傳染病防治：乙型病毒性肝炎

傳染病防治：乙型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、主要通過(guò)血液途徑傳播的肝臟疾病,又簡(jiǎn)稱乙型肝炎。由于受病毒因素（入侵HBV量的多少、HBV復(fù)制能力的高低、是否為免疫逃逸株等）、宿主因素（受染時(shí)的年齡、易感或拮抗基因多態(tài)性、對(duì)HBV免疫力等）和環(huán)境因素（酗酒、合并HCV或HIV感染等）等影響，HBV感染后可出現(xiàn)不同的結(jié)局或臨床類型。與HBV感染有關(guān)的術(shù)語(yǔ)及其定義見(jiàn)表1。表1.與HBV感染有關(guān)的術(shù)語(yǔ)及其定義術(shù)語(yǔ)定義HBV感染指感染的宿主體內(nèi)存在乙型肝炎病毒，主要診斷依據(jù)是血清HBsAg或/和HBVDNA陽(yáng)性，有時(shí)還可參照肝臟的組織學(xué)檢查。急性HBV感染既往無(wú)HBV感染，出現(xiàn)一過(guò)性血清ALT升高、HBsAg陽(yáng)性、抗HBc-IgM陽(yáng)性半年內(nèi)抗HBs轉(zhuǎn)陽(yáng)，HBsAg轉(zhuǎn)陰。慢性HBV感染指HBsAg陽(yáng)性在半年以上，可以表現(xiàn)為活動(dòng)性或者非活動(dòng)性肝病?；顒?dòng)性肝病是指血清ALT升高和/或存在其它原因不能解釋的肝臟炎癥的病理學(xué)依據(jù)；非活動(dòng)性肝臟疾病是指血清ALT水平正常和/或肝臟炎癥的病理學(xué)依據(jù)缺如或只有輕微改變。慢性乙型肝炎指HBV感染所致的肝臟慢性壞死性炎癥，可分為HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①HBsAg陽(yáng)性在半年以上；②血清HBVDNA水平一般在105拷貝/mL以上（HBeAg陰性者，HBVDNA水平可能低一些，≥104拷貝/mL）；③ALT持續(xù)或間斷升高；④肝活組織檢查顯示慢性肝炎，伴中、重度壞死炎癥。非活動(dòng)性HBsAgHBsAg陽(yáng)性在半年以上，肝活檢無(wú)明顯的肝臟炎癥，ALT水平持續(xù)正常，HBeAg陰性,攜帶狀態(tài)抗HBe陽(yáng)性，HBVDNA水平低于104拷貝/mL。乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時(shí)具備才能作出肝硬化病理診斷。代償期肝硬化一般屬Child-PughA級(jí)，失代償期肝硬化一般屬Child-PughB、C級(jí)。乙型肝炎痊愈曾有HBV感染,現(xiàn)無(wú)活動(dòng)性肝病的病毒學(xué)、生化或組織學(xué)證據(jù)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①既往有急性乙肝史，或有慢性乙肝史，或抗HBc陽(yáng)性，抗HBs陽(yáng)性或陰性；②HBsAg陰性；③HBVDNA低于檢測(cè)下限；④ALT正常。乙型肝炎急性ALT間斷性地增高超過(guò)10倍正常上限值(ULN)和大于基線水平的2倍。惡化或反跳乙型肝炎再激活非活動(dòng)性的HBsAg攜帶狀態(tài)或乙型肝炎痊愈者，其肝臟重又出現(xiàn)活動(dòng)性壞死性炎癥。HBeAg清除先前HBeAg陽(yáng)性者，其HBeAg消失。HBeAg血清轉(zhuǎn)換先前HBeAg陽(yáng)性和抗HBe陰性者發(fā)生HBeAg消失和抗HBe轉(zhuǎn)陽(yáng),血清HBV-DNA<105拷貝/mL。HBeAg逆轉(zhuǎn)指先前HBeAg陰性、抗HBe陽(yáng)性者再次轉(zhuǎn)為HBeAg陽(yáng)性。隱匿性HBV感染血清HBsAg陰性，但血清或肝臟中HBVDNA為陽(yáng)性。（一）病原學(xué)HBV是一種有包膜的雙鏈DNA病毒，屬于嗜肝病毒科，HBV的基因組長(zhǎng)度約為3200bp。在高HBV載量患者的血清中，通過(guò)電鏡觀察可以發(fā)現(xiàn)3種與HBV相關(guān)的顆粒。完整的HBV顆粒（Daneparticle）的直徑為42nm，其外層為HBV表面抗原（HBsAg）組成的包膜，內(nèi)層是HBV核心抗原（HBcAg）構(gòu)成的核衣殼，后者包裹HBV基因組和相關(guān)的聚合酶。HBV負(fù)鏈包含4個(gè)開(kāi)放的讀碼框架（ORFs），分別編碼包膜蛋白（HBsAg）、HBeAg及核心抗原（HBcAg）、HBV多聚酶（Pol）和X多肽（HBx）。包膜蛋白又包括?。⊿HBs），中（MHBs），和大（LHBs）蛋白3種。SHBs由226個(gè)氨基酸組成，是3種HBsAg相關(guān)蛋白中含量最豐富的一種。HBcAg是組成病毒核衣殼的主要成分。HBeAg是一種分泌型的附屬蛋白，呈可溶性，在序列上與HBcAg大部分是相同的，可誘導(dǎo)免疫耐受。Pol既是一種功能蛋白，它可指導(dǎo)HBV復(fù)制，但它還是重要的結(jié)構(gòu)蛋白，是HBV前基因組RNA包裝所必要的。HBx蛋白是HBV的第2種附屬蛋白，與HBV致癌性有關(guān)。根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基因序列差異≥4%，目前HBV分為A~H8個(gè)基因型。各基因型又可分為不同基因亞型。HBV進(jìn)入肝細(xì)胞后，脫去外膜和核衣殼，通過(guò)細(xì)胞核小孔轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)，轉(zhuǎn)換為共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)。HBVcccDNA是病毒復(fù)制的模板，很難被清除，是慢性乙型肝炎容易復(fù)發(fā)和難以治愈的根源。目前尚無(wú)藥物可直接作用于cccDNA。