生物藥劑學(xué)與藥代動力學(xué)二章藥物吸收

本章要掌握影響藥物消化道吸收、肌肉注射吸收、經(jīng)皮給藥吸收本章要掌握影響藥物消化道吸收、肌肉注射吸收、經(jīng)皮給藥吸收、鼻腔粘膜吸收的生理因素與劑型因素3.熟悉胃腸道、皮膚、肺、鼻腔、口腔、眼、直腸等給藥部的生理結(jié)構(gòu)、功能及藥物吸收的過程4.熟悉藥物制劑產(chǎn)生不同藥效、毒副反應(yīng)及其作用快慢的主原因5.了解運(yùn)用藥物的吸收特性，性和基本方法3口服給藥的藥物藥物口服給藥的藥物藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道膜轉(zhuǎn)運(yùn)(membrane物質(zhì)通過生物膜(胞膜)的現(xiàn)象。膜轉(zhuǎn)運(yùn)是重要的生命現(xiàn)象之。藥物的吸收(absorptionof一、生物膜結(jié)構(gòu)與一、生物膜結(jié)構(gòu)與性膜的流構(gòu)成脂質(zhì)分子層是液態(tài)的具有流動性膜結(jié)構(gòu)的不對稱膜結(jié)構(gòu)的半透膜結(jié)構(gòu)具有半透性，一些藥物則不能通過胃腸(epithelium胃腸(epithelium吸收面積：200上皮（膜）微絨毛(microvilli)>1000人的小腸7人的小腸7膜轉(zhuǎn)運(yùn)1.細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)(transcellular膜轉(zhuǎn)運(yùn)1.細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)(transcellular-這是是多數(shù)藥物吸收的主要途徑2.細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)-是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)體循環(huán)的過程-小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)(一)二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)(一)被動轉(zhuǎn)定義：被動轉(zhuǎn)運(yùn)(PASSIVE散的過程1．單純度差限制過程。單純擴(kuò)散屬于一級速率過程，服從s擴(kuò)散定律：dC/dt=-DAk(CGI-dC/dt=2．(PORETRANSPORT2．(PORETRANSPORT)：藥物通過含水小孔轉(zhuǎn)運(yùn)的上皮細(xì)胞膜上有約0.～0.8NM大小的微孔，這些貫穿細(xì)胞膜且充滿水的微孔是水溶性小分子藥物和水的吸收通道。被動轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)是①藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)②不需要載體，膜對藥物無特殊選擇性④不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物竟?fàn)幰种片F(xiàn)象(二)載體媒介轉(zhuǎn)定義：借助生物膜上載體蛋白的作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程稱為載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)(二)載體媒介轉(zhuǎn)定義：借助生物膜上載體蛋白的作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程稱為載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)TDTRANSPORT)1．