小●藥物極性高低●在脂質中的相對可溶性和膜的通透性1.簡單擴散又稱脂溶擴散多數藥物是弱有機酸或弱生物堿，藥物在體液中可部分解離解離型極性大，脂溶性小，難以擴散非解離型極性小，脂溶性大，而容易跨膜擴散。非解離型藥物的多少，取決于藥物的解離度（Ka）和體液的pH。●弱酸性藥物10pKa－pH=[HA]/[A-]?！袢鯄A性藥物10pKa－

pH=[BH+]/[B]。（1）弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離，容易通過生物膜在堿性環(huán)境中易解離，不易通過生物膜（2）弱堿性藥物則相反2.濾過又稱水溶擴散指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物，借助膜兩側的流體靜壓和滲透壓差被水攜帶到低壓側的過程。如腎小球濾過3.易化擴散又稱載體轉運●通過細胞膜上的某些特異性蛋白質-通透酶幫助而擴散，不需供應ATP●膜上存在多種離子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+電壓依賴性通道（VDC）主要受膜兩側電位差的影響化學依賴性通道（CDC）主要受化學物質決定(二)主動轉運（逆流轉運）●轉運需要膜上的特異性載體蛋白●需要消耗ATP，因由低濃度或低電位差的一側轉運到較高的一側。如Mg2+－ATP酶（鈣泵），和兒茶酚胺再攝取的胺泵等（三）膜動轉運1．胞飲胞飲又稱吞飲或人胞。某些液態(tài)蛋白質或大分子物質，可通過生物膜的內陷形成小胞吞噬而進人細胞內。2．胞吐:胞吐又稱胞裂外排或出胞。二、藥物的吸收和影響因素（一）藥物的吸收吸收是指藥物從用藥部位進人血液循環(huán)的過程。

1.消化道吸收●口服吸收的主要部位是小腸。藥物從胃腸道吸收后，都要經過門靜脈進人肝，再進人血液循環(huán)?！裆嘞陆o藥或直腸給藥，而分別通過口腔、直腸和結腸的粘膜吸收

2.注射部位的吸收肌注比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油劑、混懸劑或植人片可在局部滯留，吸收慢3.呼吸道吸收小分子脂溶性、揮發(fā)性的藥物或氣體如乙醚、異丙腎上腺素氣溶膠等及氣霧劑，可從肺泡上皮細胞迅速吸收

4.皮膚和粘膜吸收完整的皮膚吸收能力差，外用藥物主要發(fā)揮局部作用。粘膜遠較皮膚的吸收能力強（二）影響藥物吸收的因素●藥品的理化性質●首過效應（第一關卡效應）口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經過門靜脈到肝，再進人體循環(huán)。有些藥物在通過胃、腸粘膜及肝時極易代謝，進人體循環(huán)量減少，這種現象稱首過效應。如硝酸甘油的首過效應可滅活約90％，因此口服療效差，需舌下給藥。氯丙嗪、乙酰水楊酸、派醋甲酯、噴他佐辛、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定。利多卡因等都有明顯的首過效應也有極少數藥物經首過效應可能被活化?！裎窄h(huán)境胃的排空、腸蠕動的快慢、胃內容物的多少等三、藥物的分布和影響因素藥物吸收后，通過各種生理屏障到體內各處。藥物經血液轉運到組織器官的過程稱分布。影響的主要因素如下：

1.與血漿蛋白（白蛋白為主）結合藥物血漿中有血漿蛋白結合型及游離型藥物。游離型藥物與藥理作用強度密切相關●結合型藥物由于分子量增大，不能跨膜轉運、被代謝和排泄,蛋白結合率高的藥物，在體內消除較慢，作用維持時間較長●藥物作用強度●藥物之間產生相互作用，影響藥物作用和毒性，●易產生過敏反應

2.局部器官血流量血流豐富的器官，藥物吸收后，可迅速達到較高濃度藥物在體內的重分布。

3.組織的親和力4.體液pH和藥物的理化性質在生理情況下細胞內液pH約7．0，細胞外液pH約7.48

弱酸性藥物易自細胞內向細胞外轉運，細胞外濃度高弱堿性藥物則相反，在細胞內濃度較高

5.體內屏障●血腦屏障是由血一腦、血一腦脊液及腦脊液一腦三種屏障組成●胎盤屏障胎盤將母親與胎兒血液隔開有些藥物能進人胎兒循環(huán)，引起畸胎或對胎兒有毒性四、藥物的代謝（藥物轉化）●由活性藥物轉化為無活性的代謝物，稱滅活●由無活性或活性較低的藥物變?yōu)橛谢钚曰蚧钚詮姷乃幬?，稱活化●變成有毒性的代謝產物●某些水溶性高的藥物,在體內也可不轉化,以原形排泄藥物代謝的反應氧化反應還原反應水解反應結合反應值得注意的是藥物代謝的多種性，即有的藥物可不經代謝而以原形排泄；有的藥物幾乎完全經一種途徑代謝；但多數藥物可經數種途徑代謝。

1.酶的誘導與酶誘導劑藥酶誘導使酶活性增強。引起酶誘導的藥物稱酶誘導劑。可解釋連續(xù)用藥產生的耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現象、藥物相互作用、遺傳差異、個體差異等。如苯巴比妥，合并應用雙香豆素時，則因肝藥酶活性增強，加速了對雙香豆素的滅活，從而使雙香豆素作用減（或療效降低）

2.酶的抑制與酶抑制劑酶抑制使酶活性降低。引起酶抑制的藥物稱酶抑制劑。肝藥酶抑制劑氯霉素與苯妥英鈉合用，則因肝藥酶活性降低，使苯妥英鈉的代謝作用減弱，使苯妥英鈉療效增強或出現毒性反應五、藥物的排泄

1.腎排泄●腎小球濾過●腎小管分泌影響藥物排泄的因素有●尿液pH，弱酸性藥物在堿性尿液再吸收少，排泄快；在酸性尿液中再吸收多，排泄慢弱堿性藥物則相反?！窀偁幮砸种婆判棺饔?，如青霉素和丙磺舒兩者可競爭分泌機制●血漿蛋白結合率高的藥物排泄較慢。

2.膽汁排泄肝腸循環(huán)指許多藥物經肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，在腸腔經門靜脈回到肝

