遺傳咨詢與產前診斷

關于遺傳咨詢與產前診斷第一節(jié)遺傳咨詢簡介遺傳咨詢的發(fā)展歷史遺傳咨詢的定義遺傳咨詢的對象及問題遺傳咨詢的類型遺傳咨詢的程序第2頁,共73頁，2024年2月25日，星期天遺傳咨詢的發(fā)展歷史1910年,美國紐約的查爾斯.達文波特開始有關遺傳病的咨詢工作.1940年,美國密執(zhí)安州和明尼蘇達州分別建立了第一批咨詢診所.1946年,倫敦GreatOrmond街兒童診所建立咨詢診室.1955年,SheldonReed出版了《醫(yī)學遺傳學咨詢》,首次提出了“遺傳咨詢”這一術語.第3頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1962年,我國的吳旻(北京)開始遺傳咨詢.1963年,哈爾濱醫(yī)科大學,上海等開始.1974年.哈爾濱醫(yī)科大學恢復遺傳咨詢.1978年以后,各地遺傳咨詢工作開展.遺傳咨詢的發(fā)展歷史Back第4頁,共73頁，2024年2月25日，星期天遺傳咨詢的定義由咨詢醫(yī)師和咨詢者（患者本人或其家屬）就某種遺傳病在一個家庭中的發(fā)生、再發(fā)風險和防治上所面臨的問題進行一系列的交談和討論，使患者及其家屬對這種遺傳病有全面概要的了解，選擇最恰當的對策，并在遺傳醫(yī)師的幫助下付諸實施，以獲得最佳防治效果的過程。Back第5頁,共73頁，2024年2月25日，星期天遺傳咨詢的對象已確診為遺傳病的患者及其家屬。連續(xù)發(fā)生原因不明疾病的家庭。先天性畸形、原發(fā)性智力低下，疑與遺傳有關者。易位染色體或致病基因的攜帶者。原因不明反復流產與不育夫婦。性發(fā)育異常者。具有遺傳性疾病家族史擬結婚與生育者。Back第6頁,共73頁，2024年2月25日，星期天遺傳咨詢的問題夫婦之一有遺傳病或夫婦正常卻生了一個遺傳病患兒，如再生育，會不會再生這種遺傳病患兒?原因不明的疑難雜癥，明確其是否為遺傳病，遺傳方式如何？能否醫(yī)治？預后怎樣？同胞中再發(fā)風險如何？有遺傳病者可否結婚？其生育的子女是否一定有?。康?頁,共73頁，2024年2月25日，星期天遺傳咨詢的問題結婚多年不育或妻子有不明原因的習慣性流產，希望能得到生育指導。夫婦雙方的親屬中有遺傳病病人，問有遺傳病兒出生的風險有多大？Back第8頁,共73頁，2024年2月25日，星期天遺傳咨詢的類型1前瞻性遺傳咨詢2回顧性遺傳咨詢3強制性優(yōu)生措施4教育性遺傳咨詢Back第9頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1前瞻性遺傳咨詢婚前咨詢:一旦認識到自己可能面臨某種遺傳病的風險，應立即進行咨詢，對預防遺傳病的發(fā)生最有效.出生前咨詢:由于某種原因而擔心有患遺傳病或畸形的風險而進行遺傳咨詢.第10頁,共73頁，2024年2月25日，星期天2回顧性遺傳咨詢對已出生有遺傳病患兒的夫婦的遺傳咨詢，應對患兒及其家庭進行回顧性調查，然后采取必要的措施防止再出生此類患兒。第11頁,共73頁，2024年2月25日，星期天3強制性優(yōu)生措施對有嚴重遺傳病患者應禁止結婚或婚后絕育.第12頁,共73頁，2024年2月25日，星期天醫(yī)學上認為不應當結婚的疾病包括嚴重遺傳性疾病、指定傳染病及有關精神病。傳染病是指艾滋病、淋病、梅毒、麻風病等醫(yī)學上認為影響結婚和生育的其他傳染病。凡患有傳染病而仍處于規(guī)定隔離期內的病人或正處于活動期的慢性病病人，如肺結核人、嚴重心臟病等應暫緩結婚。梅毒、淋病等性病和麻風病等患者應徹底治愈后才能結婚。嚴重遺傳性疾病：是指由于遺傳原因，患者全部或部分喪失自主生活能力，后代再發(fā)風險高，醫(yī)學上認為不宜生育的遺傳性疾病。如先天性癡呆、進行性肌營養(yǎng)不良、肌強直等病精神?。菏侵妇穹至寻Y、躁狂抑郁型精神病以及其他重型精神病

