藥物代謝動力學模型

關(guān)于藥物代謝動力學模型房室模型房室（compartment）的概念 房室是一個假想的空間，體內(nèi)某些部位只要藥物轉(zhuǎn)運的速率相同就可以歸為一個房室。藥動學房室模型 按照藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運速率的差異，以實驗數(shù)據(jù)和理論計算而設(shè)置的數(shù)學模型。 開放性一室模型（openonecompartmentmodel） 開放性二室模型（opentwocompartmentmodel） 三室模型第2頁,共53頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共53頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共53頁，2024年2月25日，星期天消除速率過程按照藥物轉(zhuǎn)運速度與藥量或濃度之間的關(guān)系可分為一級動力學過程（first-orderkineticprocess） 假定機體有一個房室組成，給藥可立即均勻分布在全身體液和組織，并以一定速率從該室消除。藥-時曲線呈單指數(shù)衰減。零級動力學過程（zero-orderkineticprocess） 假定機體由中央室和周邊室組成。藥物首先迅速均勻分布于中央室，而后才到達周邊室。假定藥物僅從中央室消除。藥-時曲線呈單指數(shù)衰減。米-曼速率過程（Michaelis-Mentenrateprocess） 體內(nèi)組織對藥物轉(zhuǎn)運能力差異大，非常復(fù)雜，藥-時曲線呈三指數(shù)衰減。第5頁,共53頁，2024年2月25日，星期天一級動力學過程藥物在房室或某部位的轉(zhuǎn)運速率（dC/dt）與該房室或該部位的藥量或濃度的一次方成正比。dCdt=–KCC=C0e–ktlogC=logC0–K/2.303tAUC=C0/K0.693Ket1/2=第6頁,共53頁，2024年2月25日，星期天一級動力學的特點

（劑量非依賴性速率過程）藥物轉(zhuǎn)運程指數(shù)衰減，單位時間內(nèi)轉(zhuǎn)運的百分比不變，即等比轉(zhuǎn)運，但單位時間內(nèi)藥物的轉(zhuǎn)運量隨時間而下降。半衰期恒定，與劑量或藥物濃度無關(guān)。血藥濃度對時間曲線下面積與所給予的單一劑量成正比。停藥后經(jīng)過5個半衰期基本消除完。按相同劑量，相同時間間隔給藥，約經(jīng)過5個半衰期藥物達到穩(wěn)態(tài)濃度。第7頁,共53頁，2024年2月25日，星期天Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56當停止用藥時間達到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。第8頁,共53頁，2024年2月25日，星期天等量（D）等間隔（τ）給藥，給藥間隔為一個半衰期。血漿濃度時間T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985

穩(wěn)態(tài)血漿濃度

(steadystateplasmaconcentrationCss)第9頁,共53頁，2024年2月25日，星期天零級動力學過程藥物自某房室或某部位的轉(zhuǎn)運速率與該房室或該部位的藥量或濃度的零次方成正比。dCdt=–KC=C0–Kt轉(zhuǎn)運速度與劑量或濃度無關(guān)，按恒量轉(zhuǎn)運，即等量轉(zhuǎn)運。但單位時間轉(zhuǎn)運的百分比是可變的。半衰期不恒定，劑量加大，半衰期可超比例延長。血藥濃度對時間曲線下面積與劑量不成正比，劑量增加，面積可以超比例增加。第10頁,共53頁，2024年2月25日，星期天米-曼速率過程是一級動力學和零級動力學互相移行的過程。在高濃度的時是零級動力學過程，在低濃度時是一級動力學過程。=dCdtVmCKm+C當藥物濃度明顯低于Km時，即C?Km時=dCdtVmCKm––當藥物濃度明顯高于Km時，即C?Km時=dCdtVm–零級動力學和米-曼速率過程又稱非線性動力學過程。該過程半衰期等參數(shù)隨劑量改變，又稱劑量依賴性速率過程。第11頁,共53頁，2024年2月25日，星期天主要的藥動學參數(shù)消除速率常數(shù)（K）一室模型中藥物消除速率為如果消除速率K=0.5h-1，就意味著每小時機體可以消除體內(nèi)當時藥量的50%。藥物的代謝包括肝臟的生物轉(zhuǎn)化和腎臟的排泄，因此

K=Ke+Kb Ke和Kb代表腎排泄和肝代謝的消除速率常數(shù)。dXdt=–KX第12頁,共53頁，2024年2月25日，星期天半衰期（half-life,t1/2）通常是指血漿消除半衰期，是血漿藥物濃度降低一半所需的時間。是體內(nèi)藥物消除快慢的重要參數(shù)。在一級消除動力學過程里，半衰期與消除速率常數(shù)（Ke）的關(guān)系是：0.693Ket1/2=A藥t1/2約2小時，給予100mg后，經(jīng)過10小時，體內(nèi)殘留藥量是多少？B藥Ke為0.693h-1，早上8點靜脈注射給藥后，早上11點時測得血藥濃度是10ng/ml，問早上8點時血藥濃度大約是多少？第13頁,共53頁，2024年2月25日，星期天表觀分布容積

apparentvolumeofdistribution,Vd定義：體內(nèi)藥物總量D按血漿藥物濃度C推算時所需的體液的總?cè)莘e。DCVd=50kg成年女性靜脈注射地高辛100mg后，血漿藥物濃度為1.0ng/ml，求地高辛的表觀分布容積。70kg病人靜脈單次注射氨茶堿320mg后血漿藥物濃度為8.0mg/L,求氨茶堿的Vd。第14頁,共53頁，2024年2月25日，星期天若體內(nèi)藥量相同，而血藥濃度高，則Vd小 （主要分布在血漿中）若體內(nèi)藥量相同，而血藥濃度低，則Vd大 （主要分布在組織中）Vd是假想容積，不代表生理容積，但可看出藥物與組織結(jié)合程度。第15頁,共53頁，2024年2月25日，星期天60kg正常人，體液總量36L(占體重的60%)，