3.其他乳腺排泄、唾液、淚水或汗液排泄等。第二節(jié)藥物代謝動力學基本概念

一、血藥濃度一時間曲線的意義●潛伏期指用藥后到開始出現療效的一段時間，主要反映藥物的吸收和分布過程?！袼幏鍧舛龋–max）是指用藥后所能達到的最高濃度，且通常與藥物劑量成正比。●藥峰時間（Tmax）是指用藥后達到最高濃度的時間。●持續(xù)期是指藥物維持有效濃度的時間，其長短與藥物的吸收及消除速率有關?！駳埩羝谑侵阁w內藥物已降到有效濃度以下，但又未從體內完全消除。二、給藥途徑與藥一時曲線

1.不同給藥途徑的潛伏期、Cmax、Tmax、藥效持續(xù)時間均可有明顯差別?！駶摲陟o注后通常可立即見效，無潛伏期，作用維持時間相應較短●藥一時曲線上升段的斜率：吸收快時，斜率大；吸收慢時，斜率小●降段的坡度：消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦●Cmax的高低和Tmax的長短，可比較直觀地反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢

2．給藥劑量的大小和分布情況，亦可影響藥一時曲線的形態(tài)三、生物利用度指藥物制劑被機體吸收的速率和吸收程度的一種量度?！窠^對生物利用度F＝AUCpo／AUCiv×100％●相對生物利用度F＝AUCt（試驗制劑）/AUCr（參比制劑）×100%意義四、表觀分布容積指藥物在體內分布達到動態(tài)平衡時，體內藥量與血藥濃度的比值（Vd或V）意義●表示藥物在組織中的分布范圍血藥濃度越高，Vd越?。环粗琕d越大?！袂笏闼幋鷦恿W產參數

五、半衰期（t1/2）指血藥濃度降低一半所需要的時間t1/2=0.693/k

意義●根據t1/2確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2●反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調整給藥劑量●預測連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)血藥水平或稱坪值的時間，即需經過該藥的4~5個t1/2才能達到。相反，停藥后經過4~5個t1/2后，血藥濃度約下降95％。

六、速率過程（轉運、消除）

1.一級動力學消除指藥物的消除速率與血藥濃度成正比●單位時間內消除某恒定比例的藥量●消除速率與血藥濃度有關●半衰期恒定2.零級動力學消除指單位時間內消除相等量的藥物（超過機體的消除能力）●單位時間消除恒量的藥物●消除速率與藥量或濃度無關●半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化。3.非線性動力學消除●在血藥濃度過高時，以零級動力學消除，●在治療劑量時，血藥濃度按一級動力學消除如乙酰水楊酸、茶堿、苯妥英鈉、普萘洛爾等●在非線性動力學這一類型，其t1/2在很低濃度時，可用一級動力學的公式；在很高濃度時，可用零級動力學的公式。4.清除率（CL）指單位時間內，從體內清除表觀分布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除，（單位ml．min·kg-1）。CL＝Vd·Ke或0.693·Vd／t1/2或CL＝FD/AUC七、房室模型1．房室模型僅是便于進行藥動學分析的一個概念。是假設人體作為一系統(tǒng)，內分成若干房室。藥物進人體內可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室開放型模型等2．二室模型分布的特征。●分布相（α相）：給藥后血藥濃度迅速下降，表示藥物立即隨血流進人中央室，然后再分布到周邊室。同時也有部分藥物經代謝、排泄而消除?！裣啵é孪啵悍植贾饾u達到平衡后，表示血藥濃度的下降主要是由于藥物從中央室消除。周邊室的藥物濃度則按動態(tài)平衡規(guī)律八、多次用藥藥時曲線一鋸齒形曲線1．影響鋸齒形曲線的主要因素為：●藥物的生物利用度●血漿半衰期●每次劑量（mg/kg）●用藥間隔時間●藥物的表觀分布容積和每日用藥總量等2．等量多次用藥的藥時曲線特點●坪濃度高低與每日總量成正比●坪濃度高限與低限之間的波動幅度與每日用藥量成正比；每日量相同，與給藥次數有關●趨坪時間需要4~5個半衰期，達穩(wěn)態(tài)后給藥量等于消除量影響藥效的因素

第一節(jié)機體方面的因素一、年齡和性別的影響1．年齡●嬰幼兒●老年人：對藥物的反應性、耐受性和器官功能與成人不同，故劑量與成年人不同2．性別婦女受月經、妊娠、分娩、哺乳期等影響，選擇藥物要注意。如在妊娠的最初三個月內，禁用抗代謝藥、激素等能引起致畸的藥物；臨產前禁用嗎啡等鎮(zhèn)痛藥，因可抑制胎兒的呼吸。哺乳期用藥避免用影響嬰兒的藥物。因有些藥物可進人乳汁。二、功能和病理狀態(tài)的影響1．功能狀態(tài)2．病理狀態(tài)●肝功能不全●腎功能不全3.營養(yǎng)不良4.其他疾病如心血管疾病、內分泌功能失調等也可影響藥物的作用。三、個體差異和遺傳因素1．個體差異●量的差別高敏性病人對藥物特別敏感耐受性病人對藥物特別不敏感實施給藥方案注意用藥個體化●質的差異變態(tài)反應2．遺傳因素●藥物吸收和分布異常吸收障礙：胃內缺乏內因子，使維生素B12在腸內不能吸收致惡性貧血分布異常：組織中運鐵蛋白過飽和，使鐵蛋白在組織內積蓄，皮膚出現色素沉著●代謝過程異?！襁z傳性高鐵血紅蛋白血癥此類病人因缺乏高鐵血紅蛋白還原酶而出現紫紺●藥物引起溶血性貧血由于紅細胞缺乏葡萄糖一6磷酸脫氫酶，可引起溶血四、種屬差異1．動物種屬差異2．人種或民族差異第二節(jié)藥物方面的影響

一、劑量和劑型的影響1．劑量2．劑型二、給藥途徑和反復用藥的影響1．給藥途徑靜脈注射〉吸入〉肌內注射〉皮下注射〉口服〉皮膚2．給藥的時間和次數3．反復用藥●耐受性病人對某藥的敏感性降低●交叉耐受性?！窨顾幮裕退幮裕┎≡w或腫瘤細胞對藥物的敏感性降低●藥物依賴性指某些麻醉藥品或精神藥品，直接作用于中樞神經系統(tǒng)，連續(xù)使用能產生依賴性。軀體依賴性：軀體依賴性也稱生理依賴性，過去稱成癮性精神依賴性：精神依賴性也稱心理依賴性，曾稱習慣性三、藥物相互作用兩種或多種藥物合用或先后序貫應用，引起藥物作用和效應的變化1．藥動學方面●妨礙藥物的吸收如胃腸道pH改變、形成絡合物、影響胃排空和腸蠕動。●競爭與血漿蛋白結合●影響藥物代謝●影響藥物排泄2．藥效學方面（1）協(xié)同作用合并用藥作用增加總稱協(xié)同作用?！裣嗉幼饔茫簝伤幒嫌玫男莾伤幏謩e作用的代數和，稱相加作用?！裨鰪娮饔茫簝伤幒嫌玫男笥趦伤巶€別效應的代數和，稱增強作用?！裨雒糇饔茫菏侵敢凰幙墒菇M織或受體對另一藥的敏感性增強，稱增敏作用。