促進(jìn)促進(jìn)擴(kuò)散diffusion)又稱為易濃側(cè)擴(kuò)散的過程(不耗能)2．主動主動轉(zhuǎn)K+，Na+，I-，單主動轉(zhuǎn)K+，Na+，I-，單糖，氨基酸，水溶性維生素有機(jī)酸逆濃度 與細(xì)胞代謝有關(guān)，受代謝抑制劑及溫度的影需載體參與，有飽和現(xiàn)象及部位專屬 主動轉(zhuǎn)運(yùn)初期符合Michael-Menten促進(jìn)擴(kuò)主動轉(zhuǎn)運(yùn)與促進(jìn)擴(kuò)散的異主動轉(zhuǎn)促進(jìn)擴(kuò)主動轉(zhuǎn)運(yùn)與促進(jìn)擴(kuò)散的異主動轉(zhuǎn)促進(jìn)擴(kuò)逆濃度梯順濃度梯與能量代謝與能量代謝載體，物質(zhì)特載體，物質(zhì)特競爭性抑競爭性抑初期米氏動力初期米氏動力被動轉(zhuǎn)運(yùn)與載體被動轉(zhuǎn)運(yùn)與載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)速率示意(三)膜動轉(zhuǎn)定義：(membrane(三)膜動轉(zhuǎn)定義：(membranemobile是指通過細(xì)胞膜的主動變形將藥物攝入細(xì)胞或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程入胞作用出胞作用胞飲作用(pinocytosis)：攝取的藥物為溶解物或液吞噬作用phagocytosis)：攝取的物質(zhì)為粒狀物胞飲與吞噬作用(PINOCYTOSISAND胞飲與吞噬作用(PINOCYTOSISAND 細(xì)胞膜變形將物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)排出胞外。蛋白、多肽、脂溶性維生素、重金屬部位特異性(小腸下段的吸收吞噬作用（大顆粒胞飲作用（小顆粒，水胃腸道的結(jié)構(gòu)胃腸道的結(jié)構(gòu)與功(一胃 胃黏積有(一胃 胃黏積有限吸收成人每天分泌約2L胃液。胃液含有以胃蛋白酶為主的酶類和0.4%~0.5%的鹽酸，具有稀釋、消化食物的作用 胃上皮細(xì)胞的表面覆蓋著一層1.0~1.5m厚的黏液層，它主要由粘多糖組成，為細(xì)胞表面提供了一層保護(hù)層。 (二) 小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，全長約2~3ｍ(二) 小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，全長約2~3ｍ約4。十二指腸與胃相連，膽管和胰腺管開口于此，排出膽汁和胰液，幫助消化和中和部分胃酸使消化液升高。 小腸黏膜面上分布有許多環(huán)狀褶壁(kerckring)，并擁有大指狀突起的絨毛(villi)，長度約0.5~1.5mm，絨毛內(nèi)含豐富的血管、毛細(xì)血管以。(三)黏(三)黏膜停留時(shí)間長蛋白菌群豐富，厭氧菌400余種： 分泌 pH可能比小藥物在胃腸道的DRUGABSORPTIONFROMGI胃小大表藥物在胃腸道的DRUGABSORPTIONFROMGI胃小大表面小大小吸主要部方被動吸胞飲,影響胃腸影響胃腸道藥物吸收的生理一、消化系統(tǒng)因-1.胃腸液的成分與-2.胃排空和胃空-3.-4.食物的-5.胃腸道代謝作用的二、循環(huán)系統(tǒng)因三、疾病一、消化系統(tǒng)因一、消化系統(tǒng)因(一)胃腸液的成分與性-H環(huán)境：7不等，不同的環(huán)境決定弱酸性弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài)-含有酶-溶媒牽引效應(yīng)(solventdrageffect)：水分的吸收對藥物跨（二）胃排空和胃空胃空速率胃排空的快慢用胃空速率（二）胃排空和胃空胃空速率胃排空的快慢用胃空速率emptyingrate)lgVt＝lgV0－Kem·t/影響胃空速率的因素 影響胃空速率的因素 ③食物的組成：糖類>蛋白質(zhì)>脂肪 