（二）流行病學(xué)全球約20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)。根據(jù)HBV攜帶情況分別≥8%、2%～7%和＜2%，可將各國(guó)分為高、中、低HBV感染流行。最新的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)一般人群的HBsAg陽(yáng)性率已降為7.18%，1-4歲歲人群HBsAg攜帶率為0.96%。我國(guó)流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數(shù)為ayw3(主要見(jiàn)于新疆、西藏和內(nèi)蒙古自治區(qū))；基因型主要為C型和B型，西藏等地區(qū)主要為D型。1、傳染源主要是HBV攜帶者和乙型肝炎患者。由于HBV慢性攜帶者人數(shù)眾多，多無(wú)癥狀，活動(dòng)范圍大，因此，是乙型肝炎最重要的傳染源。2、傳播途徑主HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和粘膜及性接觸傳播。日常工作或生活接觸一般不會(huì)傳染HBV。(1)母嬰傳播：圍生(產(chǎn))期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播。部分嬰兒在宮內(nèi)即受到HBV感染，感染率約為5％～10％。宮內(nèi)感染是乙肝疫苗不能完全阻斷母嬰傳播的最主要原因。國(guó)內(nèi)的慢性HBsAg攜帶者中，約40％是通過(guò)母嬰傳播所致。(2)經(jīng)皮膚粘膜傳播主要發(fā)生于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術(shù)，以及靜脈內(nèi)濫用毒品等。其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播。(3)輸血傳播由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。(4)性傳播：與HBV陽(yáng)性者性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性明顯增高。3．人群易感性人群對(duì)HBV普遍易感。新生兒、HBsAg陽(yáng)性者的家庭成員、經(jīng)常接觸乙型肝炎患者的醫(yī)務(wù)人員等是重點(diǎn)的易感人群。4．流行特征我國(guó)長(zhǎng)江以南人群HBsAg攜帶率高于長(zhǎng)江以北，農(nóng)村高于城市，南部沿海地區(qū)高于西部邊疆。男性的HBsAg攜帶率、HBV感染率和乙型肝炎的發(fā)病率均為高于女性。在HBsAg攜帶者中，HBeAg陽(yáng)性率平均為31.94％。l～14歲組維持在較高水平，平均為53.32％，15歲以后隨年齡增長(zhǎng)而下降，40～59歲組下降到12.3％。HBV感染無(wú)明顯季節(jié)性，多呈散發(fā)性發(fā)病。（三）發(fā)病機(jī)制和病理1、發(fā)病機(jī)制人體受到HBV感染后，可出現(xiàn)不同結(jié)局，其機(jī)制尚未完全清楚，主要由病毒和宿主之間的相互作用所決定。由于HBV不會(huì)直接引起肝細(xì)胞損害，故目前認(rèn)為乙型肝炎的發(fā)病主要與宿主的免疫應(yīng)答異常有關(guān),主要表現(xiàn)為樹(shù)突狀細(xì)胞抗原遞呈功能減退、HBV特異性T細(xì)胞功能低下，從而導(dǎo)致慢性持續(xù)性感染。其他影響預(yù)后的因素還包括病毒因素（如病毒的變異、整合等）、宿主的遺傳學(xué)因素等。2、病理改變（1）、急性乙型肝炎為全小葉病變，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞腫脹、水樣變性及氣球樣變、嗜酸性變，嗜酸性小體形成、肝小葉內(nèi)有散在的點(diǎn)狀及灶狀壞死，同時(shí)有肝細(xì)胞再生、肝竇枯否細(xì)胞增生。（2）、慢性乙型肝炎根據(jù)病變輕重不同，可分：①輕度慢性肝炎(G1～2，S0～2)；②中度慢性肝炎(G3，S1～3)；③重度慢性肝炎(G4，S1～4)。表2慢性肝炎組織學(xué)分級(jí)分期標(biāo)準(zhǔn)炎癥活動(dòng)度（G）纖維化程度（S）分級(jí)匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)分期纖維化程度0無(wú)炎癥無(wú)炎癥0無(wú)1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)壞死灶1匯管區(qū)擴(kuò)大、纖維化2輕度PN變性，點(diǎn)狀、灶狀壞死2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔嗜酸性小體形成形成，小葉結(jié)構(gòu)完整3中度PN變性、壞死較重，可見(jiàn)BN3纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無(wú)肝硬化4重度PNBN范圍廣，累及多個(gè)小葉4早期肝硬化或肯定的肝硬化小葉結(jié)構(gòu)失常（多小葉壞死）注：PN指碎屑樣壞死；BN指橋接壞死（3）、肝衰竭根據(jù)病理組織學(xué)特征和病情發(fā)展速度,肝衰竭被分為四類:①急性肝衰竭:肝細(xì)胞呈一次性壞死,壞死面積≥肝實(shí)質(zhì)的2/3；或亞大塊壞死,或橋接壞死,伴存活肝細(xì)胞嚴(yán)重變性,肝竇網(wǎng)狀支架不塌陷或非完全性塌陷。②亞急性肝衰竭:肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死;較陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷,或有膠原纖維沉積;殘留肝細(xì)胞有程度不等的再生,并可見(jiàn)細(xì)、小膽管增生和膽汁淤積。