（2）拮抗作用合并用藥效應減弱，兩藥合用的效應小于它們分別作用的總和●藥理性拮抗：當一藥物與特異性受體結合，阻止激動劑與其受體結合●生理性拮抗：兩個激動劑分別作用于生理作用相反的兩個特異性受體●生化性拮抗：如酶代謝藥物●化學性拮抗：如絡合作用傳出神經系統(tǒng)藥理概論

第一節(jié)傳出神經突觸的超微結構●突觸前膜●突觸后膜●突觸間隙第二節(jié)傳出神經系統(tǒng)的遞質一、傳出神經按遞質的分類1．膽堿能神經(釋放遞質ACh）：●由副交感神經節(jié)前和節(jié)后纖維●交感神經節(jié)前纖維和節(jié)后纖維少部分（如支配汗腺、骨骼肌血管的神經)●運動神經

2．去甲腎上腺素能神經(釋放遞質NA）：由交感神經節(jié)后纖維大部分組成。

3．多巴胺神經二、遞質的合成與貯存

1．去甲腎上腺素（NA）：酪氨酸—①—多巴—②—多巴胺—③—NA①酪氨酸由血液進入神經末梢膨體內，經酪氨酸羥化酶（限速酶）形成多巴②經多巴脫羧酶形成多巴胺③多巴胺進入囊泡中，經β-羥化酶催化為NA合成的NA貯存于囊泡中

2．乙酰膽堿（ACh）：乙酰輔酶A+膽堿——乙酰膽堿。在膽堿能神經末梢，乙酰輔酶A和膽堿在膽堿乙酰化酶催化下形成乙酰膽堿，Ach生成后即轉運至囊泡貯存。三、遞質的釋放和消除神經遞質以胞裂外排的方式釋放。消除

1．NA主要靠突觸前膜的主動攝取而消除●再攝取1NA釋放后,大部分(75～90%)由突觸前膜攝取到囊泡儲存,囊泡外的部分由線粒體MAO破壞●再攝取2少部分NA由非神經組織，如心肌和平滑肌等攝取●在突觸間隙經AChE酶代謝2．Ach被膽堿酯酶水解而失效

第三節(jié)傳出神經就系統(tǒng)的受體一、膽堿受體

1.毒蕈堿型膽堿受體（M受體）

2.煙堿型膽堿受體（N受體）●N1受體●N2受體二、腎上腺素受體

1.α腎上腺素受體●α1(位于突觸后膜)●α2(位于突觸前膜)受體

2.β腎上腺素受體●β1(主要在心肌)●β2(主要在支氣管和血管平滑肌)●β3受體(主要在脂肪細胞)

三、多巴胺受體

1.D1受體

2.D2受體四、突觸前膜受體

1.α2受體激活引起負反饋（NA釋放減少），

2.β2受體激活則為正反饋（NA釋放增加）。五、同一組織多種受體的共存

第四節(jié)傳出神經受體的生物效應主要表現傳出神經釋放的遞質（ACh及NA）與相應的受體結合,使受體興奮,產生一系列生理效應。一效應器上M受體興奮時可產生M樣作用:●心臟心肌收縮率減弱、心率減慢和傳導減慢。●骨骼肌血管擴張。●支氣管、胃腸壁、膀胱平滑肌、膽囊及膽道等均收縮?！裎改c和膀胱括約肌松弛。●瞳孔括約肌和睫狀肌收縮?！窈瓜佟⑼僖合?、胃腸和呼吸道腺體分泌增加。二效應器上N受體興奮時產生N樣作用●N1受體興奮時,植物神經節(jié)和腎上腺髓質分泌增加●N2受體興奮時,骨骼肌收縮。三效應器官上β受體興奮時產生β型作用●β1受體興奮時心肌收縮力增強,心率及傳導加快●β2受體興奮內臟，骨骼肌和冠狀血管擴張,支氣管松弛和脂肪分解。此外,β受體興奮還可使胃腸壁、膀胱平滑肌及睫狀肌松弛,肌糖原分解和子宮平滑肌松弛（四）效應器官上α受體興奮時可產生α型作用●皮膚粘膜和內臟血管收縮?！裎改c、膀胱括約肌收縮?！裢组_大肌（虹膜輻射?。┦湛s,瞳孔散大。第五節(jié)傳出神經遞質效應的分子機制神經遞質或激動藥（第一信使）與受體結合后，經鳥苷酸調節(jié)蛋白（G蛋白）形成信號轉換與放大，產生第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+等），激活相應的蛋白激酶，引起細胞效應。一、G蛋白偶聯受體G蛋白位于胞質膜面，是質膜受體與效應器之間的傳導蛋白。G蛋白含有α、β、γ三種亞單位。與G蛋白偶聯的受體有β、α1和M受體。二、含離子通道的受體受體某些部分組成離子通道，即受體偶聯性通道。如N受體激動劑引起受體蛋白構型改變，離子通道開放，促進細胞內、外離子跨膜流動，形成動作電位。第六節(jié)傳出神經系統(tǒng)藥物作用方式和分類一、藥物作用方式

1．直接與受體結合：●激動受體如腎上腺素（激動劑）●拮抗受體的效應如普萘洛爾（β受體拮抗劑）。

2．影響遞質：●遞質合成●釋放如麻黃堿（除促進NA釋放外，還激動受體）●生物轉化如新斯的明（抑制Ach滅活）●儲存如利血平（耗竭囊泡內NA的貯存）二、傳出神經系統(tǒng)藥物分類膽堿受體激動藥和作用于膽堿酯酶藥

