以CCR5為靶標(biāo)的抗HIV藥物設(shè)計(jì)與合成的綜述報(bào)告VIP

以CCR5為靶標(biāo)的抗HIV藥物設(shè)計(jì)與合成的綜述報(bào)告CCR5是細(xì)胞表面的一種G蛋白偶聯(lián)受體，也是HIV-1感染人體細(xì)胞的重要通路。CCR5膜受體位于宿主T細(xì)胞或單核細(xì)胞表面，是HIV-1病毒膜外囊膜蛋白（gp120）與宿主細(xì)胞結(jié)合的關(guān)鍵配體。因此，抑制CCR5與病毒膜外囊膜蛋白的結(jié)合，是一種阻止HIV繁殖的有效途徑。近年來(lái)，CCR5的研究成為了抗HIV藥物研究的重要方向之一，本文就以CCR5為靶標(biāo)的抗HIV藥物設(shè)計(jì)與合成進(jìn)行系統(tǒng)綜述。一、CCR5抑制劑的發(fā)展歷程CCR5抑制劑的發(fā)展歷程可以分為三個(gè)階段：第一階段：2007年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用首個(gè)CCR5抑制劑Maraviroc,以治療HIV-1感染。Maraviroc是一種口服的CCR5抑制劑，只適用于CCR5陽(yáng)性的HIV-1感染患者。第二階段：2018年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用一種口服劑型的CCR5抑制劑Fostemsavir，針對(duì)那些多次抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）失效的患者。第三階段：近年來(lái)，CCR5抑制劑的研究正朝著更加精細(xì)的方向發(fā)展。例如，研究人員正在研究新型的CCR5抑制劑以提高藥效和減少副作用。二、CCR5抑制劑的分類(lèi)CCR5抑制劑可以被分為兩類(lèi)：天然產(chǎn)物和人工分子。天然產(chǎn)物：目前已知有很多天然產(chǎn)物具有CCR5抑制劑的特性，其中最知名的是香豆素衍生物。這類(lèi)藥物通常來(lái)源于植物或微生物，為代謝物或生物堿。人工分子：這類(lèi)藥物的研究起步較晚，但在最近幾年已經(jīng)取得了不少進(jìn)展。CCX282和Maraviroc等選擇性CCR5抑制劑就是人工分子類(lèi)的代表。三、CCR5抑制劑的作用機(jī)制CCR5抑制劑通過(guò)抑制CCR5與HIV-1病毒感染細(xì)胞的結(jié)合來(lái)阻止HIV繁殖。CCR5-抗體結(jié)合模型表明，抑制劑與CCR5的結(jié)合位點(diǎn)重疊，因此CCR5抑制劑可以與宿主細(xì)胞表面的CCR5膜受體結(jié)合，從而阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞。四、CCR5抑制劑的設(shè)計(jì)原則CCR5抑制劑的設(shè)計(jì)原則是依據(jù)研究分子結(jié)構(gòu)與CCR5宿主細(xì)胞膜的相互作用，采用計(jì)算機(jī)模擬和靶為導(dǎo)向的篩選等手段，研制出選擇性較高的CCR5抑制劑。CCR5抑制劑的設(shè)計(jì)需要滿足以下幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：選擇性、可逆性、藥物代謝穩(wěn)定性、可口服或可體外給藥、低毒性和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)小。五、CCR5抑制劑的合成CCR5抑制劑的合成通常包括先合成小分子化合物，再進(jìn)行母體結(jié)構(gòu)修飾，進(jìn)而獲得結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的中等分子化合物和高分子化合物。CCR5抑制劑的合成路線紛繁，但合成中普遍存在以下問(wèn)題：1.不易獲得合適原料藥2.合成路線復(fù)雜，合成成本較高3.合成后生成的中間體和副產(chǎn)物對(duì)環(huán)境造成危害其中，臨床已應(yīng)用的CCR5抑制劑Maraviroc主要通過(guò)兩步反應(yīng)合成。首先，利用苯胺替代反應(yīng)合成1,3-二芳氨基-3-丙醇，然后分別將留羥基苯環(huán)和四氫咪唑基社環(huán)聯(lián)結(jié)生成藥物Maraviroc。綜上所述，CCR5抑制劑作為HIV（艾滋病毒）治療的新型藥物，取得了不少療