③慢加急性(亞急性)肝衰竭:在慢性肝病病理?yè)p害的基礎(chǔ)上,發(fā)生新的程度不等的肝細(xì)胞壞死性病變。④慢性肝衰竭:主要為彌漫性肝臟纖維化以及異常結(jié)節(jié)形成,可伴有分布不均的肝細(xì)胞壞死。（四）臨床表現(xiàn)HBV感染的潛伏期為30～160天，平均為60～90天，臨床類型呈多樣化，可表現(xiàn)為急性肝炎、慢性肝炎、肝衰竭、淤膽型肝炎或HBV慢性攜帶等。1.HBV感染的自然史人感染HBV后，病毒持續(xù)6個(gè)月仍未被清除者稱為慢性HBV感染。感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染。在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%～10%發(fā)展成慢性，一般無(wú)免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎；后期可為非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期，肝臟疾病緩解。慢性HBV感染的自然史一般可分為4個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期和再激活期。免疫耐受期的特點(diǎn)是HBV復(fù)制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性，HBVDNA滴度較高(>105拷貝/ml)，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯異常。免疫清除期表現(xiàn)為血清HBVDNA滴度>105拷貝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性，HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限，ALT／AST水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯炎癥。在其非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動(dòng)，出現(xiàn)HBeAg陽(yáng)轉(zhuǎn)；或發(fā)生前C或C區(qū)啟動(dòng)子變異，HBV再度活動(dòng)，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動(dòng)性慢性乙型肝炎。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換通常向非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，僅有1％～5％的患者成為HBeAg陰性的慢性乙型肝炎，表現(xiàn)為生化學(xué)和肝臟組織學(xué)異常，血清HBVDNA的水平也相對(duì)較高。沒(méi)有肝硬化的非活動(dòng)性攜帶者的通常預(yù)后相對(duì)良好，但20％～30％的患者可能出現(xiàn)乙型肝炎的重新激活，其原因主要是HBV的復(fù)制的增強(qiáng)，也可能為重疊感其它嗜肝病毒、接受化療或酗酒等因素所致。在西方國(guó)家，每年大約有1％～2％的攜帶者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰，而在地方性流行的地區(qū)，HBsAg的清除率相對(duì)較低（每年0.05％～0.08％）。慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化的估計(jì)年發(fā)生率為2.1%。另一項(xiàng)對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎進(jìn)行平均9年(1～18.4年)隨訪，進(jìn)展為肝硬化和HCC的發(fā)生率分別為23%和4.4%。發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽(yáng)性、ALT水平高或反復(fù)波動(dòng)、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg陽(yáng)性患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性者。慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計(jì)發(fā)生率約16%。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%～2%、14%～20%和70%～86%。HBV感染是HCC的重要相關(guān)因素，HBV慢性感染者比非感染者患肝癌的概率高102倍。HBsAg和HBeAg均陽(yáng)性者的HCC發(fā)生率顯著高于單純HBsAg陽(yáng)性者。肝癌的發(fā)生還與肝病的嚴(yán)重程度有關(guān)，代償性肝硬化患者每年發(fā)生肝癌的概率為6%，而普通HBV慢性感染者肝癌的年發(fā)生率低于0.5%。2、急性乙型肝炎根據(jù)臨床有無(wú)黃疸疸，可分為急性黃疸型和急性無(wú)黃疸型大約30％的成人急性HBV感染者表現(xiàn)為黃疸型肝炎，其中0.1％～0.5％表現(xiàn)為暴發(fā)性肝炎。(1)急性黃疸型肝炎臨床特征和其他急性病毒性肝炎類似，通常需依靠血清學(xué)檢查等鑒別。(2)急性無(wú)黃疸型肝炎癥狀較輕，不出現(xiàn)黃疸。急性乙型肝炎多表現(xiàn)為急性無(wú)黃疸型，不易被早期診斷，病情遷延可以發(fā)展為慢性乙型肝炎。