影響胃空速率的因素影響胃空速率的因素影響胃空速率的因素 排出慢：服用某些藥物如抗膽堿藥、抗組胺藥、止痛藥、麻醉藥等使胃空速率都可下降；脂肪胃空速率對藥物的起效快慢、影3、腸內(nèi) 分節(jié)運(yùn)動3、腸內(nèi) 分節(jié)運(yùn)動、 長時(shí)間(20min)，很少向前推 --腸內(nèi)運(yùn)4、食物的 4、食物的 刺激膽汁分 改變胃腸道pH 增加內(nèi)臟血流 食物與藥品（或藥物）-抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓類、特非那汀等吸收增加3~6 高熱量高脂肪膳食更易影響胃腸道生理環(huán)境，對BABA/BE研究的飲食規(guī)定（FDAGuidancefor5、胃腸道代謝作5、胃腸道代謝作用的肝腸胃排空肝腸胃排空 腸道運(yùn)動的多 制劑劑型遭到二、循環(huán)系統(tǒng)-當(dāng)藥二、循環(huán)系統(tǒng)-當(dāng)藥物-當(dāng)透膜速率大于血流速率時(shí)，血流是吸收的限速過程-在胃腸胃腸道膜兩側(cè)始終維持較高的藥物濃度差，這種狀-血流下2.肝首過2.肝首過 在肝藥酶作用下，藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化而使藥物進(jìn)入體循環(huán)前降解或失活，這種作用稱為“肝首過作用”或“肝首過效應(yīng)(liverfirst－passeffect) 3.淋巴淋巴3.淋巴淋巴液的流速比血流慢得多，約為血流的1/500~1/1000 大分三、疾病-三、疾病-胃酸缺乏病人，胃pH-器官組-肝臟疾--門脈高影響藥物吸收的理化因素影響藥物吸收的理化因素一、解離度和脂溶二、溶出速三、藥物在胃腸道的穩(wěn)定一、解離度和脂pH-(pH-partition一、解離度和脂pH-(pH-partition油/水分配系數(shù)和解離狀況決定藥物吸Cu:非解離濃度;Ci堿藥pka-例弱酸性阿斯匹林,pKa3.5,當(dāng)胃液pH例弱酸性阿斯匹林,pKa3.5,當(dāng)胃液pH2.0時(shí)弱堿性喹啉pKa8.8當(dāng)胃液pH3.0結(jié)論弱酸藥收堿性藥在較高pH脂溶 胃腸上皮細(xì)胞為類脂膜，是藥物吸收的通道，也是一層屏障。脂溶 胃腸上皮細(xì)胞為類脂膜，是藥物吸收的通道，也是一層屏障。 評價(jià)藥物脂溶性大小的參數(shù)是油/水分配系數(shù)(Ko/w,P)巴比妥衍生物的油/分子Ko/w(氯仿水吸收率巴比苯巴戊巴異戊巴比環(huán)己巴比巴比妥衍生物的油/分子Ko/w(氯仿水吸收率巴比苯巴戊巴異戊巴比環(huán)己巴比硫噴a：藥物的胃吸ba：藥物的胃吸b：藥物的小藥物pKa值與大鼠胃腸道吸收二、藥物的溶出速度Nernst-Noyes-Whitney二、藥物的溶出速度Nernst-Noyes-Whitney方程dc/dt=SD/Vδ·(cs-S:固體藥表面積,D:擴(kuò)散系數(shù)，V:溶出介質(zhì)體積，δ:擴(kuò)散層固體D與介質(zhì)溫度成正比，與介質(zhì)粘: 粒徑 溶解 粘度↓和溫度(二)影響溶出的藥物理(二)影響溶出的藥物理化性3晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型。有不同的紅外光譜、密度、熔點(diǎn)、溶解度及溶出速-穩(wěn)定型：熵值最小、熔點(diǎn)高、溶解度小、溶出速度。亞穩(wěn)定型：熵值較小、熔點(diǎn)較低、溶解度較大、溶出速度較快。在常溫下比較穩(wěn)定-不穩(wěn)定型：溶解度大，易于轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型。-無定型：不必克服晶格能，溶出最快，但在貯存過程中甚至在體內(nèi)轉(zhuǎn)化亞穩(wěn)定型藥物通常有較大的溶解度和溶出速度，所以一般選用亞穩(wěn)定型，但晶型可以轉(zhuǎn)化，應(yīng)注意以下操作條件：(1)熔融和加熱(2)三、藥物在胃腸道的穩(wěn)三、藥物在胃腸道的穩(wěn) 1.