骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性

關(guān)于骨質(zhì)疏松唑來膦酸安全性骨質(zhì)疏松癥正常CourtesyDr.A.Boyde骨質(zhì)疏松嚴(yán)重骨質(zhì)疏松

第2頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

骨質(zhì)疏松主要危險(xiǎn)因素生活飲食因素低鈣及高蛋白攝入酒精中毒肝病吸煙、咖啡因等活動(dòng)減少/不良生活習(xí)慣內(nèi)分泌因素雌激素缺乏（絕經(jīng)）雄激素減少降鈣素缺乏年齡老化骨質(zhì)疏松藥物激素皮質(zhì)醇抗驚厥藥等VitD鈣吸收異常飲食缺乏VitD缺乏陽光日曬等性別、種族、遺傳女性多于男性白種人較多發(fā)腎功能減弱高鈣尿慢性腎功能減退等消化系統(tǒng)等功能的減退第3頁,共35頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共35頁，2024年2月25日，星期天核心研究N=7,736安慰劑N=3,876唑來膦酸N=3,889延伸研究中隨機(jī)分組N=1,233HORIZON-PFT核心研究(3年)延伸研究(3年)為保持盲態(tài)1,221名患者接受唑來膦酸治療(隨訪<3年)P3Z3唑來膦酸N=617Z6安慰劑N=616Z3P31.BlackD,etal.OralPresentation1070presentedatASBMR2010AnnualMeeting,October16,2010.TheEffectof3Versus6YearsofZoledronicAcidTreatmentinOsteoporosis:ARandomizedExtensiontotheHORIZON-PFT,Toronto,Canada.HORIZON-PFT：核心實(shí)驗(yàn)與延伸試驗(yàn)1第5頁,共35頁，2024年2月25日，星期天為什么密固達(dá)一年一針就可提供全年骨保護(hù)？獨(dú)特雙氮結(jié)構(gòu)使唑來膦酸與骨礦鹽具有強(qiáng)大結(jié)合力，從而具有更長(zhǎng)作用周期:BP被破骨細(xì)胞吸收的藥物通過循環(huán)后再吸附作用BP局部低脫離BP迅速吸收注射后12個(gè)月內(nèi)組織液中仍可檢測(cè)到雙膦酸類藥物BPBPBP高吸附力的雙膦酸藥物在骨組織中很少彌散，停留在骨組織表面R.G.G.Russell/Bone40(2007)S21–S25第6頁,共35頁，2024年2月25日，星期天患者滴注密固達(dá)后一年內(nèi)療效如何監(jiān)測(cè)？第7頁,共35頁，2024年2月25日，星期天骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物有助于判斷骨轉(zhuǎn)換類型、骨丟失速率、骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、了解病情進(jìn)展、干預(yù)措施的選擇以及療效監(jiān)測(cè)等骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物血清堿性磷酸酶（ALP）√空腹2小時(shí)的尿鈣/肌酐比值骨鈣素（OC）√血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨堿性磷酸酶（BALP）血清1型膠原交聯(lián)C-末端肽（S-CTX）√1型原膠原C-端前肽(PICP)尿吡啶啉（Pyr）1型原膠原N-端前肽（PINP）尿脫氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型膠原交聯(lián)C-末端肽（U-CTX）尿1型膠原交聯(lián)N-末端肽（U-NTX）國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)（IOF）推薦的敏感性相對(duì)較好指標(biāo)是：1型原膠原N-端前肽(PINP)血清1型膠原交聯(lián)C-末端肽（S-CTX）原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第8頁,共35頁，2024年2月25日，星期天9唑來膦酸降低平均血漿β-CTX水平ZOLn=257237201136191190174PBOn=260248214156196197170ZOL5mgPlacebo絕經(jīng)前水平范圍月0.20.00.60.70.81.0平均血漿β-CTX(ng/mL)0612182430360.90.50.10.30.4一年劑量AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.第9頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