第13頁,共73頁，2024年2月25日，星期天4教育性遺傳咨詢對再發(fā)風險高的遺傳病患者或家屬，要勸其絕育或必須做產前診斷；對再發(fā)風險低的遺傳病患者或家屬，要給予婚姻、生育、產前診斷等指導，以利于咨詢者作出正確抉擇。第14頁,共73頁，2024年2月25日，星期天遺傳咨詢的程序明確診斷，確定是否為遺傳病。家系分析，確定遺傳方式，估算出發(fā)病風險。提出對策和方法，如絕育、終止妊娠，或經產前診斷后進行選擇性終止妊娠或進行治療等。第15頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)遺傳咨詢的內容一染色體病的遺傳咨詢二單基因病的遺傳咨詢三多基因病的遺傳咨詢第16頁,共73頁，2024年2月25日，星期天一染色體病的遺傳咨詢1人群中染色體異常的頻率2再發(fā)風險與高危妊娠3母親年齡與染色體病發(fā)病率的關系4攜帶者第17頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1人群中染色體異常的頻率人群中染色體異常的頻率：0.56%孕早期自然流產和死產：50%孕12周以后自然流產者：60%孕12-20周自然流產者：20%，死產5%。第18頁,共73頁，2024年2月25日，星期天遺傳咨詢的對象家庭中有一個染色體異常的患兒；有反復流產或死產史的夫婦；雙親之一有染色體病；母親高齡，或存在引起胎兒異常的其它因素Back第19頁,共73頁，2024年2月25日，星期天2再發(fā)風險與高危妊娠染色體異常的再發(fā)風險一般不超過1%，但夫婦之一有染色體異常，如易位攜帶者，或家族中有染色體異常傾向時，再發(fā)風險要高的多。雙親之一為21三體時，子女再發(fā)風險很高。母親為21三體，子女患該病的風險為50%，其他常染色體三體常不能存活。第20頁,共73頁，2024年2月25日，星期天高齡孕婦、家族性染色體易位及有家族性染色體不分離傾向者的妊娠，一般再發(fā)風險較高，在5%以上，應產前診斷。Back第21頁,共73頁，2024年2月25日，星期天3母親年齡與染色體病發(fā)病率的關系隨母親年齡的增長，出生先天愚型的風險增高。母親年齡危險率（21三體活產兒）231/1410281/990381/175451/32第22頁,共73頁，2024年2月25日，星期天羊水細胞檢查胎兒細胞母親年齡21三體所有染色體異常350.45%0.75%380.91%1.46%412.34%3.06%445.59%7.69%Back第23頁,共73頁，2024年2月25日，星期天4攜帶者指帶有染色體結構異常但表型正常的個體.結果:流產死產新生兒死亡生育畸形第24頁,共73頁，2024年2月25日，星期天攜帶者的遺傳咨詢同源羅伯遜易位攜帶者的妊娠結局一般是流產，只能形成n+1、n-1配子。非同源羅伯遜易位攜帶者在減數分裂中，形成6種不同的配子，只有一種可育。應進行產前診斷，避免患兒出生。第25頁,共73頁，2024年2月25日，星期天羅伯遜易位（14q21q）雜合體減數分裂時染色體的聯會（A）、分離

