革蘭氏陽性菌感染的抗菌策略

關于革蘭氏陽性菌感染的抗菌策略G+球菌是ICU患者感染主要致病菌且耐藥嚴重2010年CHINET耐藥監(jiān)測結果顯示：MRSA檢出率較高，在金黃色葡萄球菌中，其平均檢出率為51.7%21、VincentJLetal.JAMA.2009;302(21):2323-2329

2、汪復等。中國感染與化學雜志。2010;10(5):325-334。2010年1月-12月收集我國不同地區(qū)14所醫(yī)院臨床分離的47850株細菌，了解臨床分離菌株對常用抗菌藥物的耐藥性。采用K-B法按統(tǒng)一方案進行細菌耐藥監(jiān)測，按CLSI2009判斷結果。共分離到13568株陽性菌，占28.4%；陰性菌34282株，占71.6%。檢出率(%)北京醫(yī)院甘肅省人民醫(yī)院安徽醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院上海兒童醫(yī)院上海華山醫(yī)院昆明醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院武漢同濟醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院浙江醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院新疆醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院復旦大學附屬兒童醫(yī)院G+球菌已成為ICU患者感染主要致病菌，其檢出率高達46.8%1G+球菌46.8%一項對75個國家1265個ICU機構的14414例ICU患者進行的研究，結果顯示：G+球菌已成為ICU患者感染主要致病菌，其檢出率高達46.8%第2頁,共46頁，2024年2月25日，星期天INICC*報道的院內MRSA

檢出率

INICC搜集了2003-2008年全球173個綜合醫(yī)院ICU中155,358例患者的院內感染監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示：MRSA是全球院內感染重要致病菌*INICC國際院內感染監(jiān)控協(xié)會檢出率(%)(N=155,358)InternationalNosocomialInfectionControlConsortium(INICC).AmericanJournalofInfectionControl.2010;2(38):95-106.第3頁,共46頁，2024年2月25日，星期天MRSA感染死亡率明顯高于MSSA死亡率(%)18/3222/548/328/5431.3%CarmenGonazalezetal.ClinicalInfectiousDiseases.1999;29:1171-1177.一項比較MRSA與MSSA死亡率的前瞻性研究結果顯示第4頁,共46頁，2024年2月25日，星期天同濟醫(yī)院連續(xù)3年耐甲氧西林葡萄球菌發(fā)生率

2008年2009年2010年MRSA發(fā)生率57.9%62.5%62.7%MRSCN發(fā)生率78%83.4%84.6%第5頁,共46頁，2024年2月25日，星期天05年～09年MRSA/MSSA分布TJ-data

ICU呼吸內科神經內科血液內科腎內科第6頁,共46頁，2024年2月25日，星期天ICU獲得性感染的好發(fā)部位肺炎下呼吸道感染泌尿道感染菌血癥ICU患者感染構成比(%)967/2064368/2064363/2064247/2064傷口感染142/2064一項來自于EPIC研究項目，對17個國家1417ICU中心的10038例患者感染調查研究結果，44.5%患者感染，20.6%為ICU獲得性感染VincentJL,etal.JAMA.1995;274:639-4488%以上的ICU獲得性感染均來源于組織藥物在組織中的穿透性顯得尤為重要第7頁,共46頁，2024年2月25日，星期天16.3%外科傷口感染20.4%泌尿道感染49%呼吸道感染10.2%靜脈導管感染4%腹腔內感染ICU患者菌血癥的來源

呼吸道感染是ICU患者發(fā)生菌血癥最主要的原發(fā)病灶MathurP,etal.IndianJMedRes.2005;122:305-8第8頁,共46頁，2024年2月25日，星期天臟器受累，藥物在全身各組織的穿透力原發(fā)疾病、藥物相互作用臟器受累，藥物在肺組織的穿透力需要使用利奈唑胺、糖肽類等藥物經驗性抗感染治療ICU患者的特點感染率高G+菌耐藥率高肝腎功能異常呼吸存在問題循環(huán)存在問題第9頁,共46頁，2024年2月25日，星期天藥物在肺組織的穿透性藥物在全身各組織的穿透性肝腎功能的安全性呼吸和循環(huán)功能下降會導致組織灌注不足，從而影響藥物在感染組織的有效濃度分布。組織灌注的不足，機體優(yōu)先保證心、腦的血供，導致肝腎功能受累。呼吸存在問題循環(huán)存在問題第10頁,共46頁，2024年2月25日，星期天AKI的診斷標準2012年KDIGO（kidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes)發(fā)布了最新的、全球統(tǒng)一的AKI診斷及分期標準AKI的診斷標準：具有以下任一情況，可診斷為AKI：在48小時內，SCr(血清肌酐）增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)或，已知或推測在之前的7天內，SCr增加到基線值的≥1.5倍（即：增加基線值的50%及以上）尿量<0.5ml/kg/h,持續(xù)達6小時單獨應用尿量的改變作為診斷標準時，需要除外尿路梗阻或其他可導致尿量減少的原因KDIGOAKI指南第11頁,共46頁，2024年2月25日，星期天AKI流行病學發(fā)生率逐年上升

