(13)-3.4 第I相的生物轉化(下)

3.4第Ⅰ相的生物轉化(下）phaseⅠbiotransformation二、還原反應（reductions）

1．羰基的還原酮羰基是藥物結構中常見的基團，通常在體內經酮還原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個手性羥基，主要是S-構型，即使有其他手性中心存在亦是如此，如降血糖藥乙酸己脲（acetohexamide）經代謝后以生成S-（

）-代謝物為主；鎮(zhèn)痛藥S-（+）-美沙酮（methadone）經代謝后生成3S，6S-

-（

）-美沙醇。acetohexamideS-（

）-代謝物methadone3S，6S-

-（

）-美沙醇

2．硝基的還原芳香族硝基在代謝還原過程中，在CYP450酶系消化道細菌硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。還原是一個多步驟過程，其間經歷亞硝基、羥基胺等中間步驟。其硝基還原成亞硝基是厭氧過程，氧氣的存在會抑制還原反應。還原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產生細胞毒。

3．偶氮基的還原

偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應也是在CYP450酶系、NADPH-CYP450還原酶及消化道某些細菌的還原酶的催化下進行的。氧的存在通常也會抑制還原反應的進行。還原中，偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成兩個氨基。

例如，抗?jié)冃越Y腸炎藥物柳氮磺吡啶（sulfasalazine）在腸中被腸道細菌還原生成磺胺吡啶（sulfapyridine）和5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic）。后兩者均有抗菌作用。sulfasalazinesulfapyridine5-aminosalicylic三、脫鹵素反應（dehalogenation）

許多藥物和化學工業(yè)品是含鹵素的烴類，如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學溶劑等，這些鹵代烴在體內經歷了各種不同的生物代謝過程。在體內一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結合物排出體外，其余的在體內經氧化脫鹵素反應和還原脫鹵素反應進行代謝。在代謝過程中，鹵代烴生成一些活性的中間體，會和一些組織蛋白質分子反應，產生毒性。氧化脫鹵素反應是許多鹵代烴的常見的代謝途徑。CYP450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇，然后，再消除鹵氫酸得到羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。這一反應需被代謝的分子中至少有一個鹵素和一個

-氫原子。偕三鹵代烴，如三氯甲烷，比相應的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝，生成活性更強的酰氯或羰酰氯中間體，或水解生成無毒的碳酸和氯離子；或和組織中蛋白質分子反應，產生毒性?？股芈让顾兀╟hloramphenicol）中的二氯乙酰基側鏈代謝氧化后生成酰氯，能對CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生?；?。這是氯霉素產生毒性的原因之一。

四、水解反應（hydrolysis）水解反應是具有酯和酰胺類藥物在體內代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內代謝生成相應的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解反應可以在酯酶和酰胺酶的催化下進行，這些酶主要分布在血液中，其次在肝臟微粒體中、腎臟及其他組織中，也可以在體內酸或堿的催化下進行非酶的水解。體內酯酶水解有時具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因（cocaine）在體外用人肝臟酶催化水解時，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂環(huán)羧酸酯基；而在體內正好不同，主要水解脂環(huán)羧酸酯基。cocaine