1、一過性反應(yīng)情況

2、高齡與合并癥情況

3、心臟與腎臟安全性

4、骨組織安全性

密固達(dá)安全性第10頁,共35頁，2024年2月25日，星期天P-C-P鍵可以完全抵抗酶的水解，剩余的2mg藥物(約39%)在24小時(shí)內(nèi)通過腎臟以原型排出體外61%的藥物,即3mg立即被骨組織攝取5mg/y劑量血液骨組織61%3mg39%24小時(shí)內(nèi)通過腎臟排出2mg1,2唑來膦酸(密固達(dá))5mgIV:100%

生物利用度當(dāng)給予密固達(dá)5mg時(shí),100%藥物即5mg進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，在注射結(jié)束時(shí)即達(dá)到血藥濃度峰值，此后快速下降使用14C標(biāo)記的人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)密固達(dá)藥代動(dòng)力學(xué)Aclasta?SmPC;2)Fosamax?weeklytabletsSmPC;3)Fosavance?tabletsSmPC;4)Actonel?weeklytabletsSmPC;5)Bonviva?tabletsSmPC第11頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

39≤3天>3天任何一次密固達(dá)輸注后最常見(>5%)一過性癥狀唑來膦酸5mg

(n=3862)

n(%)Placebo

(n=3852)n(%)唑來膦酸5mg

(n=3862)

n(%)Placebo

(n=3852)n(%)發(fā)熱621(15.1)79(2.1)120(3.1)107(2.8)肌痛365(8.3)66(1.7)122(3.2)85(2.2)流感樣癥狀301(7.2)61(1.6)54(1.4)44(1.1)頭痛

273(6.1）90(2.3)247(6.4)243(6.3)關(guān)節(jié)痛245(5.3)76(1.9)739(19.1)744(19.3)Note:AEswithanincidenceofatleast2.0%inthefirst3daysarecomparedtotheirincidenceafterthefirst3days.密固達(dá)(唑來膦酸)給藥后

一過性癥狀多在發(fā)生后3天內(nèi)緩解

第12頁,共35頁，2024年2月25日，星期天急性一過性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制1.MasarachiaetalBone1996;19:2812.CoxonetalBone2008;42:848HMG-CoA3-羥-3甲戊二酰輔酶A甲羥戊酸香葉基焦磷酸（IPP）法尼基焦磷酸（FPP）雙香葉基焦磷酸（GGPP）＋含氮BP*激活的γδT細(xì)胞TNF-αIFN-γIL-6急性期反應(yīng)含氮雙膦酸鹽作用機(jī)制急性一過性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制IPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPPIPP*含氮雙膦酸鹽包括：阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、依班膦酸鹽、唑來膦酸鹽第13頁,共35頁，2024年2月25日，星期天0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00510152429343948535863給藥后時(shí)間(小時(shí))口表測(cè)量平均體溫變化(±SEM)(°C

)唑來膦酸&撲熱息痛唑來膦酸&布洛芬唑來膦酸&安慰劑安慰劑&安慰劑Design:2x500mgparacetamolvs2x200mgibuprofenvsplaceboevery6hoursfor3days.

Oralstudymedicationstarted4hoursafterinfusionOTC解熱鎮(zhèn)痛藥可以有效緩解用藥后一過性癥狀第14頁,共35頁，2024年2月25日，星期天0246810121416給藥次數(shù)發(fā)熱肌痛流感樣癥狀頭痛關(guān)節(jié)痛123123123123123發(fā)生率(%)15%2%1%1%2%1%2%1%2%1%8%7%6%5%安慰劑組1%DatafromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.再次給予密固達(dá)(唑來膦酸)時(shí)一過性癥狀發(fā)生率顯著降低第15頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

1、一過性反應(yīng)情況

2、高齡與合并癥情況

3、心臟與腎臟安全性

4、骨組織安全性

密固達(dá)安全性第16頁,共35頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

HORIZON-RFT為期3年，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床研究2127例50歲以上男性或女性患者，148臨床研究中心,23國家基線人群平均年齡75歲包括有以下病史的患者：高血壓冠心病骨關(guān)節(jié)炎卒中史抑郁癥糖尿病快速性心律失常18唑來膦酸循證醫(yī)學(xué)入組情況（高齡與合并癥）