院內3.2-20%(7%)ICU22-67%(30%)死亡率高

ICU透析病人>50%預后不佳

ICU透析病人即使存活，25%在3年內進展至ESRD重癥病人主要器官功能損傷的發(fā)生率MuruganR,KellumJA.NatRevNephrol.2011第12頁,共46頁，2024年2月25日，星期天AKI的危險因素當患者暴露于AKI的損傷因素下或AKI易感性因素增加，使得患者發(fā)生AKI的風險明顯增加1具有AKI損傷因素和或易感因素的患者為高風險患者具體的AKI損傷因素和易感因素如下：導致非特異性AKI的損傷因素和易感因素1損傷因素易感因素膿毒血癥脫水狀態(tài)或容量不足危重疾病高齡循環(huán)性休克女性燒傷黑種人創(chuàng)傷CKD(慢性腎臟疾病)心臟外科手術(尤其是CPB*)慢性疾病(心臟,肺和肝臟)非心臟大手術糖尿病腎毒性藥物癌癥放射對比劑貧血植物和動物毒素*CPB:心肺分流術第13頁,共46頁，2024年2月25日，星期天HA-MRSA對常見抗菌藥物的平均MIC值抗菌藥物MIC值MIC50MIC90MIC范圍頭孢唑林128>1281->128環(huán)丙沙星>16>160.25->16克拉霉素>16>16≤0.25->16克林霉素>8>8≤0.25->8達托霉素0.120.250.06-1左氧氟沙星>32>320.12->32利奈唑胺22≤0.12–4莫西沙星8>16≤0.06->16替加環(huán)素0.250.50.12–0.5TMP-SMX≤0.128≤0.12->8萬古霉素11≤0.25-4

NicholKAetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2011;69:320–325.第14頁,共46頁，2024年2月25日，星期天抗耐藥陽性菌藥物的組織穿透比較組織/體液萬古霉素替考拉寧利奈唑胺骨7-13%150-60%860%12腦脊液0-18%2,310%970%13肺上皮細胞襯液11-17%4,548-332%450%13炎性滲出液-77%10104%14肌肉30%640%1194%12腹透液20%740%1061%15汗液--55%1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

第15頁,共46頁，2024年2月25日，星期天美國IDSA指南對使用萬古霉素的建議第16頁,共46頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素在肺組織藥物濃度遠低于血清濃度給藥6h后，血清中濃度為6.87mg/L，肺組織藥物濃度為2.44mg/kgCrucianiMetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.肺組織濃度血清濃度僅為0.36萬古霉素治療MRSA所致院內肺炎失敗率高達40％以上

ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005萬古霉素在肺組織中的穿透性第17頁,共46頁，2024年2月25日，星期天MRSA對萬古霉素的MIC值高漂01020304050607080901000.1250.150.250.380.50.7511.5234MIC

(mg/L)百分比(%)200120032005(年)SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-94第18頁,共46頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素對金葡菌MIC≥1ug/mL比例日益增加WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886年近年來，萬古霉素對70%金黃色葡萄球菌的MIC值≥1μg/mL*分離菌株的百分比(%)*一項自2000年1月至2004年12月UCLA醫(yī)學中心對6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進行的分析監(jiān)測結果2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)第19頁,共46頁，2024年2月25日，星期天MRSA對萬古霉素MIC越高，