（B）、正常配子受精結果（C）及某些具有代表性的核型（D）

第26頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

母親是平衡易位攜帶者，其子代風險要高于父親是平衡易位攜帶者，原因可能在于母親每月只排出1個卵細胞，不象精子存在機遇。

大多數三體綜合征的發(fā)生與母親年齡呈正相關，據推測可能是由于35歲以上婦女的卵巢開始退化，從而導致卵細胞形成過程中高發(fā)染色體不分離。第27頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第28頁,共73頁，2024年2月25日，星期天單向平衡易位染色體攜帶者和非同源染色體相互易位攜帶者，只有一種配子正常，一般勸其絕育，必要時做產前診斷。倒位攜帶者的妊娠結局多為反復流產。第29頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共73頁，2024年2月25日，星期天臂內倒位第32頁,共73頁，2024年2月25日，星期天臂間倒位的染色體在減數分裂時形成倒位環(huán)第33頁,共73頁，2024年2月25日，星期天二單基因病的遺傳咨詢1對基因型已知者，可按遺傳規(guī)律推導。2對基因型未知者的發(fā)病風險估計—Bayes定律。

Bayes于1963年提出一種確認兩種相互排斥事件的相對概率理論，20世紀80年代以后，普遍應用于遺傳咨詢中。第34頁,共73頁，2024年2月25日，星期天顯性純合子一般死亡較早，未及生育。能結婚并生兒育女的主要為雜合子患者。因此：

夫婦一方患病，子代再發(fā)風險率為1/2；

夫婦雙方患病，子代再發(fā)風險率為3/4；

①常染色體顯性遺傳病第35頁,共73頁，2024年2月25日，星期天②常染色體隱性遺傳病第36頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

丈夫妻子兒子女兒患者正常正?；颊哒；颊?/2患者1/2患者患者患者1/2患者患者③X連鎖顯性遺傳病第37頁,共73頁，2024年2月25日，星期天④X連鎖隱性遺傳病第38頁,共73頁，2024年2月25日，星期天Bayes定律：是概率論的基本定律之一，按照Bayes定律，遺傳咨詢中再發(fā)風險的計算包括以下幾個層次：第39頁,共73頁，2024年2月25日，星期天Bayes定律在AD遺傳病中的應用在AD遺傳病中，不完全外顯/延遲顯性普遍存在，在某種程度上影響患者親屬的發(fā)病風險。例：某AD遺傳病外顯率為60%，某女性的母親為該病患者，她本人未患病。她與一正常男子婚后所生子女中，患該病的風險如何？第40頁,共73頁，2024年2月25日，星期天ⅠⅡⅢ121前概率：按遺傳規(guī)律推算，Ⅱ1未受累，她是Aa或aa的概率為前概率。條件概率：在外顯率為p時，Ⅱ1是Aa而未受累和是aa而未受累的概率分別為1-p和1。聯合概率：上述兩項同時發(fā)生的概率是它們的乘積，即聯合概率。后概率：

Ⅱ1是Aa或aa為后概率。(1-p)/21/2?1/2(1-p)+1/2?(1-p)1/2(1-p)+1/2后概率1/2聯合概率11-p條件概率1/2前概率aaAa第41頁,共73頁，2024年2月25日，星期天將p=60%帶入，得出Ⅱ1是Aa的概率為0.285,是aa的概率是0.715.Ⅲ1的發(fā)病風險：0.285×1/2×60%=8.6%.第42頁,共73頁，2024年2月25日，星期天Bayes定律在AR遺傳病中的應用例：一個先天聾啞患者(Ⅲ1)與他的姨表妹婚后生有一女(Ⅳ1)并不聾啞。如果再生孩子，患先天聾啞的風險如何？Ⅱ1為攜帶者Ⅱ2為攜帶者的概率為1/21ⅠⅡⅢ12Ⅳ122第43頁,共73頁，2024年2月25日，星期天先求Ⅲ2為攜帶者的概率。AaAA前概率1/43/4條件概率1/21聯合概率1/86/8后概率1/76/7因此，Ⅳ2發(fā)病風險為：1/7×1/2=1/14第44頁,共73頁，2024年2月25日，星期天Bayes定律在XR遺傳病中的應用

