利多卡因及其鹽酸鹽的固-液相平衡及晶習(xí)研究

利多卡因及其鹽酸鹽的固—液相平衡及晶習(xí)研究固液相平衡是結(jié)晶熱力學(xué)研究中重要的組成內(nèi)容,其數(shù)據(jù)決定工業(yè)結(jié)晶的生產(chǎn)能力,涉及到結(jié)晶物質(zhì)的產(chǎn)率、結(jié)晶溶劑的合理使用及結(jié)晶方法和設(shè)備的選擇,為工業(yè)結(jié)晶技術(shù)提供了理論指導(dǎo),結(jié)晶在醫(yī)藥行業(yè)、化工領(lǐng)域是一種用于分離及純化的手段,以便獲取高純度、高質(zhì)量的產(chǎn)品,尤其在藥物生產(chǎn)過(guò)程中,藥物晶體的粒度分布、粒徑大小及形態(tài)等因素可影響藥物的溶解度、穩(wěn)定性、安全性及生物利用度,從而影響著最終的臨床療效。在結(jié)晶過(guò)程中,不僅需要掌握熱力學(xué)基本數(shù)據(jù),而且也要獲取晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù),為選擇合適的工藝條件做出合理的判斷。目前國(guó)內(nèi)對(duì)利多卡因的研究多關(guān)注在藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、制劑學(xué)以及其合成和開發(fā)等領(lǐng)域,對(duì)其結(jié)晶過(guò)程的研究尚無(wú)涉及,基于此現(xiàn)象,本課題以固液相平衡理論為基礎(chǔ)研究利多卡因冷卻結(jié)晶工藝的過(guò)程及相關(guān)基礎(chǔ)理論。本文主要核心內(nèi)容包括:(1)溶解度測(cè)定實(shí)驗(yàn),采用重量分析法測(cè)定了利多卡因、鹽酸利多卡因在多種不同的純?nèi)軇?乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯等)和二元混合溶劑體系中的溶解度數(shù)據(jù),并繪制了溶解度曲線以便更清晰地了解其在各體系中的溶解規(guī)律。(2)表征實(shí)驗(yàn),借助熱分析(DSC)表征實(shí)驗(yàn)和X射線衍射實(shí)驗(yàn)(XRD),獲取物質(zhì)在溶解過(guò)程中的熱力學(xué)參數(shù)熔點(diǎn)值、熔化洽值及相應(yīng)衍射圖譜,判斷物質(zhì)在實(shí)驗(yàn)溶解前后其分子結(jié)構(gòu)是否發(fā)生改變。(3)熱力學(xué)模型關(guān)聯(lián)實(shí)驗(yàn),采用五種模型Apelblat方程、van’tHoff方程、λh方程、Wilson模型、NRTL模型關(guān)聯(lián)擬合利多卡因、鹽酸利多卡因溶解度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。(4)晶習(xí)預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn),采用溶劑緩慢揮發(fā)的方法,制備出利多卡因單晶;從CCDC數(shù)據(jù)庫(kù)尋找到利多卡因單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù),并將結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)導(dǎo)入到MaterialStudio軟件中,利用BFDH模型、AE模型對(duì)利多卡因的晶習(xí)進(jìn)行預(yù)測(cè)。(5)結(jié)晶工藝實(shí)驗(yàn),基于熱力學(xué)研究及晶體形態(tài)研究,對(duì)利多卡因的冷卻降溫的結(jié)晶工藝進(jìn)行優(yōu)化實(shí)驗(yàn),考察各不同操作因素溶液體系過(guò)飽和度、終點(diǎn)溫度、攪拌速率、養(yǎng)晶時(shí)間、降溫速率給產(chǎn)品最終性質(zhì)帶來(lái)的影響。溶解度測(cè)定實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),利多卡因、鹽酸利多卡因在純?nèi)軇┘岸旌象w系中的溶解度隨溫度的升高而不斷增大,在丙酮溶劑中,利多卡因的溶解度最大;為選擇合理的試劑去制備利多卡因單晶提供了理論支撐;在正丙醇溶劑中,鹽酸利多卡因的溶解度最大。結(jié)合熱力學(xué)分析,采用Van’tHoff方程計(jì)算出利多卡因、鹽酸利多卡因的熱力學(xué)參數(shù)溶解焓、溶解熵以及吉布斯自由能,通過(guò)焓貢獻(xiàn)值、熵貢獻(xiàn)值來(lái)判斷出其溶解過(guò)程為非自發(fā)的熵增的過(guò)程;在模型關(guān)聯(lián)實(shí)驗(yàn)中,Apelblat方程模型在所有實(shí)驗(yàn)中均呈現(xiàn)非常好的擬合效果,在每個(gè)不同溶劑的體系下,其RAD值均都在1%以下,表現(xiàn)出非常好的適用性。結(jié)晶工藝實(shí)驗(yàn)中,以晶體的外貌形態(tài)、粒度分布為考查指標(biāo),最后確定最佳工藝