治療MRSA感染失敗率越高(10/21)(12/17)(23/25)治療失敗率(%)0.512MIC,μg/mLMoise-BroderPA,etal.ClinInfectDis.2004Jun15;38(12):1700-5第20頁,共46頁，2024年2月25日，星期天美國IDSA指南對使用萬古霉素的建議第21頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

萬古霉素谷濃度*≥15μg/mL療程超過14天22治療醫(yī)院獲得性MRSA感染21?*谷濃度：體內藥物的最低濃度按照指南建議使用萬古霉素需要面對的問題大劑量、長療程使用萬古霉素可明顯增加腎毒副反應20.HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.21.Lee-SuchSCetal.2006ICAAC.AbstractL-1298.腎毒副反應發(fā)生率(%)萬古霉素11/63萬古霉素的腎臟毒性第22頁,共46頁，2024年2月25日，星期天替考拉寧的血藥濃度WhitehouseT,etal.JAntimicrobChemother.2005r;55:333-40給藥后時間(小時)血漿平均藥物濃度(mg/L)24681012一項隨機、雙盲、安慰劑對照性研究，比較利奈唑胺與替考拉寧治療ICU患者的藥代動力學，用法用量：斯沃600mgivq12h；替考拉寧安慰劑400mgivq12h，給藥3次后400mgq24h；替考拉寧400mgivq12h，給藥3次后400mgq24h一項比較替考拉寧與利奈唑胺藥代動力學研究結果顯示給藥一次后血藥濃度不到3小時，血藥濃度低于10mg/L替考拉寧第23頁,共46頁，2024年2月25日，星期天替考拉寧在組織中濃度較低組織劑量藥代動力學血漿濃度靜脈注射3mg/kg和6mg/kg血藥峰濃度分別為11.8mg/L和53.5mg/L；給藥后8h內血藥濃度下降快骨松質單劑量給予人400mg靜注后骨松質：注射0.5和24h后的濃度分別為10.8μg/ml和7.1μg/ml肺組織

注射0.5和1h后濃度分別為7.9和4.5μg/ml腹膜液1h濃度峰值為27.9mg/L胸膜液6小時后達到高峰，其平均濃度為2.8mg/L替考拉寧不進入紅細胞，腦脊液和脂肪

替考拉寧說明書替考拉寧在組織中的穿透性第24頁,共46頁，2024年2月25日，星期天他格適說明書替考拉寧的肝腎安全性第25頁,共46頁，2024年2月25日，星期天糖肽類藥物與AKI發(fā)病的關系糖肽類腎毒性機制，雖沒有完全闡明，但有許多研究進行了探索，以萬古霉素為例：1.動物研究:通過萬古霉素的積聚，導致近端腎小管細胞壞死2.動物研究:氧化應激可能是萬古霉素誘導的腎毒性發(fā)病機制的基礎3.研究發(fā)現(xiàn):在萬古霉素誘導的腎毒性與補體激活之間有關聯(lián)4.糖肽類的腎臟毒性，不僅限于近端腎小管，也包含腎單位的髓質部分1.A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.2.DieterichCetal.ToxicolSci.2009Jan;107(1):258-69.3.Epub2008Oct16.4.LeMoyecLetal.CritCareMed.2002，Jun;30(6):1242-5.第26頁,共46頁，2024年2月25日，星期天糖肽類藥物與AKI發(fā)病的關系最新版希氏內科學(24版),認為萬古霉素腎毒性與急性間質性腎炎相關66，LeeGoldman,ANDREWISCHAFER,CECILMEDICINE24th.第27頁,共46頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素腎毒性增加的危險因素萬古霉素治療時間是誘發(fā)腎毒性的重要因素另有研究發(fā)現(xiàn)：當萬古霉素達到高谷濃度（15-20mg/l）時，隨著萬古霉素治療時間的延長，腎毒性的風險遞增：≤7天，腎毒性發(fā)生率6%；8-14天，腎毒性發(fā)生率：21%；>14天，腎毒性發(fā)生率30%有研究顯示：超過10天的治療，腎毒性發(fā)生率由12%增加至22%其它情況萬古霉素誘發(fā)腎毒性的危險因素包括：萬古霉素大劑量使用高谷濃度水平入住ICU高APACHE(急性

