集落刺激因子

關(guān)于集落刺激因子細胞因子的概念及研究意義概念機體的免疫細胞和非免疫細胞能合成和分泌小分子的多肽類因子，它們能調(diào)節(jié)多種細胞生理功能，稱為細胞因子（Cytokines）。細胞因子包括淋巴細胞產(chǎn)生的淋巴因子和單核巨噬細胞產(chǎn)生的單核因子等。第2頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

研究意義研究細胞因子有助于闡明分子水平的免疫調(diào)節(jié)機制，有助于疾病的預(yù)防、診斷和治療，特別是利用細胞因子治療腫瘤、感染、造血功能障礙以及自身免疫病等,這已受到初步療效，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。

刺激造血及免疫細胞分化發(fā)育介導(dǎo)固有免疫介導(dǎo)適應(yīng)性免疫神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)等細胞因子的生物學(xué)作用第3頁,共31頁，2024年2月25日，星期天白細胞介素（Interleukin,IL）

腫瘤壞死因子（Tumornecrosisfactor,TNF）干擾素（Interferon,IFN）集落刺激因子（Colonystimulatingfactor,CSF）生長因子（Growthfactor,GF）趨化因子（Chemokine）細胞因子分類按功能分：第4頁,共31頁，2024年2月25日，星期天集落刺激因子 （colonystimulatingfactor，CSF）

在進行造血細胞的體外研究中，發(fā)現(xiàn)一些細胞因子可刺激不同的造血干細胞在半固體培養(yǎng)基中形成細胞集落，這類因子被命名為集落刺激因子（CSF）。廣義上，凡是刺激造血的細胞因子都可統(tǒng)稱為CSF。第5頁,共31頁，2024年2月25日，星期天1、動員骨髓中性粒細胞移行至外周血中。2、促進骨髓中性粒細胞前體分化和增殖。3、增強中性粒細胞的功能。

集落刺激因子 集落刺激因子的作用：第6頁,共31頁，2024年2月25日，星期天1、多集落刺激因子（multi-CSF，IL-3）2、粒細胞和巨噬細胞CSF（GM-CSF）3、巨噬細胞CSF（M-CSF）4、干細胞因子（SCF）5、紅細胞生成素（EPO）6、粒細胞CSF（G-CSF）集落刺激因子 分類

按作用靶細胞不同分類：第7頁,共31頁，2024年2月25日，星期天1981年Ihle等發(fā)現(xiàn)ConA刺激小鼠脾細胞的培養(yǎng)上清中含有一種因子，能提高裸鼠脾臟淋巴細胞成熟，命名為白細胞介素3（interleukin-3,IL-3)，又稱為多重集落刺激因子。IL-3可刺激皮膚上皮細胞、CD4-CD8-TCRαβ細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞的增殖，阻止肥大細胞發(fā)生程序性細胞死亡。（一）多重集落刺激因子IL-3的生物學(xué)活性第8頁,共31頁，2024年2月25日，星期天（二）粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子1977年Burgess等從小鼠肺條件培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)一種能刺激粒細胞和巨噬細胞形成集落的因子，命名為粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子。生物學(xué)作用1、促進造血，嗜酸細胞增多2、降低血清膽固醇3、治療髓樣細胞增殖綜合癥第9頁,共31頁，2024年2月25日，星期天（三）巨噬細胞集落刺激因子巨噬細胞集落刺激因子又稱CSF-1，最初發(fā)現(xiàn)其存在于血清、尿或其它體液中，能刺激骨髓造血細胞巨噬細胞集落的形成。M-CSF主要的生物學(xué)作用是促進單核-吞噬細胞包括破骨細胞在內(nèi)的細胞的存活、增殖和活化。M-CSF是炎癥反應(yīng)中的介質(zhì)，并可提高巨噬細胞殺傷腫瘤細胞和微生物的能力。M-CSF的生物學(xué)作用第10頁,共31頁，2024年2月25日，星期天（四）干細胞因子干細胞因子又稱肥大細胞生長因子，最初是從Buffalo大鼠肝細胞系中cDNA克隆成功，在小鼠MGF基因位于第10號染色體SL基因，是C-kit的配體，因此也稱之造血生長因子KL。促進IL-3依賴的早期造血前體細胞的增殖和分化促進肥大細胞增殖。促進黑素母細胞（melanoblasts)的增殖。SCF的生物學(xué)作用（1）（2）（3）第11頁,共31頁，2024年2月25日，星期天（五）紅細胞生成素紅細胞生成素是一種刺激紅細胞產(chǎn)生的糖蛋白