第18頁,共35頁，2024年2月25日，星期天用藥后一過性反應(yīng)（發(fā)熱，肌痛），75歲以上患者組發(fā)生率略低于75歲以下患者組其他不良事件發(fā)生率75歲年齡組與75歲以下年齡組無顯著性差異唑來膦酸循證醫(yī)學(xué)入組情況（高齡與合并癥）

第19頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

1、一過性反應(yīng)情況

2、高齡與合并癥情況

3、心臟與腎臟安全性

4、骨組織安全性

密固達(dá)安全性第20頁,共35頁，2024年2月25日，星期天嚴(yán)重房顫不良事件的不平衡屬于偶然事件而并非藥物反應(yīng)唑來膦酸組47/50(94%)房顫嚴(yán)重不良事件發(fā)生在給藥后的30天后（給藥２４小時(shí)后血藥濃度＜１％）第三次給藥后9-11天監(jiān)測(cè)559例患者ECG水平,未發(fā)現(xiàn)組間差異在密固達(dá)后續(xù)的試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)房顫不良事件與安慰劑組有差異21HORIZON-PFT研究中發(fā)生率房顫AE房顫SAE唑來膦酸組94例(2.4%)50例(1.3%)安慰劑組73例(1.9%)20例(0.5%)心臟安全性（房顫）HORIZON-PFT：核心實(shí)驗(yàn)（0-3年）BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.第21頁,共35頁，2024年2月25日，星期天22《原發(fā)性骨質(zhì)疏松診治指南》2011目前為止，房顫嚴(yán)重不良事件與雙膦酸使用的關(guān)系是不明確的，因此，F(xiàn)DA不建議醫(yī)生及患者停止處方或使用雙膦酸藥物指南描述與FDA聲明第22頁,共35頁，2024年2月25日，星期天分類Z6,n=613n(%)Z3P3,n=616n(%)P值心律失常嚴(yán)重不良反應(yīng)20(3.3)11(1.8)0.11心房顫動(dòng)嚴(yán)重不良反應(yīng)12(2.0)7(1.1)0.26卒中相關(guān)不良反應(yīng)26(4.2)19(3.1)0.29卒中嚴(yán)重不良反應(yīng)19(3.1)9(1.5)0.06卒中嚴(yán)重不良反應(yīng)除外短暫性腦缺血發(fā)作13(2.1)7(1.1)0.18卒中導(dǎo)致死亡4(0.7)0(0.0)0.06心肌梗死嚴(yán)重不良反應(yīng)5(0.8)4(0.6)0.75高血壓48(7.8)93(15.1)0.0001心血管不良反應(yīng)TIA=transientischaemicattack.BlackDM,etal.(inpress).HORIZON-PFT：延伸試驗(yàn)1（3-6年）第23頁,共35頁，2024年2月25日，星期天HORIZON-PFT試驗(yàn)，7,736多名婦女參與了該項(xiàng)研究，結(jié)果顯示密固達(dá)組的長(zhǎng)期腎功能參數(shù)與安慰劑組沒有差異。在這項(xiàng)研究中，密固達(dá)組患者血清肌酐水平一過性升高的百分率略高于安慰劑組（1.8%vs.0.8%）。6年數(shù)據(jù)中同樣未看到對(duì)腎臟的長(zhǎng)期影響。HORIZON-PFT：核心實(shí)驗(yàn)（0-3年）雙膦酸鹽的腎臟安全性第24頁,共35頁，2024年2月25日，星期天與基線水平比較Z6組血清肌酐水平增加>0.5mg/dl(44.2umol/L)的患者明顯增加(Z6vs.Z3n=18vs.n=4,P=0.002)大部分出現(xiàn)于輸注后9-11天全部是一過性并無腎臟累積損傷所有在輸注后9-11天肌酐清除率升高的患者在第二年隨訪中接受了再次輸注(第4年和第5年)ConversionfactorforSCrfrommg/dLtoμmol/Lis88.4.

