胰島素與口服降血糖藥

關(guān)于胰島素與口服降血糖藥一、胰島素二、口服降血糖藥促胰島素分泌劑（磺酰脲類、氯茴苯酸類）雙胍類噻唑烷二酮類α葡萄糖苷酶抑制劑醛糖還原酶抑制劑本章內(nèi)容第2頁,共49頁,2024年2月25日，星期天由于胰島素分泌絕對或相對不足，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，特別以糖代謝紊亂為特征的代謝性內(nèi)分泌疾病。隨病情的發(fā)展并發(fā)一系列心、腎、眼底的微血管病變和神經(jīng)病變、感染及結(jié)核等。臨床特征糖耐量降低，血糖過高，糖尿等，表現(xiàn)為“三多一少”癥狀——多食、多飲、多尿、消瘦。糖尿病第3頁,共49頁,2024年2月25日，星期天糖尿病的癥狀多食多尿皮膚干燥饑餓視物不清疲倦4第4頁,共49頁,2024年2月25日，星期天糖尿病的危害神經(jīng)系統(tǒng)足眼睛腎臟血管系統(tǒng)心臟腦血管5第5頁,共49頁,2024年2月25日，星期天糖尿病的治療6第6頁,共49頁,2024年2月25日，星期天糖尿病類型

Ⅰ型糖尿病——終身使用胰島素

Ⅱ型糖尿病患者——可使用口服降血糖藥妊娠糖尿病特異型糖尿病

第7頁,共49頁,2024年2月25日，星期天

血糖平衡的調(diào)節(jié)1、血糖的來源和去路

血糖

80-120mg/dlCO2+H2O+能量

氧化分解

肝糖元肌糖元

合成

脂肪、某些氨基酸等

轉(zhuǎn)變消化,吸收食物中的糖類

分解

肝糖元

轉(zhuǎn)化

脂肪等非糖物質(zhì)維持適當(dāng)?shù)难菨舛仁潜３謨?nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要方面.第8頁,共49頁,2024年2月25日，星期天胰腺胰腺長約15厘米，位于胃的正后方。2、血糖的調(diào)節(jié)第9頁,共49頁,2024年2月25日，星期天A細胞：胰高血糖素（多肽）胰島A細胞和B細胞胃十二指腸胰腺B細胞:胰島素(蛋白質(zhì))腺泡組織胰島組織---消化酶—外分泌—內(nèi)分泌第10頁,共49頁,2024年2月25日，星期天B細胞分泌胰島素作用①促進肝細胞、肌肉細胞、脂肪細胞等細胞攝取、貯存和利用葡萄糖；②抑制氨基酸等非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化成葡萄糖。A細胞胰高血糖素作用促進肝糖元的分解和非糖物質(zhì)的轉(zhuǎn)化分泌血糖平衡的調(diào)節(jié)降低血糖升高血糖血糖0.8~1.2g/L胰島素與胰高血糖素

——調(diào)節(jié)血糖濃度的激素第11頁,共49頁,2024年2月25日，星期天血糖升高胰島β細胞分泌胰島素加速血糖分解（利用），促進血糖合成為糖元（貯存）,促進血糖轉(zhuǎn)變成脂肪，抑制肝糖元分解，抑制非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化，血糖降低胰島α細胞分泌胰高血糖素促進糖元分解，促進非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化。α細胞分泌胰高血糖素β細胞分泌胰島素血糖0.8~1.2g/L胰島素的分泌的調(diào)節(jié)取決于血糖的濃度第12頁,共49頁,2024年2月25日，星期天拮抗作用：不同激素對于某一生理效應(yīng)發(fā)揮相反的作用。通過拮抗作用，使某一種物質(zhì)的含量維持在相對穩(wěn)定的水平。(+)(-)第13頁,共49頁,2024年2月25日，星期天血糖平衡的意義：為機體各種組織細胞的正常代謝活動提供能源物質(zhì)。C6H12O6+6O2+6H2O6CO2+12H2O+能量酶血糖含量過低：頭暈、心慌、四肢無力，嚴(yán)重時導(dǎo)致死亡。血糖含量過高：超過腎臟重吸收能力，從腎臟排出，形成糖尿，營養(yǎng)流失。第14頁,共49頁,2024年2月25日，星期天