3、慢性乙型肝炎臨床癥狀呈多樣性，輕者可無(wú)癥狀或癥狀輕，重者可出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹、全身乏力和黃疸等。慢性乙型肝炎長(zhǎng)期或反復(fù)發(fā)作，可引起肝臟和脾臟腫大、肝病面容、肝掌和蜘蛛痣，部分患者出現(xiàn)出血傾向、內(nèi)分泌紊亂等。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示ALT、AST、球蛋白及膽紅素反復(fù)或持續(xù)升高，A/G比例倒置，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，外周血白細(xì)胞和血小板減少等。少數(shù)慢性乙型肝炎患者還可出現(xiàn)多種肝外表現(xiàn)，如腎小球腎炎、溶血性貧血、再生障礙性貧血、多發(fā)性神經(jīng)炎等。4、肝衰竭臨床上表現(xiàn)為迅速加深的黃疸、凝血酶原活動(dòng)度明顯降低(<40%)和程度不等的肝性腦病。按其發(fā)病經(jīng)過(guò)不同，可以分為急性、亞急性和慢性重型乙型肝炎（見(jiàn)肝衰竭節(jié)）。5．淤膽型肝炎臨床以急性淤膽型肝炎多見(jiàn)。急性淤膽型肝炎起病類似急性黃疸型肝炎，但乏力和消化道癥狀較輕，主要表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積，大便色淺、皮膚明顯瘙癢、黃疸較重、尿色呈深茶色。尿膽紅紫強(qiáng)陽(yáng)性，但尿膽原和尿膽京減少和消失。血清總膽紅素明顯升高，以直接膽紅素升高為主，血清堿性磷酸酶(ALP)、g谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(gGT)明顯升高。血清膽固醇升高，但凝血酶原活動(dòng)度(PTA)正常。B超顯示肝內(nèi)、外膽管不擴(kuò)張，無(wú)膽囊腫大，病程常在3周以上。6、慢性HBsAg攜帶者常無(wú)自覺(jué)癥狀、無(wú)肝臟及脾臟腫大、肝功能正常（參見(jiàn)表1）。（五）實(shí)驗(yàn)室檢查1、常規(guī)檢查外周血白細(xì)胞總數(shù)正常或偏低，淋巴細(xì)胞增多，較重的慢性乙型肝炎、合并肝硬化者、重型肝炎患者可出現(xiàn)血小板減少及白細(xì)胞減少。有黃疸者，可出現(xiàn)尿膽紅素陽(yáng)性．尿膽原和尿膽素增多。合并乙型肝炎相關(guān)性腎炎者，可出現(xiàn)蛋白尿、血尿。淤膽型肝炎時(shí)，尿膽紅素強(qiáng)陽(yáng)性，但尿膽原和尿膽素減少或消失。2、生化學(xué)檢查（1）ALT和AST血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。（2）血清膽紅素通常平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進(jìn)行性升高，每天上升可≥1倍正常值上限(ULN)；也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。（3）凝血酶原時(shí)間(PT)及PTAPT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，PTA是PT測(cè)定值的常用表示方法，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，<20%者提示預(yù)后不良。亦有用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來(lái)表示此項(xiàng)指標(biāo)者，INR值的升高同PTA值的下降有同樣意義。（4）膽堿酯酶可反映肝臟合成功能，對(duì)了解病情輕重和監(jiān)測(cè)肝病發(fā)展有參考價(jià)值。肝臟損害嚴(yán)重時(shí)，可出現(xiàn)膽堿酯酶的下降。（5）血清白蛋白反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現(xiàn)為血清白蛋白／球蛋白比值降低。（6）甲胎蛋白(AFP)明顯升高往往提示HCC，故用于監(jiān)測(cè)HCC的發(fā)生；AFP升高也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，可能有助于判斷預(yù)后。但應(yīng)注意AFP升高的幅度、持續(xù)時(shí)間、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT、AST的關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。（7）血氨和血漿氨基酸譜的測(cè)定在肝硬化、重型肝炎時(shí)可以出現(xiàn)血氨升高，，血漿氨基酸譜也可以發(fā)生變化，主要是血漿支鏈氨基酸水平下降，而芳香族氨基酸水平升高，使支鏈氨基酸與芳香族氨基酸的比值(正常值≥3.0)降低。在肝性腦病時(shí)，其比值可≤1。（8）血脂測(cè)定重型肝炎患者的血清總膽固醇水平明顯降低，而在淤膽型肝炎時(shí)，血清膽固醇水平升高。（9）肝纖維化標(biāo)記物的檢測(cè)較常用的肝纖維化標(biāo)志物包括血清透明質(zhì)酸(HA)、III型前膠原肽(PIIIP)、IV型膠原(IVC)、層粘蛋白等。這些纖維化標(biāo)記物僅能部分反映肝纖維的程度，而不能代替肝組織活檢。3、血清學(xué)檢測(cè)HBV標(biāo)志物的檢測(cè)常用酶免疫法(EIA)，國(guó)內(nèi)外應(yīng)用較多的是Abbott試劑盒。血清HBsAb水平≥10mIU／mL時(shí)，對(duì)HBV感染才有保護(hù)作用。在血清中一般不能檢測(cè)出HBcAg。HBV的血清標(biāo)志物及其意義見(jiàn)表3。