生理學和慢性健康)?評分應用血管加壓藥肥胖ICU多種危險因素伴隨情況下萬古霉素毒性增加與其用藥劑量有關：

來自各種研究的回顧性數(shù)據(jù)顯示：共307例患者被評估，在沒有其它腎毒性危險因素情況下，應用大劑量萬古霉素的患者，腎毒性發(fā)生率為6.6%，應用標準劑量萬古霉素的患者腎毒性發(fā)生率為2%沒有其它腎毒性危險因素的情況下

現(xiàn)有研究提示,萬古霉素腎毒性風險增加的因素如下：A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.第28頁,共46頁，2024年2月25日，星期天糖肽類藥物與AKI關系臨床研究顯示：萬古霉素和替考拉寧治療MRSA感染，兩組患者均有AKI發(fā)生，且萬古霉素發(fā)生率高于替考拉寧7總病例數(shù)N=33例AKI發(fā)生率：45.5%總病例數(shù)N=157例AKI發(fā)生率：17.2%一項由臺北醫(yī)學院WAN-CHENSHEN,等人進行的研究，目的是根據(jù)RIFLE標準評估萬古霉素和替考拉寧的腎毒性．研究納入2003-2008年MRSA菌血癥患者，33例接受萬古霉素，157例接受替考拉寧治療．結果如圖。AKI發(fā)生率%AKI發(fā)生率%第29頁,共46頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）第30頁,共46頁，2024年2月25日，星期天Tim(h)利奈唑胺濃度(mg/L)0510152025012345678健康受試者膿毒血癥患者休克患者血漿濃度利奈唑胺的血藥濃度遠高于對MRSA的MIC90值ThallingerC,etal.JAntimicrobChemother.2008;61:173-6利奈唑胺對MRSA的MIC90=1ug/mL第31頁,共46頁，2024年2月25日，星期天利奈唑胺可有效治療各部位感染臨床有效率(%)32/3712/1515/227/1015/1611/1413/169/1413/148/1310/14P<0.06研究結果顯示：利奈唑胺治療各部位感染的臨床有效率均優(yōu)于替考拉寧C.Tascini.etal.JournalofChemotherapy.2009;21:311-316.第32頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

利奈唑胺抑制蛋白質合成，與50S亞基的23S位點結合而阻止70S核糖體復合物的形成，從而阻斷蛋白質合成的起始階段。其獨特的結合位置為蛋白質合成的核糖體裝配階段。利奈唑胺與其它藥物有無交叉耐藥性？利奈唑胺與其它藥物沒有交叉耐藥性第33頁,共46頁，2024年2月25日，星期天肝功能不全：輕至中度肝功能不全患者（Child-Pugh分級A或B），利奈唑胺的藥代動力學性質未見改變，無須調整劑量。肝功能嚴重不全的患者尚無資料。腎功能不全：原形藥物利奈唑胺的藥代動力學性質不發(fā)生改變。無須對調整劑量。透析：3小時的透析可清除約30％的藥物劑量，因此，利奈唑胺應在血透結束后給藥。利奈唑胺的肝腎安全性第34頁,共46頁，2024年2月25日，星期天利奈唑胺腎臟安全性突出斯沃?為全新作用機制的噁唑烷酮類合成抗菌藥斯沃?在體內代謝為腎與非腎雙通道排泄有研究證明：斯沃?在腎功能不全時的主要PK（藥代動力學）參數(shù)沒有明顯變化分組情況為：1組：健康志愿者，無腎功能損害（CLCR＞80ml/min).組2：中度腎損害的非透析患者（CLCR40-80ml/min），組3：重度腎損害的非透析患者（CLCR10-39ml/min），4組：維持血液透析的終末期腎病結果顯示：Cmax,Tmax,AUC0-∞,Vd和CLTOTAL在腎功能減退患者中沒有變化；CLR