小分子酸性蛋白質(zhì)，由51個氨基酸殘基組成A、B兩個肽鏈，中間有S-S鍵連接。人胰島素是由前體物質(zhì)胰島素原裂解C肽而來。第一節(jié)胰島素(insulin)來源：豬、羊、牛等家畜胰腺中提取。酶或微生物等半合成法合成。重組DNA技術(shù)——人胰島素第15頁,共49頁,2024年2月25日，星期天第16頁,共49頁,2024年2月25日，星期天世界上第一例糖尿病應(yīng)用胰島素治療獲成功1921年5月，Banting和Best：結(jié)扎狗胰管，從萎縮的胰腺組織中提取物具降糖作用1922年1月，多倫多總醫(yī)院一名14歲患嚴(yán)重糖尿病的女孩(LeonardThompson)接受牛胰腺提取液的治療患兒高血糖近于完全消失，血糖降至正常尿酮體消失精神、體力大大好轉(zhuǎn)第17頁,共49頁,2024年2月25日，星期天1958年12月底，研究項目正式啟動后，中國科學(xué)院生物化學(xué)研究所與中國科學(xué)院有機化學(xué)研究所、北京大學(xué)化學(xué)系有機教研室合作。大兵團作戰(zhàn)

1965年9月17日，經(jīng)過6年多的艱苦工作，第一次用人工方法合成了一種具有生物活力的蛋白質(zhì)———結(jié)晶牛胰島素。1966年12月27日，是毛澤東73歲生日的第二天，《人民日報》發(fā)表了一篇社論，宣布“我國在世界上第一次人工合成結(jié)晶胰島素”。瑞典皇家科學(xué)院諾貝爾獎評審委員會化學(xué)組主席、教授蒂塞劉斯對人工合成胰島素給予很高的評價：“你們可以從教科書中知道怎么造原子彈，但是你們絕不可能從教科書中學(xué)會人工合成胰島素?！毖韵轮猓斯ず铣梢葝u素是一項獨創(chuàng)性的科學(xué)研究成果?；诜N種原因，人工合成胰島素被大家認為是中國人獲得諾貝爾獎的最好機會之一。人工合成胰島素合成胰島素為何無緣諾獎：研究方法無創(chuàng)新第18頁,共49頁,2024年2月25日，星期天吸收口服無效，需Sc、iv給藥。代謝肝、腎。被谷胱甘肽胰島素轉(zhuǎn)氫酶還原二硫鍵成巰基，使A、B二鏈分開而滅活，進而被蛋白酶水解。1

藥動學(xué)

第19頁,共49頁,2024年2月25日，星期天2

藥理作用

糖代謝脂肪代謝蛋白質(zhì)代謝長時間作用其他第20頁,共49頁,2024年2月25日，星期天2.1

糖代謝降低血糖促進葡萄糖的攝取和利用，減少來源增加去路。（1）加速心肌、骨骼肌和脂肪細胞膜上載體轉(zhuǎn)運葡萄糖入細胞內(nèi)；（2）促進肝臟等對葡萄糖的氧化和酵解；（3）促進肝、肌肉等的糖原合成；（4）促進葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪和氨基酸；（5）抑制糖異生：能拮抗胰高血糖素、腎上腺素及糖皮質(zhì)激素的糖異生作用。第21頁,共49頁,2024年2月25日，星期天糖代謝食物肝糖原糖異生氧化分解糖原合成轉(zhuǎn)變成脂肪、氨基酸血糖80~120mg%（3.8~6.1mmol/L)胰島素缺乏時，引起血糖升高，如超過腎糖閾（160mg%），從尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，發(fā)生胰島素依賴性糖尿病。腎糖閾是腎臟的排糖閾，即出現(xiàn)尿糖時的最低血糖值，正常人血糖超過8.9-10.0mmol/L(160-180mg/dl)時，尿中即可檢出葡萄糖，這一血糖水平稱為腎糖閾值；如血糖很高而尿糖陰性，稱腎糖閾增高；如血糖正?；蛏愿叨蛱顷栃?，稱腎糖閾降低。第22頁,共49頁,2024年2月25日，星期天1.2