表3HBV血清標(biāo)志物及意義HBV血清標(biāo)志物急性乙型肝炎HBV感染恢復(fù)期慢性乙型肝炎非活動(dòng)性攜帶者隱匿性乙型肝炎HBsAg+-++-HBsAb-+/+HBcAb(total)++++-/+HBeAg+-+//+HBeAb-+-/++-/+HBVDNA+-+,≥105拷貝/mL,+,<104拷貝/mL+4、血清HBVDNA的檢測(cè)血清HBVDNA是HBV復(fù)制和傳染性的直接標(biāo)記。血清HBVDNA出現(xiàn)早。在慢性HBV感染者血清中，HBVDNA可持續(xù)陽(yáng)性。目前一般采用定量PCR法和支鏈DNA法。血清HBVDNA的定量檢測(cè)不僅用于HBV感染的診斷，還可作為療效監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。HBVDNA檢測(cè)的結(jié)果通常用拷貝/ml表示，但國(guó)際上已改用IU/ml(1IU=5拷貝)。5、HBV基因分型和耐藥變異的檢測(cè)常用的方法有：(1)特異性引物PCR法；(2)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法(RFLP)；(3)線性探針?lè)聪螂s交法(INNO-LiPA)；(4)基因序列測(cè)定法；（5）實(shí)時(shí)PCR法（Real-timePCR）等。6、肝組織學(xué)檢查可以了解肝臟炎癥和纖維化的程度，對(duì)抗病毒藥物的選擇、療效考核、預(yù)后判斷均具有很大的意義，同時(shí)也有助于肝臟疾病的鑒別診斷。7、影像學(xué)檢查肝臟B超、CT等檢查對(duì)早期發(fā)現(xiàn)肝癌、肝膽疾病的診斷與鑒別診斷具有重要意義。（六）診斷和鑒別診斷根據(jù)流行病學(xué)資料、臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查等，很容易診斷出HBV感染（參見(jiàn)表1）。對(duì)診斷不明的患者應(yīng)爭(zhēng)取作肝組織學(xué)檢查。乙型肝炎需與其他病毒引起的肝炎以及其他引起的ALT升高的疾病相鑒別。（七）并發(fā)癥1、肝硬化在我國(guó)，乙型肝炎是引起肝硬化最常見(jiàn)的疾病，而肝硬化又是乙型肝炎最常見(jiàn)的并發(fā)癥。2、肝細(xì)胞性肝癌（HCC）在我國(guó)，乙型肝炎是引起肝HCC最常見(jiàn)的病因（見(jiàn)自然史部分）。3、HBV相關(guān)性腎炎多見(jiàn)于慢性乙型肝炎和慢性HBV攜帶者病人。臨床表現(xiàn)為急性或慢性腎炎。腎組織檢查多為膜性或膜增殖性腎炎。腎組織免疫組化檢查在腎小球系膜和毛細(xì)血管基底膜上有HBsAg、HBeAg、HBcAg及IgG、IgM和補(bǔ)體復(fù)合物沉積。4、其他并發(fā)癥如肝衰竭、繼發(fā)感染等，參見(jiàn)“肝衰竭”節(jié)（八）預(yù)后隨著α干擾素和核苷類似物的廣泛應(yīng)用、肝臟移植的開(kāi)展、早期肝癌診斷率的提高，慢性乙型肝炎的預(yù)后得到了顯著改善。重型肝炎病人預(yù)后較差，急性及亞急性重型肝炎的病死率約50％左右。而慢性重型肝炎病死率較高，約在70％以上。對(duì)于重型肝炎患者，肝移植是提高生存率最好的方法。（九）治療1、急性乙型肝炎的治療成人急性乙型肝炎一般為自限性疾病，約95％以上病人經(jīng)過(guò)充分休息、適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)和應(yīng)用一般護(hù)肝藥物即可痊愈。一般不需要抗病毒治療。2、慢性乙型肝炎的治療（1）總體目標(biāo)：慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒(包括α干擾素治療和核苷類似物治療)、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。（2）抗病毒治療的適應(yīng)癥：對(duì)于HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，需要ALT水平≥2倍正常值上限，HBVDNA水平≥105拷貝/ml；對(duì)于HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，需要ALT水平≥2倍正常值上限，HBVDNA水平≥104拷貝/ml。對(duì)于ALT水平升高、但低于2倍正常值上限的患者，多數(shù)臨床指南建議，可行肝活檢檢查，如有異常，可以給予抗病毒治療。但也有專家建議，這些患者只要有肝功能異常，且排除其他原因所致，即可行抗病毒治療。ALT正常的患者，目前不主張給予抗病毒治療。（3）抗病毒治療應(yīng)答反應(yīng)的定義慢性乙型肝炎（CHB）的治療主要是抗病毒治療。為了便于比較不同藥物的療效，目前已對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答反應(yīng)按應(yīng)答類型和評(píng)價(jià)時(shí)間進(jìn)行了統(tǒng)一的定義（見(jiàn)表4）。表4.抗病毒治療應(yīng)答反應(yīng)的定義應(yīng)答類別定義生化學(xué)應(yīng)答(BR)血清ALT下降到正常值范圍病毒學(xué)應(yīng)答(VR)PCR方法檢測(cè)血清HBVDNA水平，達(dá)到不可測(cè)水平，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，需同時(shí)伴有HBeAg消失。無(wú)應(yīng)答(IFN治療不適用)至少治療24周后血清HBVDNA下降<2log10IU/mL病毒學(xué)復(fù)發(fā)停止治療后至少連續(xù)2次、間隔超過(guò)4周檢測(cè)血清HBVDNA，上升超過(guò)1log10IU/mL。