不適的pH-硝酸2. 防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法-制成青霉 氨芐青霉紅霉 紅霉素丙酸竹桃霉 三乙酰竹桃霉素在胃酸中穩(wěn)-制劑包衣技術(shù)也是防止藥物在胃酸中不穩(wěn)定的有效措施劑型及劑型劑型及劑型因素對藥物吸收的一、(一)崩解固體藥物制劑的崩解是藥物從固體制劑中釋放和吸收的前提，特別是難溶性藥物的固體制劑在崩解成碎粒后，有效表面積增加，有利于藥物的溶解和釋放，及崩解后顆粒的大小均有可能影響藥物療效。-固體藥(二)1、溶出度的測(二)1、溶出度的測-2.溶出度進(jìn)行固體制劑溶出度研究及計(jì)算溶出度參數(shù)的目的主要有-2.溶出度進(jìn)行固體制劑溶出度研究及計(jì)算溶出度參數(shù)的目的主要有--以體外若干參數(shù)為指標(biāo)，比較不同原料(同)-2.溶出度(1)單2.溶出度(1)單指數(shù)模(2)Higuchi(3)Ritger-Peppas(4)溶出曲線比較Moore和Flanner提出一種非模型依賴數(shù)學(xué)方法用變異因子factor,f1)與相似計(jì)算f1和f2值的二、劑型對藥物吸收二、劑型對藥物吸收的 劑型中藥物的吸收和生物利用度情況取決于型釋放藥物的速度與數(shù)量 一般認(rèn)為，口服劑型生物利用度高低的順序?yàn)槿芤簞┗鞈覄╊w粒劑膠囊劑三、制劑處方對藥三、制劑處方對藥物吸收的(一)輔料(二)藥物四、制劑制備工藝對藥物吸收的口服藥物吸收與制劑設(shè)口服藥物吸收與制劑設(shè)(一)1.BCS是依據(jù)藥物的滲透性(permeability)藥物的BCS分類與體內(nèi)外相關(guān)性類 溶解 滲透 體內(nèi)外相關(guān)性預(yù) 如果藥物胃排空速度比溶出速度快Ⅱ 低 高 如果藥物在體內(nèi)、體外的溶出速度相似，具有相關(guān)性；但給藥劑量很高時(shí)就難以預(yù)測Ⅲ 高 低 透膜是吸收的限速過程，溶出速率沒有體內(nèi)外相關(guān)性Ⅳ 低 低 溶出和透膜都限制藥物吸收，不能預(yù)測其體內(nèi)外相關(guān)性2-在BCS中，劑量除以溶解度的比得到2-在BCS中，劑量除以溶解度的比得到的是WHO推薦的最大劑量(以mg計(jì))-高溶解性的藥物是指在37℃下在1～7.5范圍內(nèi)，劑量/溶解度比值ratio)小于250ml在H～.范圍，如果單次最大給藥劑量的藥物可溶于不多于0m的介質(zhì)中，則該藥物認(rèn)為是高溶解性的。-高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物不穩(wěn)定的情況下，有％以上的藥物被吸收藥物藥劑量的藥物被吸收部分，而不是指整個(gè)人體系統(tǒng)的生物利用度。(二)分類系統(tǒng)與(二)分類系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)可用三個(gè)參數(shù)來描述藥物吸收特征。-吸收指數(shù)(absorptionnumber,-劑量指數(shù)(dosenumber,-溶出指數(shù)(dissolutionnumber,能性，也可計(jì)算出藥物的吸收分?jǐn)?shù)F值，這對藥物在二促進(jìn)藥物吸收的二促進(jìn)藥物吸收的(一)提高藥物溶出速通常采用微粉化技術(shù)、固體分散技術(shù)等來加藥物的表面積(二)加入口服吸收促進(jìn)改善跨細(xì)胞膜途徑吸收機(jī)制有-改變黏改善跨細(xì)胞膜途徑吸收機(jī)制有-改變黏液的流變學(xué)性質(zhì)：降低黏液的粘度和彈性，如脫氧膽酸鈉、甘膽酸鈉-提高膜的流動性：脂肪酸、短碳鏈脂肪-膜成分的溶解作用與膜蛋白的相互作用：使蛋白質(zhì)變性、析出或蛋白質(zhì)螺環(huán)延伸、展開，細(xì)胞間的空隙增大，開放極性通道。