擬膽堿藥按作用原理可分為：●直接作用于受體：M受體激動藥如毛果云香堿，N受體激動藥?！窨鼓憠A酯酶藥：易逆性如新斯的明、毒扁豆堿等難逆性如有機磷酸酯類。第一節(jié)膽堿受體激動藥一、M、N膽堿受體激動藥乙酰膽堿（acetylchline，Ach）表現為全部的M、N受體興奮的作用。二、M膽堿受體激動藥匹魯卡品(毛果蕓香堿，pilocarpine)一種M受體激動藥,其中對眼睛作用強,故主要用于眼科?！咀饔门c用途】●縮瞳興奮瞳孔括約?。ê缒きh(huán)狀?。┥系腗受體與阿托品交替點眼,治療虹膜炎?！窠档脱蹆葔河捎谕桌s肌收縮,虹膜向中心方向拉緊,前房角間隙變大,房水易于回流,眼內壓下降用于青光眼（此病由眼內壓升高所致,表現為頭疼.視力減退,嚴重者失明）●調節(jié)痙攣是一種不良反應.由于藥物興奮睫狀肌上的M受體,使肌肉向中心方向收縮,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增加,調節(jié)于近視。三、N膽堿受體激動藥煙堿第二節(jié)膽堿酯酶抑制劑（抗膽堿酯酶藥）通過抑制膽堿酯酶,使ACh增多,產生M樣作用和N樣作用。一、易逆性膽堿酯酶抑制劑新斯的明（neostigmine）是一種季胺類化合物1．主要作用和用途●興奮骨骼肌作用強.主要用于重癥肌無力癥●興奮平滑肌作用強,尤其胃腸和膀胱平滑肌,用于術后腹氣脹和尿潴留●引起心率減慢,傳導減慢.用于陣發(fā)性室上性心動過速●治療筒箭毒堿中毒2．過量可引起"膽堿能危象"

禁用于支氣管哮喘和機械性腸梗阻、心絞痛和尿路梗阻的病人.毒扁豆堿（physosyigmine，依色林，eserine）系叔胺類藥物●易通過血腦屏障●選擇性作用差,●小劑量興奮中樞，大劑量抑制中樞●毒性大●主要用于青光眼和中藥麻醉的催醒劑?！穸颈舛箟A對眼睛作用比毛果蕓香堿強而持久?！袼芤翰环€(wěn)定,見光易氧化成紅色,使療效減弱,刺激性增大二、難逆性膽堿酯酶抑制劑——有機磷酸酯類（一）急性中毒機理有機磷酸酯類與膽堿酯酶結合,生成磷?；憠A酯酶,使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿能力,乙酰膽堿在體內增多,產生M和N受體過度興奮及中樞癥狀（二）急性中毒分類●輕度中毒:M受體過度興奮表現●中度中度:N和M受體過度興奮表現●重度中毒:N和M受體過度興奮表現和中樞癥狀（三）特異性解毒藥●膽堿酯酶復活藥：碘解磷定和氯磷定●阿托品第三節(jié)膽堿酯酶復活劑

1.解磷定●可恢復膽堿酯酶活性,●直接與體內游離的有機磷酸酯結合.生成無毒的磷?；饬锥ㄅ懦鲶w外●對體內已積聚的ACh所產生M的樣表現無對抗作用●可迅速解除骨骼肌震顫癥狀.●溶解度低2.氯磷定●溶液穩(wěn)定●溶解度大●無刺激性●肌注或靜注3.阿托品●對抗M受體過度興奮所產生的癥狀●不能對抗骨骼肌震顫癥狀,也不能恢復膽堿酯酶活性解救有機磷酸酯類中毒需碘解磷定或氯磷定與阿托品合用膽堿受體阻斷藥抗膽堿藥分類

1.M受體阻斷藥●天然的阿托品類生物堿阿托品、東莨菪堿等●人工合成代用品后馬托品和普魯本辛等。

2.N受體阻斷藥:●N1受體阻斷藥（植物神經節(jié)阻斷藥）阿方那特即咪噻吩和美加明等●N2受體阻斷藥（骨骼肌松弛藥）琥珀膽堿等第一節(jié)M受體阻斷藥一、阿托品類生物堿阿托品（atropine）隨劑量增加依次出現腺體分泌減少,瞳孔散大,調節(jié)麻痹,解除平滑肌痙攣;心率加快,大劑量中樞興奮。

1．作用與用途●抑制唾液腺、汗腺等外分泌腺分泌.用于盜汗、流涎和麻醉前給藥?！裱劬ι⑼糜跈z查眼底、虹膜炎眼內壓升高系不良反應調節(jié)麻痹用于驗光●松弛胃腸、膀胱等平滑肌:主要用于內臟絞痛。膽絞痛需配用度冷丁。●心臟:

治療量時可興奮迷走中樞,使心率減慢大劑量使心率快，治療心動過緩和房室傳導阻滯●抗休克作用:大劑量擴張血管,改善微循環(huán),治療感染性休克●解除M樣作用癥狀:治療有機磷酸酯類引起的中毒2．常見的不良反應是口干、視近物模糊、瞳孔散大等3．注意：●治療休克時要補充血容量●體溫在39℃以上,用阿托品前要先降溫●前列腺肥大、青光眼及有眼壓升高者應禁用

東莨菪堿（scopolamine）●外周作用與阿托品相似,●中樞作用表現為小劑量鎮(zhèn)靜,大劑量催眠.●主要用于麻醉前給藥、震顫麻痹、防暈止吐和感染性休克．山莨菪堿（anisodamine）天然品654,人工合成品654-2●作用于阿托品相似?！窠獐d作用選擇性高,●抑制唾液分泌和擴瞳作用為阿托品1/20～1/10●中樞興奮作用很弱?！裰饕糜诟腥拘孕菘撕臀改c絞痛。

二、阿托品的合成代用品

1．合成擴瞳藥：后馬托品。

2．合成解痙藥：丙胺太林（普魯本辛）等。第二節(jié)N1膽堿受體阻斷藥-神經節(jié)阻斷藥美加明和咪噻吩等，作為抗高血壓藥物，用于治療高血壓危象，見降壓藥章節(jié)。

第三節(jié)N2膽堿受體阻斷藥-骨骼肌松弛藥一、非去極化型肌松藥（競爭性肌松藥）阻斷N2受體，作用是可逆的筒箭毒堿（d-tubocurarine）●依次松弛頭頸部、四肢、軀干、肋間及膈肌●大劑量也可阻斷神經節(jié)及促進組胺釋放●用于外科手術，作為全身麻醉的輔助藥●中毒后用新斯的明解救。二、去極化型肌松藥琥珀酰膽堿（succinylchline，司可林，scoline）●作用快而短暫●適用于氣管內插管、氣管鏡、食管鏡等短時操作，也可靜滴用作全麻時的輔助藥●過量不能用新斯的明解救，因新斯的明抑制膽堿酯酶，從而加強和延長琥珀膽堿的作用。腎上腺素受體激動藥