例：如圖所示，Ⅱ3的兩個哥哥均患DMD，Ⅱ3婚后已生3個正常兒子及一個正常女兒，問這個女兒婚后所生兒子患病風險如何？1ⅠⅡⅢ52Ⅳ1234341提示：先計算Ⅱ3是攜帶者的概率第45頁,共73頁，2024年2月25日，星期天Ⅱ3是攜帶者的概率：XAXaXAXA前概率1/21/2條件概率1/81聯合概率1/161/2后概率1/98/9Ⅲ4是攜帶者的概率：1/9×1/2=1/18Ⅳ1患病風險：1/36第46頁,共73頁，2024年2月25日，星期天一對青年夫婦孕后有兩次自發(fā)流產史，并生過一個多發(fā)畸形兒前來咨詢。如夫婦之一為染色體平衡易位攜帶者,請問生育正常小孩的幾率如何?相互易位:1/6正常,1/6平衡易位,4/6畸形或流產.羅伯遜易位:1/6正常,1/6平衡易位,4/6畸形或流產.第47頁,共73頁，2024年2月25日，星期天小練習本系譜中II-1為苯丙酮尿癥患者，群體發(fā)病率為1/16500，求III-1為患者的幾率。ⅠⅡⅢ123121第48頁,共73頁，2024年2月25日，星期天遺傳平衡理論基因平衡:A(p)+a(q)=1基因型平衡:AA(p2)+2Aa(2pq)+q2=1在AR遺傳病中，群體發(fā)病率即為q2第49頁,共73頁，2024年2月25日，星期天II-3為攜帶者的概率為:2×(16500)1/2=1/65II-2為攜帶者的概率為2/3III-1為患者的概率為:2/3×1/65×1/4=1/390ⅠⅡⅢ123121第50頁,共73頁，2024年2月25日，星期天一個20歲的青年,祖母患亨丁頓舞蹈癥，叔父36歲也患病，父親50歲并無此病，問該青年及其子女的患病情況。小練習ⅠⅡⅢ1231212IV1本病為AD遺傳病,中年以前雜合體很少發(fā)病，隨年齡增長，雜合體發(fā)病幾率增大20歲時,10%Aa發(fā)?。?0歲時,90%Aa發(fā)病第51頁,共73頁，2024年2月25日，星期天II-2是雜合體的概率:Aaaa前概率1/2221/22條件概率9/101聯合概率9/220210/220后概率9/219210/219ⅠⅡⅢ1231212IV1III-1是雜合體的概率:Aaaa前概率1/21/2條件概率1/101聯合概率1/201/2后概率1/1110/11III-1子女的發(fā)病風險:9/219×1/2=9/438≈2%第52頁,共73頁，2024年2月25日，星期天三多基因病的遺傳咨詢見多基因病發(fā)病風險估計。發(fā)病風險高于10%為高風險，4-6%為中度風險。可根據遺傳病的病損嚴重程度給予適當指導。第53頁,共73頁，2024年2月25日，星期天中國遺傳咨詢網首