促進(jìn)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制有-溶解拖動能力的增加：葡萄糖和氨基酸增強(qiáng)胰-肌動蛋白和肌球蛋白環(huán)的收縮：葡萄糖此外，細(xì)胞外Ca的螯合作用、上皮細(xì)胞的消耗、對磷脂酶介導(dǎo)的緊密連接物的調(diào)節(jié)及對緊密連接處的膨脹作用等都與細(xì)胞旁路吸收有關(guān)。三、控制藥物釋放劑型三、控制藥物釋放劑型速釋制劑(immediate-release-相對于分散片和泡騰緩、控釋制劑(sustained-releasepreparationand-release設(shè)計(jì)緩、控釋設(shè)計(jì)緩、控釋系統(tǒng)時(shí)主要應(yīng)考慮以下-藥物的透膜能力取決于油/藥物的穩(wěn)定-在小腸生理環(huán)境下不穩(wěn)定或經(jīng)腸壁代謝的藥物則不適于設(shè)計(jì)成口服緩、控釋給藥藥物-根據(jù)藥物的吸收特性來決定某藥是否適合制成緩、控釋制劑 藥物的運(yùn)行狀遲釋制劑(定遲釋制劑(定位釋藥制劑1.-①胃內(nèi)漂浮型-②胃內(nèi)膨脹型-③胃壁粘附型2．口服小腸遲釋2．口服小腸遲釋制-pH敏感型：選用不同類型的pH腸溶材料包3．口服結(jié)腸遲釋3．口服結(jié)腸遲釋制deliverysystem,OCDDS)-OCDDS①結(jié)腸液pH值較高(6.5～7.5或更高②小腸轉(zhuǎn)運(yùn)較恒定，口服后到達(dá)結(jié)腸約在5h發(fā)展目標(biāo)和方發(fā)展目標(biāo)和方向定時(shí)、定位、四、口服藥物吸收的研究1(in四、口服藥物吸收的研究1(in組織流動室法(tissueflux外翻腸囊法(evertedgut外翻環(huán)法(everted細(xì)胞培養(yǎng)模型(Caco-2細(xì)胞系，Caco-2cell2在體法(in原位實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?insituexperimental腸道血管灌流技術(shù)(vascularlyperfused腸肝血管灌流技術(shù)(vascularlyperfused-3體內(nèi)法(in問 1.為什么 2.某新藥問 1.為什么 2.某新藥a.b.懸濁c.膠囊（硬膠囊d.e.緩釋3.篩選某藥物的抗高血壓作用，口服給藥后起效時(shí)間是～1h，但靜注給藥后起效時(shí)間是6- a.口服和 b.非口服給藥的非口服給藥的吸注射給一、給藥部位與注射給一、給藥部位與吸收途靜脈注射：上腔靜脈下腔靜脈心肺(肺首過效應(yīng))動脈肌內(nèi)靜脈注射副靜脈注射副作用肌內(nèi)注射或皮下注射時(shí)刺激性太大的藥靜脈注射容量小于大容量注射采用靜脈滴劑型：水溶液或乳肌內(nèi)注較肌內(nèi)注較安容量一般為溶液、乳劑、混懸溶媒為水、復(fù)合溶以油為溶媒可以緩皮下與皮內(nèi)注皮下與皮內(nèi)注血流皮下注射容量皮內(nèi)注射容量二、影響注射給藥二、影響注射給藥吸收的因影響藥物擴(kuò)散速度和注射部位血流的生理因藥物的理化性劑型因生理生理注射 淋巴按摩和熱 腎上藥物的理化性 解離度和脂溶性影響不大。毛細(xì)血管壁的膜孔半徑3nm，允許＜藥物的理化性 解離度和脂溶性影響不大。毛細(xì)血管壁的膜孔半徑3nm，允許＜的藥物分子通過 蛋白結(jié)合。蛋白質(zhì)結(jié)合物的解離速度＜透膜速率時(shí)，成為限劑型溶出劑型溶出速率口腔和鼻腔及肺部用藥口腔和鼻腔及肺部用藥物的DRUGABSORPTIONFROMBUCCAL,NASALANDPULMONARYLOCATION局部氣霧全身:一、口腔用藥物的一、口腔用藥物的口腔粘膜：咀嚼黏膜(25%)，內(nèi)襯粘膜(60%)，特粘膜(15，角唾液量1~2L/天，pH5.45~6.06，受刺激pH 被動 未角角質(zhì) 未角角質(zhì) 口腔、牙齦、舌下血管（密度大）→體循環(huán)（通透性:胃腸粘膜>口腔