組織學(xué)應(yīng)答(HR)和治療前相比，組織學(xué)活動(dòng)評(píng)分至少下降2分，同時(shí)沒(méi)有纖維化評(píng)分的惡化。完全應(yīng)答(CR)符合生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，而且HBsAg消失。評(píng)價(jià)時(shí)間維持應(yīng)答在治療過(guò)程中維持抗病毒應(yīng)答反應(yīng)。治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答治療結(jié)束時(shí)達(dá)到的應(yīng)答反應(yīng)。持久應(yīng)答治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月或12個(gè)月以上，療效維持不變。（4）抗病毒藥物有2大類，即α干擾素類和核苷（酸）類似物類，見(jiàn)表5，臨床療效比較見(jiàn)表6，兩類藥物的優(yōu)缺點(diǎn)見(jiàn)表7。表5抗HBV藥物通用名商品名生產(chǎn)商上市時(shí)間重組干擾素ɑ-2b甘樂(lè)能?ScheringCorporation1992拉米夫定賀普丁?GlaxoSmithKline1999阿德福韋酯賀維力?GileadSciences2005聚乙二醇化干擾素α-2a派羅欣?HoffmannLa-RocheInc.2005恩替卡韋博路定?Bristol-MyersSquibb2006聚乙二醇化干擾素α-2b佩樂(lè)能Schering-Plough2007替比夫定素比伏?Idenix/Novartis2007替諾福韋*VireadGileadSciences2008表6已上市的抗HBV藥物的療效比較療效指標(biāo)ADVPEGLMVTDFTBVETVHBeAg陽(yáng)性慢性乙肝HBVDNA下降中位數(shù)（Log）3.54.55.56.26.46.9HBVDNA低于檢測(cè)下限的比例（%）212544806068ALT正?；?）613975777768組織學(xué)改善率（%）683862746572HBeAg血清轉(zhuǎn)換率122721212221HBeAg陰性慢性乙肝HBVDNA下降中位數(shù)（Log）3.94.14.74.65.25.0HBVDNA低于檢測(cè)下限的比例（%）646373958890ALT正常化（%）773879797478組織學(xué)改善率（%）644866726770注：1、治療48-52周的療效，不是頭對(duì)頭的研究；2、ADV、PEG、LMV、TDF、TBV和ETV分別代表阿德福韋、聚乙二醇化干擾素、拉米夫定、替諾褔韋、替比夫定和恩替卡韋；3、HBVDNA的檢測(cè)下限：阿德福韋，1000拷貝/ml；其他藥物，300-400拷貝/ml；4、組織學(xué)改善定義為HAI評(píng)分減少≥2分。表7.干擾素和核苷（酸）類似物抗HBV藥物的優(yōu)缺點(diǎn)比較特點(diǎn)聚乙二醇化干擾素核苷（酸）類似物給藥途徑皮下，每周1次口服，每日1次人體耐受性差好臨床監(jiān)測(cè)頻繁，費(fèi)用較大1-3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次療程1年80%以上不確定HBVDNA下降最大幅度(log)4.56.9對(duì)高病毒載量患者的療效（≥109IU/ml）差仍有效HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（療程1年）約30%約20%療程大于1年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率無(wú)數(shù)據(jù)30%-50%HBeAg血清轉(zhuǎn)換后的穩(wěn)定性80%80%HBsAg轉(zhuǎn)陰率3%-4%0-3%耐藥無(wú)LMV++++，ADV++、TBV++TDF和ETV不易耐藥代償性肝硬化不推薦應(yīng)用可推出失代償?shù)陌l(fā)生失代償性肝硬化禁用可能提高生存率（5）抗病毒治療的終點(diǎn)CHB患者的抗病毒治療必須將HBVDNA降至盡可能低的水平。抑制病毒復(fù)制一方面可使生物化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)、組織學(xué)改善、預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生；另一方面還能降低核苷（酸）類似物（NA）的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，增加HBeAg陽(yáng)性CHB患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。建議盡可能采用敏感的方法檢測(cè)HBVDNA。①理想的治療終點(diǎn)：為HBsAg轉(zhuǎn)陰，伴或不伴抗抗HBs的出現(xiàn)。達(dá)到理想終點(diǎn)往往預(yù)示炎癥緩解、遠(yuǎn)期預(yù)后改善。②滿意的治療終點(diǎn)：對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的CHB患者，滿意的治療終點(diǎn)是持續(xù)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBVDNA低于檢測(cè)下限。這種轉(zhuǎn)換多伴隨預(yù)后的改善。③基本的治療終點(diǎn)：對(duì)于未能達(dá)到HBeAg陽(yáng)性血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性CHB患者和HBeAg陰性CHB患者，在NA持續(xù)治療或干擾素治療后維持HBVDNA低于檢測(cè)下限，患者仍然可以獲益，使疾病進(jìn)展緩慢。