頁

科普知識

專家?guī)?/p>

問題咨詢

家系圖繪制

第54頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)產前診斷一產前診斷的定義及適用癥二產前診斷的常用方法第55頁,共73頁，2024年2月25日，星期天一產前診斷的定義又稱宮內診斷或出生前診斷，是在胎兒出生前，診斷胎兒在子宮內生長發(fā)育情況的一種方法。如發(fā)現有遺傳缺陷或先天畸形，應及時采取措施，如選擇性人工流產，以防止遺傳病患兒或先天畸形兒的出生。第56頁,共73頁，2024年2月25日，星期天產前診斷的適用癥曾出生過染色體異常的患兒。夫婦之一為平衡易位攜帶者。脆性X綜合征家系的孕婦。35歲以上高齡孕婦。有原因不明的自發(fā)流產史、畸胎史、死產或新生兒死亡的夫婦。生育過先天代謝病或分子病患兒的夫婦。夫婦一方有神經管畸形或神經管缺陷的孕婦。妊娠前3個月有風疹病毒感染史的孕婦。夫婦一方有明顯致畸因素接觸史，可能誘發(fā)胎兒染色體畸變、基因突變或各種畸形者。第57頁,共73頁，2024年2月25日，星期天二產前診斷的常用方法1羊膜穿刺法2絨毛取樣法3B型超聲掃描4X線檢查5胎兒鏡檢查6孕婦血、尿檢查第58頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第59頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1羊膜穿刺法一般在妊娠16-21周進行。最好在B超掃描監(jiān)視下進行。如確證為患兒后應于24周前終止妊娠。適用于診斷：羊水細胞培養(yǎng)進行核型分析—染色體病預測胎兒性別—防止X連鎖患兒出生。檢測羊水中各種酶的活性—遺傳性代謝病測定母體血清中甲胎蛋白AFP—神經管畸形遺傳病的DNA檢測。第60頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第61頁,共73頁，2024年2月25日，星期天羊水懸浮的脫落細胞：染色體分析、酶活性檢測、DNA分析AFP檢測：如檢測結果說明AFP濃度超過正常值的3個SD，表明胎兒可能有神經管畸形第62頁,共73頁，2024年2月25日，星期天2絨毛取樣法絨毛膜是胎兒的附屬物，其細胞的染色體、性染色質和各種酶均與胎兒一致。一般在7-9周進行。從吸取的絨毛中選擇增殖出芽的絨毛，經短期溫育后，進行染色體分析、酶學檢測或DNA分析，可預測胎兒性別。若絨毛取樣中發(fā)現有染色體嵌合體，則應進行羊膜穿刺予以確認。因為孕早期絨毛細胞中染色體欠穩(wěn)定，容易出現假陽性結果。第63頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第64頁,共73頁，2024年2月25日，星期天3B型超聲掃描簡便有效，損傷小，圖象清晰，分辨力強。一般認為超聲強度在20mw/cm2以下，持續(xù)時間在30分鐘以內對3個月以內的胎兒是安全的。應用：羊膜穿刺或絨毛膜取樣中的胎盤定位。腦積水、腎臟畸形、畸胎瘤、四肢異常、軟骨發(fā)育不全、致死性侏儒等。檢測神經管畸形，在14-24周進行；妊娠18周以后，可進行性別鑒定。第65頁,共73頁，2024年2月25日，星期天4X線檢查24周后為孕婦做腹部X線檢查對診斷胎兒骨骼畸形和認識胎兒的姿勢和位置最為恰當。主要檢查先天畸形?？稍\斷無腦兒、腦積水、脊柱裂、軟骨發(fā)育不全、小頭畸形等骨骼畸形。妊娠3個月以內禁做下腹部X線照射。第66頁,共73頁，2024年2月25日，星期天5胎兒鏡檢查又名羊膜腔鏡或宮腔鏡，一般在15-21周進行.取胎兒血樣進行胎血分析，可檢查各種類型的地中海貧血、進行性肌營養(yǎng)不良等。經腹部皮膚將光導纖維內窺鏡刺入羊膜腔,可直接觀察胎兒性別和體表畸形,如唇裂、腭裂，多肢體畸形等。胎兒鏡操作過程可能引起羊水感染、臍帶創(chuàng)傷、胎盤早期剝離、流產等并發(fā)癥，因此并未普遍推廣。第67頁,共73頁，2024年2月25