EPO特異地作用于紅細胞樣前體，對其它細胞系幾乎沒有作用。EPO刺激骨髓中紅細胞樣前體細胞產(chǎn)生紅細胞樣集落形成單位和紅細胞樣爆發(fā)形成單位。EPO的生物學(xué)作用第12頁,共31頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共31頁，2024年2月25日，星期天六、粒細胞集落刺激因子它是一種糖蛋白，含有174個氨基酸，分子量約為20000。主要由內(nèi)毒素、TNF-α和IFN-γ可活化單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生。人和小鼠G-CSF在氨基酸水平上有73%同源性，并具有相互交叉的生物學(xué)活性。第14頁,共31頁，2024年2月25日，星期天G-CSF主要作用G-CSF主要作用于中性粒細胞系造血細胞的增殖、分化和活化。在體外刺激骨髓造血細胞的中性粒細胞前體，使之分化增殖為成熟的粒細胞集落，也能作用于完全成熟的終末粒細胞，延長成熟中性粒細胞的存活時間，提高中性粒細胞的吞噬能力，促進超氧化物的產(chǎn)生和堿性磷酸酶的合成。第15頁,共31頁，2024年2月25日，星期天G-CSF臨床主要用于預(yù)防和治療腫瘤放療或化療后引起的白細胞減少癥、治療骨髓造血機能障礙及骨髓增生異常綜合征、預(yù)防白細胞減少可能潛在的感染并發(fā)癥、以及使感染引起的中性粒細胞減少的恢復(fù)加快。G-CSF臨床作用第16頁,共31頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共31頁，2024年2月25日，星期天由于生物工程技術(shù)的進步,各種G-CSF已經(jīng)進入臨床,并且在臨床使用的多為基因工程重組的產(chǎn)品。這些藥物雖然作用機制有一定差異,但對腫瘤化療后引起的粒細胞減少癥均有明顯的防治作用,可以減輕化療后白細胞下降的程度,縮短白細胞低下維持的時間,促使白細胞盡快恢復(fù),使化療或放療順利按計劃進行,提高療效。進入新階段第18頁,共31頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)品多多！第19頁,共31頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共31頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】1.肌肉骨骼系統(tǒng)：又是會有肌肉酸痛、骨痛、胸痛現(xiàn)象。2.消化系統(tǒng)：有時出現(xiàn)食欲不振的現(xiàn)象、或肝臟谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高等。第21頁,共31頁，2024年2月25日，星期天安全性評價第22頁,共31頁，2024年2月25日，星期天用藥時注意事項1、對粒細胞集落刺激因子過敏者以及對大腸桿菌表達的其他制劑過敏者禁用。2、嚴重肝、心、腎、肺功能障礙者禁用;妊娠及哺乳期婦女、兒童用藥的安全性尚未建立。3、化療前和化療期間不能同時用藥4、應(yīng)盡可能不要靜脈用藥第23頁,共31頁，2024年2月25日，星期天國外研究進展

1991年2月，安進公司的產(chǎn)品--重組粒細胞集落刺激因子Neupogen（G-CSF）獲得美國FDA批準，其適應(yīng)癥為自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細胞減少癥、AIDS等。

Neulasta為安進公司開發(fā)的Neupogen的長效劑型，即通過對粒細胞集落刺激因子進行聚乙二醇（PEG）修飾，延長其在體內(nèi)的代謝時間，因此療效更好。

Neulasta在2002年獲得FDA的上市批準，并于2002年第二季度上市。Neulasta一上市就十分搶眼，2003年全年的銷售額為13億美元，其霸氣直逼EPO。美國第24頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

1994年，日本中外制藥株式會社研制成功并上市rhG－CSF,其后是日本麒麟公司的rhG－CSF（商品名：中文商品名：惠爾血），緊接著日本麒麟啤酒公司的rhG－CSF進入中國市場，年銷售額約為10億日元，

1995年又與中國藥廠合作，在中國分裝G－CSF。分泌型重組人粒細胞集落刺激因子雖有一家國內(nèi)公司已經(jīng)投放市場，但因其工藝水平落后，沒有形成產(chǎn)業(yè)規(guī)模。2008年分泌型重組人粒細胞集落刺激因子有一家日本公司已經(jīng)形成產(chǎn)業(yè)規(guī)模。日本第25頁,共31頁，2024年2月25日，星期天國內(nèi)進展近年來的研究表明G-CSF可應(yīng)用于心肌保護和神經(jīng)保護等領(lǐng)域?！读＜毎浯碳ひ蜃友芯窟M展》（2006年）一文中描述G-CSF在神經(jīng)保護研究中的進展。大鼠腦內(nèi)存在G-CSF及其受體的表達。G-CSF可以減小腦缺血動物模型的缺血灶,并可減輕腦出血動物模型和實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦炎的炎癥。其作用機制可能包括抗凋亡、抗炎癥、促進血管生成及促進神經(jīng)祖細胞分化等多種途徑。第26頁,共31頁，2024年2月25日，星期天國內(nèi)進展國內(nèi)主要生產(chǎn)企業(yè)包括杭州九源和長春高新、廈門特寶等，目前已有近20家企業(yè)的產(chǎn)品進入市場，銷售戰(zhàn)場已起硝煙?，F(xiàn)我國有20多家企業(yè)生產(chǎn)重組粒細胞集落刺激因子，但規(guī)模都不大，競爭十分激烈。第27頁,共31頁，2024年2月25日，星期天我國目前生產(chǎn)CSF重組藥物的主要企業(yè)有:北海集琦方舟基因藥業(yè)有限公司、北京雙鷺?biāo)帢I(yè)有限責(zé)任公司、杭州九源基因工程有限公司、上海八維生物技術(shù)有限公司哈爾濱里亞哈爾生物制品有限公司等。第28頁,共31頁，2024年2月25日，星期天幾年來我國抗腫瘤藥物市場以17%的速度增長，與此同時，我國癌癥發(fā)病率還不斷呈上升趨勢，預(yù)估計，在今后三年內(nèi)集落刺激因子類藥物仍然將保持15%的增長速度。過去分泌型重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）由于價格昂貴一直依賴進口的被動局面，在國內(nèi)也一直沒有得到有效推廣。而在2002年，該藥物的世界市場銷售額接近20億美元。在我國，該藥品市場份額同樣也處在上升階段，市場競爭價格是影響該品種市場放大的主要因素。市場前景第29頁,共31頁，2024年2月25日，星期天參考文獻：1、正確使用集落刺激因子孫燕(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院,北京100021)2、粒細胞集落