BlackDM,etal.(inpress).HORIZON-PFT：延伸試驗(yàn)1（3-6年）雙膦酸鹽的腎臟安全性第25頁,共35頁，2024年2月25日，星期天HORIZON-PFT延伸研究:安全性總結(jié)唑來膦酸持續(xù)用藥組與終止治療組安全性相當(dāng)輸注后一過性癥狀發(fā)生率類似，低于核心研究結(jié)果ZOL治療心房纖顫的風(fēng)險(xiǎn)無明顯升高ZOL治療6年腎功能受損風(fēng)險(xiǎn)未見增加第26頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

1、一過性反應(yīng)情況

2、高齡與合并癥情況

3、心臟與腎臟安全性

4、骨組織安全性

密固達(dá)安全性第27頁,共35頁，2024年2月25日，星期天密固達(dá)處方后骨組織活檢MA-28HORIZON-PFT研究進(jìn)行三年后，隨機(jī)抽取152例者進(jìn)行髂骨骨活檢，檢測(cè)定性指標(biāo)及定量指標(biāo)。結(jié)論：152例骨組織活檢結(jié)果顯示，151例樣本都觀察到四環(huán)素標(biāo)記，提示骨重建正在進(jìn)行未見病理化改變類骨質(zhì)厚度（OS.Th,μm)，類骨質(zhì)體積（OV/BV,%)正常骨礦化（bonemineralization)正常RobertR,etal.JBoneMinerRes:2008,23(1):6-16PerterREbeling,DavidBBurr.JBoneMinerRes:2008,23(1):2-4HORIZON-PFT：核心實(shí)驗(yàn)（0-3年）第28頁,共35頁，2024年2月25日，星期天密固達(dá)治療后骨小梁結(jié)構(gòu)得到保留HORIZON-PFT研究

CT檢測(cè)骨結(jié)構(gòu)結(jié)果ReckerRR,etal.J

Bone

MinerRes.

2008;23(1):6-16HORIZON-PFT：核心實(shí)驗(yàn)（0-3年）第29頁,共35頁，2024年2月25日，星期天骨組織安全性*Eventswereneweventsthatoccurredduringtheextensiontrial.?ResultsforthePivotalFractureTrialarefromasecondaryanalysisthatreviewedfracturerecordsandradiographs(whenavailable)fromallhipandfemurfracturestoidentifythosebelowthelessertrochanterandabovethedistalmetaphysealflareandtoassessatypicalfeatures.1.GrbicJT,etal.JADA.2008;139:32–40;2.BlackDM,etal.NEnglJMed.2010;362:1761–1771.3.BlackDM,etal.(inpress).PFT,1,2事件,n延伸試驗(yàn),*3

新發(fā)事件,nZ3

(N=3862)PBO

(N=3852)Z6

(N=613)Z3P3

(N=616)下頜骨壞死(ONJ)1110轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折?3200無不典型股骨骨折或是髖部/膝部缺血性壞死的病例Z6組有一例ONJ報(bào)告，患者具有危險(xiǎn)因素，經(jīng)治療后痊愈HORIZON-PFT：核心實(shí)驗(yàn)與延伸實(shí)驗(yàn)1（0-6年）第30頁,共35頁，2024年2月25日，星期天病例1

唑來磷酸5mg治療6年(Z6)病例2對(duì)照3年，唑來膦酸5mg治療3年(P3Z3)患者77歲老年婦女78歲老年女性合并癥/

合并用藥雙側(cè)膝部骨性關(guān)節(jié)炎,，吸煙多種藥物：鈣爾奇，水楊酸甲酯，

雙氯芬酸,，布洛芬，復(fù)合維生素，草藥等關(guān)節(jié)炎，終板上端壓縮性骨折，高血壓，干眼，胃食管返流癥，胃潰瘍，左踝活檢