（6）治療方案目前，有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的CHB治療策略仍為應(yīng)用干擾素或NA單藥治療。聯(lián)合用藥在延緩及降低耐藥性產(chǎn)生方面明顯優(yōu)于單一治療，但療效仍需臨床試驗(yàn)支持。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)最新推薦治療方案見(jiàn)表8。由于我國(guó)仍為發(fā)展中國(guó)家，各地經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，醫(yī)療資源有限，在臨床上選用藥物時(shí)，需根據(jù)具體經(jīng)濟(jì)條件而定，該AASLD的推薦方案僅作為參考。（7）療程目前推薦的α干擾素治療的療程為1年，但已有專家根據(jù)患者的應(yīng)答情況，適當(dāng)延長(zhǎng)療程。AASLD慢性乙型肝炎臨床指南中對(duì)于核苷(酸)類似物治療療程的建議是:HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者在出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，應(yīng)繼續(xù)持續(xù)治療6個(gè)月，然后可停止治療。對(duì)于HBeAg陰性慢乙肝，建議－直治療到出現(xiàn)HBsAg清除，才停止治療。治療結(jié)束后一定要密切監(jiān)測(cè)以防病毒學(xué)復(fù)發(fā)和病情加重。對(duì)于失代償肝硬化和肝移植后肝炎復(fù)發(fā)者，推薦終生治療。（8）治療的監(jiān)測(cè)和隨訪治療過(guò)程中應(yīng)對(duì)相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè)和隨訪，以評(píng)價(jià)療效和提高依從性：(1)生化學(xué)指標(biāo)治療開(kāi)始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；(2)病毒學(xué)標(biāo)志治療開(kāi)始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(3)根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指標(biāo)；（4）HBsAg和HBeAg水平的檢測(cè)，對(duì)療效預(yù)測(cè)有重要價(jià)值。（9）核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防及處理①核苷（酸）類似物耐藥的有關(guān)定義病毒學(xué)突破是指在連續(xù)治療中達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答后血清HBVDNA自最低值上升>1log10(10倍)；病毒學(xué)反彈是指在連續(xù)治療中達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答后，血清HBVDNA上升>20,000IU/mL或超過(guò)治療前的水平；生化學(xué)突破是指在連續(xù)治療中達(dá)到復(fù)常后，ALT上升超過(guò)正常值上限；基因型耐藥是指檢測(cè)到可導(dǎo)致對(duì)正在治療的核苷類藥物耐藥的突變；臨床耐藥是指在基因型耐藥基礎(chǔ)上出現(xiàn)病毒學(xué)反彈和生化學(xué)突破。②核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防與監(jiān)測(cè)最有效的措施是避免不必要的治療。其他措施還有：初始治療選用強(qiáng)效抗病毒和低耐藥發(fā)生率的藥物或聯(lián)合治療；早期治療（如治療3個(gè)月）無(wú)應(yīng)答者應(yīng)及早改用其他藥物(換藥策略)；治療過(guò)程中(如治療24周或48周)表現(xiàn)為部分應(yīng)答或不充分應(yīng)答者，采用加藥治療策略。治療過(guò)程中需對(duì)核苷（酸）類似物耐藥性進(jìn)行監(jiān)測(cè)。治療期間每3-6個(gè)月檢測(cè)血清HBVDNA(PCR法)，對(duì)于病毒學(xué)反彈的患者確認(rèn)其服藥的依從性，用基因型檢測(cè)確認(rèn)抗病毒耐藥的發(fā)生。③核苷（酸）類似物耐藥的處理對(duì)于LAM耐藥者，加ADV或替諾福韋；或停LAM，換用Truvada（恩曲他濱200mg和替諾福韋300mg）；或停LAM，換用ETV，但易發(fā)生恩替卡韋耐藥。對(duì)ADV耐藥者，加用LAM；或停LAM，換用Truvada；或換用或加用ETV。對(duì)ETV耐藥者，換用或加用阿德福韋或替諾福韋。對(duì)LdT耐藥者，處理方法同LAM耐藥者。（10）特殊人群的治療①HBV/HIV合并感染患者的治療對(duì)于符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施治療。一過(guò)性或輕微ALT升高（1～2×ULN）的患者應(yīng)當(dāng)考慮肝活檢。對(duì)于沒(méi)有進(jìn)行HAART治療和近期不需要進(jìn)行HAART治療的患者，應(yīng)當(dāng)選用無(wú)抗HIV活性藥物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α、阿德福韋酯。盡管替比夫定無(wú)抗HIV活性，但在這種情況下也不應(yīng)當(dāng)選用。對(duì)于將要同時(shí)進(jìn)行抗HBV和抗HIV治療的患者，應(yīng)當(dāng)選用對(duì)這兩種病毒均有效的藥物。優(yōu)先選用拉米夫定加替諾福韋或恩曲他濱加替諾福韋。