（腎排泄途徑）

減少，但CLNR(非腎排泄途徑）增加,因此,建議腎功不全患者無需調整劑量本研究24位成年人分為4組，均給予單一劑量利奈唑胺600mg,研究其PK參數(shù)的變化情況.AlasdairP.MacGowan.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2003)51,Suppl.S2,ii17–ii25.第35頁,共46頁，2024年2月25日，星期天臨床研究顯示：利奈唑胺治療ICU腎衰感染患者，未出現(xiàn)藥物相關的腎損傷利奈唑胺腎臟安全性突出抗菌藥相關腎損傷發(fā)生率％一項多中心、回顧性對照性隊列研究，目的是評估利奈唑胺和萬古霉素對ICU腎衰患者腎功能的影響。研究對入住ICU的確診或疑似多重耐藥G+球菌感染的腎衰患者，分別接受利奈唑胺（79例）和萬古霉素（68例）治療，其對ICU腎衰患者腎功能影響的評估結果如圖RodriguezColomoO,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2011May;30(5):635-43.第36頁,共46頁，2024年2月25日，星期天利奈唑胺腎臟安全性突出迄今為止全球最大規(guī)模治療MRSA院內肺炎的前瞻性臨床研究-ZEPHYR研究亦證明：盡管利奈唑胺與萬古霉素總體安全性和耐受性相當，但接受萬古霉素治療患者的腎衰發(fā)生率幾乎是利奈唑胺的2倍不良事件利奈唑胺(n=597)n(%)萬古霉素（n=587)n(%)貧血30（5.2）42（7.2）腎衰竭/腎損害/氮質血癥22（3.7）43（7.3）心臟驟停11（1.8）13（2.2）血小板減少癥8（1.3）13（2.2）胰腺炎5（0.8）1（0.2）多發(fā)性神經病-1（0.2）全血細胞減少/中性粒細胞減少4（0.6）2（0.4）感覺異常-1（0.2）WunderinkRGetal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-29.第37頁,共46頁，2024年2月25日，星期天利奈唑胺在特殊人群的使用老年人、不同性別：無需調整劑量孕婦及哺乳期婦女用藥應慎用于哺乳期婦女。只有潛在的益處超過對胎兒的潛在風險時，才建議妊娠婦女應用。兒童患者：兒童用藥的療效和安全性已得到一些研究證實與成人相比，藥物清除較快，一般劑量10mg/kg,q8h<7天早產兒系統(tǒng)清除率較低，初始劑量10mg/kg,q12h第38頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

重癥感染（SIRS伴≥1個器官功能受損）;

高MRSA發(fā)生率且糖肽類療效不佳的ICU內感染;

危重患者伴細胞外體液分布改變或抗菌藥物排泄增加（如 高動力綜合征）者;潛在或已有腎功能損害，或血流動力學改變（如休克）等可能影響腎功能的病理狀態(tài);

需要或預計需要聯(lián)合腎毒藥物者如兩性霉素B等；

MRSA對萬古霉素MIC≥1mg/L;HA-MRSA肺炎,特別是VAP;重癥CA-MRSA患者。利奈唑胺主要用于以下幾種情況第39頁,共46頁，2024年2月25日，星期天利奈唑胺萬古霉素替考拉林作用機制唯一抑制細菌起始蛋白質的合成藥物抑制細胞壁合成抑制細胞壁合成分子量337.514861885組織穿透性組織穿透性強,可穿透血腦屏障組織穿透性差,如不能穿透血腦屏障組織穿透性差,如不能穿透血腦屏障半衰期針劑：4.8小時片劑：5.4小時5.75小時7.7小時抗菌譜全面覆蓋G＋菌G＋菌（部分屎腸球菌菌株耐藥G＋菌（部分屎腸球菌菌株耐藥比較1斯沃說明書萬古霉素說明書替考拉林說明書第40頁,共46頁，2024年2月25日，星期天分類利奈唑胺萬古霉素替考拉林主要適應癥院內獲得性肺炎(HAP)MRSA敏感菌株引起嚴重/危及生命的感染：對青霉素過敏或其它抗菌藥治療無效者金葡菌血癥，肺炎，下呼吸道感染，骨感染，單純性皮膚/皮膚軟組織感染嚴重革蘭陽性球菌感染cSSSI,UTI,LRTI、關節(jié)/骨感染，菌血癥，心內膜炎，腹膜炎，矯形手術高?；颊邔Σ荒芙邮芮嗝顾?頭孢菌素治療嚴重葡萄球菌感染者，或對其它抗菌藥物耐藥的葡萄球菌感染效果滿意

社區(qū)獲得性肺炎(CAP)及并發(fā)的菌血癥皮膚和皮膚軟組織感染(包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染)耐萬古霉素屎腸球菌感染(包括并發(fā)的菌血癥)存在某些用藥限制的心內膜炎臨床療效與萬古霉素比較，利奈唑胺用于MRSA感染有更大的優(yōu)勢療效與萬古霉素類似對MRSA