第1節(jié)擬交感藥的構效關系及分類擬腎上腺素藥是一類化學結構與腎上腺素相似的胺類化合物1．構效關系●兒茶酚核結構●烷胺側鏈●氨基2．分類（1）按結構●兒茶酚胺類(CAs)腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙基腎上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺●非兒茶酚胺類麻黃堿、間羥胺和新福林等（2）根據它們對腎上腺素受體選擇性●主要激動α受體的擬腎上腺素藥(去甲腎上腺素、間羥胺和新福林等)?！裰饕应率荏w的擬腎上腺素藥(異丙基腎上腺素和多巴酚丁胺)?！窦应梁挺率荏w的擬腎上腺素藥(腎上腺素、麻黃堿和多巴胺)。

第二節(jié)α受體激動藥一、α1、α2受體激動藥去甲腎上腺素(noradrenaline,norepinephrine,NA,NE)1．性質不穩(wěn)定,口服易被堿性腸液破壞，皮下和肌肉注射可因血管劇烈收縮,造成局部組織壞死,故采用靜脈點滴給藥

2．作用●激動α受體作用強,對α1受體作用弱,對α2受體作用更弱●皮膚粘膜和內臟血管收縮,冠狀血管擴張●興奮心臟和升高血壓。3．用途休克和上消化道出血。

4．不良反應●應用大劑量可引起心律失?！裼盟帟r間過長或劑量過大可致急性腎功衰竭●靜滴時藥液漏到血管外可引起組織壞死間羥胺(阿拉明)

直接興奮α受體和促去甲腎上腺素釋放●α型作用強●β型作用較弱●升壓作用較去甲腎上腺素緩和持久●對腎血管收縮作用較弱,較少發(fā)生尿少尿閉●對心率影響小,很少引起心律失常二、α1受體激動藥去氧腎上腺素(苯腎上腺素,新福林,phenylephrine）●主要激動α1受體●藥理作用較弱但維持時間長●可用于防治麻醉引起的低血壓●快速短效擴瞳藥,用于眼底檢查三、α2受體激動藥可樂定(clonidine),中樞抗高血壓藥物第三節(jié)α、β受體激動藥腎上腺素(adrenaline,epinephrine,AD)【藥理作用】1.興奮心臟與激動β1受體有關

2.血管激動α受體,使腹腔內臟和皮膚粘膜收縮激動β2受體,使骨骼肌血管和冠狀血管擴張

3.血壓●一般劑量收縮壓升高，舒張壓不變或略降●較大劑量收縮壓和舒張壓均升高。●腎上腺素翻轉當用α受體阻斷藥后，再用腎上腺素則使腎上腺素升壓作用變?yōu)榻祲骸駭U張支氣管平滑肌和收縮粘膜下血管。●促進糖原和脂肪分解?！居猛尽俊駬尵刃呐K驟停.●過敏性休克●支氣管哮喘.●減少局麻藥吸收和延長局麻藥作用時間局部止血。.【不良反應】心悸、頭痛、激動不安、引起心律失常劑量大和血壓急增等多巴胺（dopamine）【作用】●激動α、β受體●D受體(分布于腦、腎、腸系膜和冠狀血管)●β2受體作用微弱。1.心臟興奮治療量使力強而率不快2.血管小劑量激動D1受體血管擴張，大劑量激動α受體，使血管收縮3.血壓收縮壓升高，舒張壓變化不大4.利尿作用【用途】●休克對于心肌收縮力減弱及尿量減少尤為適用●急性腎功能衰竭（合用利尿藥）麻黃堿（ephedrine）【作用特點】●可激動α和β受體(β2受體作用弱)促遞質NA釋放,從而呈現α型和β型作用●較腎上腺素作用弱、起效慢、持續(xù)時間長●興奮中樞作用強?！窨焖倌褪苄浴居猛尽俊穹乐沃夤芟l(fā)作、低血壓、鼻粘膜充血和蕁麻疹等。

第四節(jié)β受體激動藥一、β1、β2受體激動藥異丙基腎上腺素（isoprenaline，isoproterenol）又名喘息定和治喘靈【藥理作用】

激動β1和β2受體作用強,但對α受體幾乎無作用●興奮心臟:對正位節(jié)律點的興奮作用強于異位節(jié)律點，故不易引起心律失?！駭U張血管:通過激動β2受體引起骨骼肌血管、腎及冠狀血管擴張●血壓收縮壓升高,舒張壓下降。大劑量使靜脈也極度擴張,有效血容量減少,血壓下降●擴張支氣管作用強度類似腎上腺素,但不能收縮支氣管黏膜下血管●促進糖原和脂肪分解?！居猛尽俊裰夤芟穹渴覀鲗ё铚裥菘恕裥呐K驟停,常與去甲腎上腺素和間羥胺合用,心室內注射二、β1受體激動藥多巴酚丁胺（dobutamine）●對β1受體作用強于β2受體●主要作用于心臟，加強心肌收縮力，適用于治療心力衰竭。三、β2受體激動藥如沙丁胺醇（salbutamol）等。見呼吸系統(tǒng)藥腎上腺素受體阻斷藥

第一節(jié)α受體阻斷藥一、α1、α2受體阻斷藥(一)短效α受體阻斷藥酚妥拉明(phentolamine，芐胺唑林,立其丁regitine)【藥理作用】●血管擴張,血壓下降與阻斷α受體和直接松弛血管平滑肌有關●興奮心臟與阻斷突觸前膜α2受體和反射性興奮交感神經有關?！窬哂袛M膽堿和組胺樣作用?！居猛尽俊裰委熜菘恕裥牧λソ?●血管痙攣性疾病和血栓閉塞性脈管炎，●診治嗜鉻細胞瘤,●拮抗靜滴NA藥液外漏所致的組織壞死?！静涣挤磻?/p>

惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃酸過多、心動過速和體位性低血壓。(二)長效α受體阻斷藥酚芐明(phenoxybenzamine，苯芐胺dibenzyline)

對α受體阻斷作用強而持久。用于治療血管痙攣性疾病,血栓閉塞性脈管炎,感染性休克和嗜鉻細胞瘤引起的高血壓。二、α1受體阻斷藥哌唑嗪為代表，見抗高血壓藥物。第二節(jié)β受體阻斷藥一、構效關系與藥理作用【構效關系】【藥理作用】●阻斷β受體:抑制心臟、降低血壓、收縮支氣管、抑制腎素釋放。●內在擬交感活性:常被β受體阻斷作用掩蓋,不易表現?！衲し€(wěn)定作用?！居猛尽俊裥慕g痛●過速型心律失?！窀哐獕骸窦谞钕贆C能亢進等【不良反應】●支氣管痙攣●竇性心動過緩房室傳導阻滯●心衰●低血糖和消化道癥狀二、β受體阻斷藥的分類