對(duì)于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無(wú)抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α、阿德福韋酯或恩替卡韋治療。對(duì)于拉米夫定耐藥患者，應(yīng)當(dāng)加用替諾福韋或阿德福韋酯治療。當(dāng)需要改變HAART方案時(shí)，不應(yīng)當(dāng)在無(wú)有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換，并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間。②需要接受免疫抑制劑治療或細(xì)胞毒性治療的慢性乙型肝炎病毒感染者的治療。對(duì)于HBV感染高危人群，在啟動(dòng)化療或免疫抑制劑治療之前應(yīng)當(dāng)檢測(cè)HBsAg。對(duì)于接受腫瘤化療或確定療程的免疫抑制劑治療的慢性乙型肝炎病毒感染者，推薦在啟動(dòng)治療同時(shí)實(shí)施預(yù)防性抗乙型肝炎病毒治療?；€HBVDNA＜2000IU/ml的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個(gè)月?；€HBVDNA水平較高（＞2000IU/ml）的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療直至達(dá)到和免疫功能正?；颊咄瑯拥闹委熃K點(diǎn)。對(duì)于預(yù)期療程≤12個(gè)月的患者，可以選用拉米夫定或替比夫定。對(duì)于預(yù)期療程更長(zhǎng)的患者，應(yīng)優(yōu)先選用阿德福韋酯或恩替卡韋。恩替卡韋比阿德福韋酯起效更快，可能是更合適的選擇。干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。③對(duì)于有癥狀的急性乙型肝炎患者的治療僅暴發(fā)性乙型肝炎和病程遷延的急性重型乙型肝炎患者才有抗病毒治療指征。優(yōu)先選用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋。.應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療直至確認(rèn)HBsAg清除，對(duì)于實(shí)施肝移植的患者療程尚未確定。禁用干擾素α。④肝移植患者對(duì)于擬接受肝移植手術(shù)的HBV感染相關(guān)疾病患者，應(yīng)于肝移植術(shù)前1-3個(gè)月開(kāi)始服用拉米夫定，每日100mg口服，術(shù)中無(wú)肝期加用HBIG，術(shù)后長(zhǎng)期使用拉米夫定和小劑量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔(一般抗-HBs谷值濃度至少大于100-150mIU/ml，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500mIU/ml)，但理想的療程有待進(jìn)一步確定。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。⑤兒童患者12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFNα治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3-6MU/m2，最大劑量不超過(guò)10MU/m2。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療。（11）免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1可增強(qiáng)非特異性免疫功能，不良反應(yīng)小，使用安全，對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月。但持久性病毒學(xué)應(yīng)答率不足20％，故單獨(dú)應(yīng)用療效不理想，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的效果有待進(jìn)一步觀察。（12）改善肝功能：甘草甜素制劑如強(qiáng)力寧、甘利欣等可明顯抑制炎癥，改善肝功能的效果。強(qiáng)力寧80～120mL或甘利欣30—40mL，加入5％葡萄糖液250ml中．靜脈滴注，每日1次，對(duì)降低ALT和退黃疸有較好的效果。不良反應(yīng)有血壓升高、浮腫、低血鉀等。此外，還有聯(lián)苯雙酯、垂盆草沖劑、肝炎靈注射液均有明顯的降A(chǔ)LT效果。上述藥物在快速減量或突然停藥后．ALT可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，停藥前需逐漸減量。（13）重型肝炎的治療重型肝炎應(yīng)早期采取支持、抑制肝壞死、促進(jìn)肝細(xì)胞再生和防治合并癥等綜合治療措施。同時(shí)，早期應(yīng)用人工肝支持系統(tǒng)治療，可以改善癥狀及肝功能，降低病死率。對(duì)有條件者進(jìn)行肝移植，可顯著降低病死率（參見(jiàn)附文“肝衰竭診療指南”）。（14）淤膽型肝炎的治療可選用以下方案：①、甘草甜素制劑：強(qiáng)力寧80～120mL／d或甘利欣30～40mL／d，加入10％葡萄糖液250～500mL中，靜脈滴注，每日1次。②、腎上腺皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的非特異性抑制炎癥和利膽退黃作用，但不良反應(yīng)較多，必須慎用，一般在其他藥物治療無(wú)效時(shí)，方可考慮采用。在治療過(guò)程中，密切觀察