脂肪代謝分解減少，合成增多

抑制脂肪酶、腎上腺素、生長激素和高血糖素等分解脂肪的作用；同時促進脂肪酸進入細胞，增加脂肪的合成和儲存；增加脂肪酸的轉(zhuǎn)運，使其利用增加。

胰島素缺乏時引起脂肪代謝紊亂，出現(xiàn)血脂升高，動脈硬化，引起心血管系統(tǒng)發(fā)生嚴(yán)重病變。第23頁,共49頁,2024年2月25日，星期天1.3蛋白質(zhì)代謝正氮平衡促進氨基酸進入細胞內(nèi)，增加蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解。1.5

其他作用可加速心率，加強心肌收縮力和減少腎血流量。1.4長時間作用通過增加或降低一些酶的合成起長時間作用。在胎兒發(fā)育期是重要的合成激素，能刺激細胞增殖，在軀體和內(nèi)臟生長發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用。第24頁,共49頁,2024年2月25日，星期天3

作用機制

胰島素與靶細胞膜表面特異性受體α亞基結(jié)合，激活β亞基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)，引起自身磷酸化，由此導(dǎo)致細胞內(nèi)其他活性蛋白的一系列磷酸化，進而產(chǎn)生各種生物效應(yīng)。第25頁,共49頁,2024年2月25日，星期天第26頁,共49頁,2024年2月25日，星期天5

用途

5.1糖尿?。褐委煾餍吞悄虿?。（1）IDDM（2）NIDDM（3）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病。（4）合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、分娩、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿病。第27頁,共49頁,2024年2月25日，星期天（1）治療高鉀血癥由于胰島素及葡萄糖進入細胞轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃瓡r，可將K+帶入細胞，將胰島素加入葡萄糖液內(nèi)靜滴，治療高血鉀癥。（2）糾正細胞內(nèi)缺鉀將葡萄糖、胰島素和氯化鉀液(GIK極化液)靜滴，促進K+進入細胞內(nèi)，糾正細胞內(nèi)缺鉀，提供能量，可防治心肌梗塞時的心律失常，減少死亡率。5.2其他第28頁,共49頁,2024年2月25日，星期天6

不良反應(yīng)6.1低血糖反應(yīng)

多為胰島素過量所致。表現(xiàn)為饑餓、虛弱、出汗、心悸、蒼白、頭痛、震顫、情緒不穩(wěn)等，嚴(yán)重時出現(xiàn)低血糖休克，表現(xiàn)為驚厥、昏迷甚至死亡。輕者可飲糖水或進食，重者需立即靜注高滲（50%）葡萄糖。第29頁,共49頁,2024年2月25日，星期天6.2過敏反應(yīng)

蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，極個別發(fā)生過敏性休克。

原因：動物來源胰島素為異體蛋白，有抗原性；胰島素原或其碎片的雜質(zhì)有免疫原性。預(yù)防與治療：

H1受體阻斷劑和糖皮質(zhì)激素治療；

用人胰島素和提高制劑純度來預(yù)防反應(yīng)。第30頁,共49頁,2024年2月25日，星期天6.3胰島素抵抗(IR)急性型

機體處于應(yīng)激狀態(tài)（創(chuàng)傷、感染、情緒激動等）所致。辦法是消除誘因并加大用量。慢性型

產(chǎn)生了抗胰島素抗體；受體數(shù)目減少；胰島素和受體親和力下降；靶細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常。第31頁,共49頁,2024年2月25日，星期天6.4皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮下脂肪萎縮等