1．β1、β2受體阻斷藥●無內在活性普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾●有內在活性吲哚洛爾

2．β1受體阻斷藥●無內在活性阿替洛爾、美托洛爾●有內在活性醋丁洛爾

3．α和β受體阻斷藥拉貝洛爾（降壓藥物）局部麻醉藥

一、局麻藥應用方法●表面麻醉、●浸潤麻醉、●傳導麻醉、●蛛網膜下腔麻醉和●硬膜外麻醉。二、局麻藥的化學結構與分類●親脂性芳香族環(huán)或雜環(huán)●親水性的烷胺基●中間連接部分酯鍵連接芳香類如普魯卡因酰胺鍵連接酰胺類如利多卡因三、局麻作用及作用機制1．局麻藥的作用順序依次為：痛覺＞溫覺＞觸、壓覺＞自主神經＞運動神經。2．局麻藥的作用原理是對細胞膜有穩(wěn)定作用帶有正電荷的胺基與膜內側帶負電荷的磷酸基結合，使Na+通道失活，神經沖動不能形成，產生麻醉作用。四、局麻藥的吸收作用中樞神經系統(tǒng)產生抑制作用心血管系統(tǒng)產生抑制作用五、影響局麻藥作用的因素●組織pH●血管收縮情況：●局麻藥代謝?！耋w位與相對密度。六、臨床常用局麻藥普魯卡因(procaine，奴佛卡因，novocaine)●用于浸潤麻醉●傳導麻醉●硬膜外麻醉和蛛網膜下腔麻醉（需加助溶劑）?！褚虼┩噶Σ?，一般不用于表面麻醉●不良反應：大量吸收后引起中樞神經系統(tǒng)先興奮后抑制癥狀少數病人可有過敏反應丁卡因(tetracaine，地卡因，dicaine，pantocaine)●穿透力強●作用強，起效慢，屬長效局麻藥，但毒性也大●適用于表面麻醉。一般不單獨用于浸潤麻醉。利多卡因(lidocaine，xylocaine)●穿透力強●作用快而強，毒性較大

●用于表面麻醉傳導麻醉硬膜外麻醉浸潤麻醉●蛛網膜下腔麻醉彌散廣，不易控制，一般不用。布比卡因(bupivacaine，麻卡因，marcaine)●作用強，時效長，毒性較小●主要用于浸潤麻醉、傳導麻醉和硬膜外麻醉全身麻醉藥

第一節(jié)吸入性全麻藥[麻醉分期]

1鎮(zhèn)痛期:

從麻醉開始至意識消失。主要是大腦皮層和網狀結構上行即激活系統(tǒng)受到抑制,溫、痛、觸和聽覺依次消失,各種反射存在,肌張力正常。

2興奮期:

從意識消失至眼瞼反射消失和呼吸恢復規(guī)則為止。主要是皮層下中樞脫抑制(興奮)所致。此期不應進行任何手術。應采用復合麻醉等措施,盡量縮短或消除此期。

鎮(zhèn)痛期和興奮期合稱誘導期。3外科麻醉期:

從呼吸轉為規(guī)則至呼吸接近停止的過程。皮層下中樞至上而下,脊髓則由下而上受到抑制。此期又可分為4級:第一級:從眼瞼反射消失至眼球固定;第二級:從眼球固定至低位肋間肌麻痹;第三級:肋間肌麻痹,呼吸逐漸轉變?yōu)楦故胶粑?第四級:延腦生命中樞(呼吸、循環(huán)中樞)受抑制,應立即減量或停藥。

4中毒期(延腦麻痹期):

呼吸停止,血壓下降,心跳停止而死亡。應避免出現此期。[作用原理]溶于細胞膜的脂質層,使脂質分子排列紊亂,膜蛋白質及鈉、鉀通道發(fā)生構象和功能上的改變,抑制神經細胞除極化,使動作電位上升的幅度及速度下降,進而廣泛抑制神經沖動的傳遞,導致全身麻醉。吸入性麻醉藥的作用與其脂溶性成正相關,即脂溶性越高,麻醉作用越強。

血/氣分布系數:是指血藥濃度與肺泡氣體濃度達平衡時的比值。分布系數大，血藥濃度上升慢，誘導期較長,停藥后恢復也較慢。

腦/血分布系數:指腦中藥物濃度與血藥濃度達平衡時的比值,系數大的藥物作用強。[常用藥物]

氟烷:

作用強,誘導期短,蘇醒快。肌松和鎮(zhèn)痛較差抑制心臟，心輸出量下降，使心肌對CA敏感性增加，可致心律失常反復使用對肝臟有損害。子宮平滑肌松弛,不用于產科。恩氟烷

誘導期短,蘇醒快,肌松好,反復使用無明顯副作用,較常用。氧化亞氮(N2O)

作用迅速，誘導期短，蘇醒快，鎮(zhèn)痛作用強，病人主觀舒適對肝、腎和呼吸功能無不良影響。麻醉效能低,單用麻醉效果不滿意,需與其它麻醉藥配伍使用。用于誘導麻醉或與其它全麻藥合用。

第二節(jié)靜脈麻醉藥

硫噴妥鈉

作用快，無興奮現象，呼吸到并發(fā)癥少鎮(zhèn)痛效果差,肌肉松弛不完全，誘發(fā)喉頭和支氣管痙攣注射過快可抑制呼吸用于誘導麻醉,基礎麻醉等

氯胺酮

◆

選擇性阻斷痛覺沖動向丘腦和新皮層的傳導◆興奮腦干和邊緣系統(tǒng),使病人意識模糊,短暫性記憶缺失,痛覺完全消失,但意識并未完全消失,使意識和感覺分離,稱為分離麻醉?！襞d奮心血管系統(tǒng)：血壓、心率升高。輸出量增大?！艏埩υ黾印糁饕糜隗w表小手術,如燒傷清創(chuàng),切痂,植皮等。第三節(jié)復合麻醉

復合麻醉是指同時或先后應用兩種以上的麻醉藥物或其它輔助藥物,以加強和完善麻醉效果,而單獨應用某一種全麻藥往往效果不理想。1麻醉前給藥:

指麻醉前應用的藥物

如地西泮、苯巴比妥；哌替啶；阿托品

2基礎麻醉:

3誘導麻醉:

硫噴妥鈉或氧化亞氮,使病人迅速進入外科麻醉期，然后改用其它麻醉藥物維持麻醉。

4低溫麻醉:

物理降溫配合應用氯丙嗪,體溫下降到28～30

C，降低心臟等生命器官的耗氧量,以便于進行心臟直視手術。5神經安定鎮(zhèn)痛術:

使患者達到意識模糊朦朧,痛覺消失。適用于外科小手術。

神經安定麻醉鎮(zhèn)靜催眠藥

第一節(jié)苯二氮卓類屬苯二氮卓衍生物,包括地西泮、氟西泮,氯氮卓,硝基安定,奧沙西泮和三唑侖等。[藥理作用及用途]1抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用:小于鎮(zhèn)靜劑量時即有良好的抗焦慮作用,可顯著改善緊張、焦慮、激動和失眠等癥狀。主要用于焦慮癥。2催眠作用:小劑量鎮(zhèn)靜，大劑量催眠對REM影響小,安全范圍大，停藥后反跳現象輕,不引起麻醉用于失眠癥3抗驚厥作用和抗癲癇作用:有很強的抗驚厥作用,用于輔助治療破傷風、子癇、小兒高熱及藥物中毒性驚厥。

地西泮：治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。4中樞性肌松作用:肌松，降低肌張力可用于緩解中樞神經病變及局部病變引起的肌肉強直或肌肉痙攣。苯二氮卓類

[作用機制]

苯二氮卓類受體分布與

-氨基丁酸(GABA)的GABAA受體基本一致,兩種受體都位于抑制性神經元的突觸后膜上,空間上相距很近。GABAA受體與Cl-通道相偶聯,是Cl-通道的門控受體,當GABA與受體結合后,Cl-通道開放頻率增加,Cl-內流增多,使神經細胞超極化,產生抑制性效應。與苯二氮卓受體結合后,通過促進GABA與GABAA受體結合而使Cl-通道開放的頻率增加,使更多的Cl-內流,從而產生多種中樞性抑制作用。苯二氮卓類[不良反應]

口服毒性小,安全范圍大,連續(xù)用藥可出現頭昏、嗜睡、乏力等。大劑量偶致共濟失調、震顫、皮疹、白細胞減少等。靜注過量可致昏迷和呼吸抑制。耐受性、習慣性和成癮性大劑量應用時可產生。比巴比妥類發(fā)生率低。

第二節(jié)巴比妥類藥物及分類

[藥動學]

1吸收、分布:口服或肌肉注射都易吸收,吸收后迅速分布,進入腦組織的快慢主要取決于脂溶性高低。

再分布

2蛋白結合:與脂溶性有關。脂溶性高則蛋白結合率。硫噴妥80%,巴比妥5%。

3消除:高脂溶性者主要為肝藥酶代謝,作用維持時間短;脂溶性低者大部分以原型經腎臟排泄。排泄慢,作用維持時間較長。尿液堿化使腎小管再吸收減少,促進藥物的排泄,是解救巴比妥類藥物中毒的重要措施之一。[作用原理]

◆激動GABA受體,增強Cl-內流?！粢种乒劝彼峤閷У某龢O化苯二氮卓類的不同：不需要γ亞單位延長Cl-通道開放時間大劑量抑制Na+、K+通道，抑制神經元高頻放電[作用與用途]

1鎮(zhèn)靜催眠:縮短入睡時間,減少覺醒次數延長慢波睡眠時間,相對縮短快波睡眠。

2抗驚厥、抗癲癇:大劑量時有抗驚厥作用,用于小兒高熱、破傷風、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥中毒引起的驚厥。苯巴比妥可用于治療癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)。

3麻醉及麻醉前給藥:硫噴妥鈉作靜脈麻醉或誘導麻醉用;苯巴比妥或戊巴比妥可作為麻醉前給藥,以消除患者手術前的精神緊張。

4預防新生兒高膽紅素血癥及腦核性黃疸

巴比妥類

[不良反應]

1后遺作用:服用催眠劑量后，次晨可出現頭暈、無力、困倦、惡心、嘔吐等后遺癥狀,服用較小劑量可減少。

2耐受性:

3依賴性:精神依賴性:軀體依賴性:長期應用停藥后還產生戒斷癥狀:失眠、興奮、焦慮、震顫、流涕,甚至驚厥。

[藥物相互作用]為肝藥酶誘導劑，加速自身代謝產生耐受，加快其它藥物的代謝使藥效降低,如腎上腺皮質激素、雙香豆素、地高辛等。[急性中毒及解救]一次吞服大量或靜脈注射過量過快,都可致急性中毒,表現昏迷,呼吸抑制,血壓下降,心動過速,皮膚發(fā)紺,體溫降低,瞳孔散大。

搶救措施對癥以維持呼吸和循環(huán)功能。洗胃、導泄,堿化尿液第三節(jié)其它鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛

口服易吸收,主要在肝臟還原成中樞抑制作用更強的三氯乙醇?？诜?0%溶液一般于15分鐘起效,1小時后作用達高峰,維持6-8小時。

催眠作用快速可靠,可引起接近正常的生理睡眠,不縮短快波睡眠時相,無后遺作用。用于(1)催眠:特別是頑固性失眠及其它催眠藥無效的失眠;(2)抗驚厥:可用于對抗破傷風、子癇、小兒高熱等驚厥。抗癲癇藥及抗驚厥藥

第一節(jié)抗癲癇藥

癲癇是大腦局部病灶神經元興奮性過高,產生陣發(fā)性放電,并向周圍擴布而引起的大腦功能失調綜合征。

病因原發(fā)性繼發(fā)性

類型

1部分性發(fā)作:僅限于一側大腦的某一部分,表現大腦局部功能紊亂癥狀.