應(yīng)有計劃地更換注射部位。第32頁,共49頁,2024年2月25日，星期天速效：賴脯胰島素、門冬胰島素短效：正規(guī)胰島素中效：珠蛋白鋅胰島素低精蛋白鋅胰島素長效：精蛋白鋅胰島素甘精胰島素7

制劑第33頁,共49頁,2024年2月25日，星期天第二節(jié)口服降血糖藥一、磺酰脲類二、雙胍類三、噻唑烷二酮類四、α-葡萄糖苷酶抑制劑第34頁,共49頁,2024年2月25日，星期天1

磺酰脲類

甲苯磺丁脲tolbutamide,D860

氯磺丙脲chlorpropamide

格列苯脲（

gluburide優(yōu)降糖）格列吡嗪（glipizide美必達）格列齊特（gliclazide達美康）格列美脲glimepiride

格列奎酮gliquidone

作用強，起效快，維持時間較短(8-10h)，低血糖的可能性小。格列美脲降糖作用比甲苯磺丁脲強400倍，較格列本脲強2倍，每日服用1次即可控制24小時血糖，作用較第一代強，降糖作用維持時間達24h。但這種長時間的降糖作用極有可能導(dǎo)致低血糖作用于胰島β細胞膜上磺酰脲受體而促進胰島素釋放，產(chǎn)生降糖作用。第35頁,共49頁,2024年2月25日，星期天【作用機制】（1）刺激胰島B細胞釋放胰島素

K+通道阻斷劑磺酰脲類與胰島B細胞表面磺酰脲受體結(jié)合，使與之相偶聯(lián)的ATP敏感性K+通道阻滯，膜去極化而使電壓敏感性Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流而引起胰島素釋放。對正常人和糖尿病人都有效，但對胰島功能喪失或胰腺切除者無效，至少有30%胰腺功能。第36頁,共49頁,2024年2月25日，星期天（2）提高靶細胞對胰島素敏感性（受體數(shù)目和結(jié)合力）；（3）減慢肝的消除；（4）促進生長抑素釋放，抑制胰高血糖素釋放。第37頁,共49頁,2024年2月25日，星期天

【用途】用于單用飲食治療不能控制，且胰島功能尚存的NIDDM；與胰島素合用用于胰島素耐受的病人，可減少胰島素用量。第38頁,共49頁,2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】（1）胃腸道反應(yīng)（2）過敏反應(yīng)（1-2M）皮疹、光敏性皮炎，少數(shù)病人可出現(xiàn)膽汁郁積性黃疽、肝損害或粒細胞減少等。

應(yīng)注意定期檢查肝功能和血象。（3）低血糖反應(yīng)

用量過大引起持久性，格列本脲明顯。第39頁,共49頁,2024年2月25日，星期天【藥物相互作用】（1）血漿蛋白結(jié)合：水楊酸類、磺胺類、保泰松、雙香豆素和甲氨喋呤等。（2）肝藥酶抑制劑：如氯霉素、異煙肼等。

（3）噻嗪類、皮質(zhì)激素等合用使藥效降低。

第40頁,共49頁,2024年2月25日，星期天2

雙胍類苯乙雙胍

(phenformin苯乙福明，降糖靈)：停用二甲雙胍

(metformin甲福明，降糖片)第41頁,共49頁,2024年2月25日，星期天【作用和用途】(1)抑制葡萄糖在小腸的吸收；(2)加強葡萄糖的攝取和利用，促進肌肉無氧酵解；(3)抑制胰高血糖素的釋放；(4)抑制糖異生；(5)提高靶組織對胰島素的敏感性，或抑制胰島素拮抗物的作用；

對正常人無效，對胰島功能無要求。第42頁,共49頁,2024年2月25日，星期天用途輕、中度Ⅱ型糖尿病，尤適用于肥胖病人。可單用或合用。第43頁,共49頁,2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】（1）消