(1)單純部分性發(fā)作:局灶性癲癇(或局限性發(fā)作),只表現為局部肢體運動或感覺障礙,發(fā)作不超過1分鐘,意識多不受影響;

(2)復雜部分性發(fā)作:精神運動性發(fā)作,相當于顳葉癲癇,主要表現為陣發(fā)性精神失常,伴有意識障礙,發(fā)作持續(xù)時間長短不一。2全身性發(fā)作:異常放電累及全腦,意識喪失。

(1)強直陣攣性發(fā)作:又稱大發(fā)作。病人突然意識喪失,摔到在地,口吐白沫,牙關緊閉,四肢抽搐,出現全身肌肉強直性痙攣,約20秒后轉入陣攣,持續(xù)數分鐘。如發(fā)作頻繁,間歇期短,患者持續(xù)昏迷,則稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)。

(2)失神性發(fā)作:即小發(fā)作,以突然神志喪失為主要表現,持續(xù)5～30秒鐘,不出現抽搐,清醒后對發(fā)作無記憶。

(3)肌陣攣性發(fā)作:突然、短暫、快速的肌肉收縮,可遍及全身,也可局限于面部、軀干或四肢。

苯妥英鈉[藥動學]

吸收慢而且不規(guī)則,不同制劑的生物利用度顯著不同,且有明顯的個體差異,

分布脂溶性高,易透過血腦屏障,腦中濃度高。可在脂肪、肌肉、肝等組織中儲存血漿蛋白結合率90%

代謝主要經肝藥酶羥化代謝。常用劑量時個體差異較大,并注意藥物相互作用，應進行血藥濃度監(jiān)測。[作用機制]

苯妥英鈉可抑制Na+、Ca2＋內流,從而穩(wěn)定膜電位,阻止癲癇病灶異常放電的擴散而達到治療。大劑量抑制K＋外流,延長動作電位時程和不應期,抑制神經末梢對GABA的攝取,誘導GABA受體增生,間接增強GABA的作用,使CL-內流而致超極化,抑制高頻放電。[作用和用途]

1抗癲癇:強直陣攣性發(fā)作為首選藥,部分性發(fā)作有效失神性無效,有時甚至使病情惡化。

2抗外周神經痛:對三叉神經、舌咽神經及坐骨神經痛。

3抗心律失常:強心甙過量中毒所致心律失常的首選藥。

[不良反應]

1局部刺激:強堿性,局部刺激大,口服引起食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛等,飯后服可減輕;靜脈注射可致靜脈炎。

2牙齦增生:多見于青少年和兒童,長期服用者發(fā)生率20%,干擾膠原代謝引起結締組織增生。

3神經系統(tǒng)反應:血藥濃度大于20ug/ml出現眼球震顫,復視等。嚴重者共濟失調、精神錯亂。

4血液及造血系統(tǒng):長期服用可致葉酸缺乏,發(fā)生巨幼紅細胞性貧血,也可引起粒細胞和血小板減少以及再生障礙性貧血,應定期檢查血象。

5.其他：低血鈣：誘導VD代謝加速，骨軟化癥女性多毛，男性乳房增大致畸作用房室傳導阻滯：靜脈注射過快苯巴比妥

[藥理作用]

◆抑制病灶內細胞的興奮性和異常高頻放電；◆提高病灶周圍正常組織興奮閾值，阻止病灶異常放電向周圍組織的擴散,◆增加實驗動物腦內GABA含量。[臨床應用]

強制陣攣發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，首選,復雜部分性發(fā)作有效,小發(fā)作無效?？R西平(酰胺咪嗪)

[藥理作用]

膜穩(wěn)定作用,能降低神經細胞摸對Na＋和K＋的通透性,從而降低細胞的興奮性,延長不應期。[臨床應用]

1復雜部分性發(fā)作首選,強直陣攣性發(fā)作和單純部分性發(fā)作也有效。2治療外周神經痛:療效優(yōu)于苯妥英鈉。3抗燥狂:有一定療效,可用于治療鋰鹽無效者,或與鋰鹽合用治療燥狂癥。

丙戊酸鈉

[藥理作用]

抑制Na＋通道增加GABA含量增強腦內谷氨酸脫羧酶活性,抑制GABA轉氨酶,從而使GABA合成增加,降解減少，增強GABA的突觸后抑制作用,阻止異常放電的擴散。[臨床應用]為廣譜抗癲癇藥。

失神性發(fā)作,優(yōu)于乙琥胺,為首選藥之一。

強直陣攣性發(fā)作和難治性癲癇也有一定療效。

乙琥胺

僅對失神發(fā)作有效,為首選藥。作用與阻斷Ca2+通道有關。

地西泮

地西潘靜脈注射用于癲癇持續(xù)狀態(tài),為首選藥

抗癲癇藥的臨床應用一般原則

(1)根據癲癇類型選藥(2)劑量從小量開始，不致不良反應又能控制癥狀(3)堅持長期用藥，不可隨意停藥，(4)減藥要緩慢，強直陣攣性發(fā)作減藥過程至少1年，失神性發(fā)作6個月

第二節(jié)抗驚厥藥

驚厥是中樞神經過度興奮所致,表現為全身骨骼肌不自主的強烈收縮,硫酸鎂(magnesiumsulfate)

鎂是細胞內重要的陽離子,在神經沖動的傳遞和神經肌肉應激性的維持方面基本上是一抑制性離子。血漿中Mg2+低于正常值時,出現神經及肌肉組織的興奮性升高,而Mg2+濃度升高時,可致中樞抑制和肌肉松弛。Mg2+的這種作用可被Ca2+所對抗。[作用和用途]

1中樞神經系統(tǒng)抑制中樞

2抗驚厥作用:阻斷神經—肌肉接頭的傳遞，骨骼肌松弛。

3心血管系統(tǒng):抑制心臟，舒張外周血管平滑肌,可使血壓下降,用于：子癇、破傷風致的驚厥高血壓危象口服導泄抗精神失常藥

精神失常由多種原因引起的精神活動障礙，表現為思維、情感、知覺、智能、意志和行為諸方面的障礙。

藥物分類：抗精神病藥抗抑郁癥藥和抗躁狂癥藥抗焦慮癥藥第一節(jié)抗精神病藥

主要用于治療精神分裂癥和躁狂癥。精神分裂癥：是以思維、情感、行為之間互不協(xié)調，精神活動脫離現實環(huán)境，即“精神分裂”為主要臨床特征的精神病。

基本表現為：（1）聯想障礙：聯想過程缺乏連貫性和邏輯性；（2）情感淡漠：情感反應與思維內容以及與周圍環(huán)境不協(xié)調；（3）意志活動減退或缺乏。發(fā)病與多巴胺功能亢進有關，即認為精神分裂癥是中腦邊緣系統(tǒng)DA功能亢進。腦內四條多巴胺能神經通路：

1中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦皮質系統(tǒng)通路：細胞體位于中腦頂蓋，投射到邊緣前腦和額葉的廣泛區(qū)域以及大腦皮層，與思維、精神、情緒和行為活動有關。

2黑質-紋狀體通路：

細胞體集中在黑質，神經纖維到達紋狀體。該通路與錐體外系功能活動有關，正常情況下起抑制作用，和起興奮作用的膽堿能神經處于平衡協(xié)調狀態(tài)。

3結節(jié)-漏斗通路：神經元的細胞體位于下丘腦弓狀核，神經纖維至正中隆起，與垂體前葉內分泌機能活動有關。該部位DA受體被