其中血液3.0L(占體重的5%)，

細胞內(nèi)液24L(占體重的40%)，

細胞外液12L(占體重的20%)若Vd<3L，說明只分布在血管中，如酚紅若Vd≤36L，說明分布在體液中若Vd≥100L，說明與組織特殊結(jié)合第16頁,共53頁，2024年2月25日，星期天生物利用度

bioavailability,F指藥物吸收進入血液循環(huán)的程度和速度。通常藥物的吸收程度用AUC表示，吸收速度用Cmax或者Tmax表示。絕對生物利用度 血管外給藥的AUC與靜脈注射時的AUC進行比較。相對生物利用度 同一給藥途徑下不同制劑之間比較。第17頁,共53頁，2024年2月25日，星期天A制藥公司產(chǎn)品B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品第18頁,共53頁，2024年2月25日，星期天吸收量相同的三種制劑的藥-時曲線最小中毒濃度最小有效濃度ABC時間血漿濃度第19頁,共53頁，2024年2月25日，星期天ab：通過胃腸粘膜；

I：腸內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)；H：肝臟內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)口服生物利用度F的計算第20頁,共53頁，2024年2月25日，星期天口服咪達唑侖進入腸粘膜的量是給藥量的100％，腸道首關(guān)效應(yīng)為43％，肝臟首關(guān)效應(yīng)為44％，口服咪達唑侖的生物利用度是多少？F＝100％×（1-43％）×（1-44％）＝31.92％第21頁,共53頁，2024年2月25日，星期天總體清除率

totalbodyclearance,TBCL指體內(nèi)單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時間內(nèi)有多少體積的血漿中所含的藥物被清除了。它是體內(nèi)各器官清除效率的總和。DAUCCL=CL=Vd×K當藥物不經(jīng)肝臟代謝，從腎小球濾過但不被腎小管重吸收時，藥物的清除率可以反應(yīng)腎小球的濾過率。設(shè)單位時間尿量為V，尿液中藥物濃度為U，血液中藥物濃度為C,則腎小球濾過率=U×V/C第22頁,共53頁，2024年2月25日，星期天腎臟清除率的計算菊糖是一種小分子多糖，原型經(jīng)腎小球濾過排出，不被腎小管重吸收也不被分泌。靜脈緩慢滴注菊糖使血液中濃度為1mg/ml，收集受試者若干分鐘尿液計算得平均尿量2ml/min，測定尿液中菊糖的濃度為200mg/dl，求腎臟的清除率是多少。腎小球濾過率=（U×V）/C=200×2/1=100ml第23頁,共53頁，2024年2月25日，星期天血藥濃度-曲線下面積

areaundertheconcentration-timecurve,AUC定義：是指血藥濃度（縱坐標）對時間（橫坐標）作圖，所得到曲線下面積。梯形法積分法AUC與吸收后體循環(huán)的藥量呈正比，反映進入體循環(huán)藥物的相對量，是計算生物利用度的基礎(chǔ)數(shù)值。第24頁,共53頁，2024年2月25日，星期天積分法AUC=A/α+B/βαβ第25頁,共53頁，2024年2月25日，星期天梯形法1.將AUC劃分成若干個小梯形2.計算和相加每一個梯形面積3.再加上Cn/Ke,Cn最末一次檢測的血漿藥物濃度

Ke消除速率常數(shù)。計算公式：AUC=∑n（Ci-1＋Ci）（ti－ti-1）/2＋Cn/ＫeCTT1t2t3t4t5t6tnc1c2c5c6cnc3c4第26頁,共53頁，2024年2月25日，星期天穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)時最大血藥濃度Css,max穩(wěn)態(tài)時最小血藥濃度Css,min平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css,av達到Css的時間取決于半衰期（經(jīng)過約5個半衰期達到Css），與劑量、給藥途徑和給藥間隔無關(guān)。劑量，給藥間隔能影響Css的水平首次給予負荷劑量（loadingdose）加快到達Css的時間AUCτCss,av=FDKτVdCss,av=第27頁,共53頁，2024年2月25日，星期天恒比消除的藥物在連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥時，血藥濃度先是呈鋸齒狀上升，經(jīng)一定的時間后達到平衡（消除量與給藥量相等)，血藥濃度在一個恒定的范圍內(nèi)波動，即達到血藥穩(wěn)態(tài)濃度（坪濃度）。CssmaxCssminCss第28頁,共53頁，2024年2月25日，星期天在血漿藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)的時候，給藥量的速度等于藥物的消除速度。設(shè)給藥量為D,生物利用度為F，給藥時間間隔為τ，藥物的清除速度為RE,則有

RE=F

D/τ穩(wěn)態(tài)時血藥濃度為Css,av，消除速率常數(shù)為Ke，清除率為CL，表觀分布容積為Vd，則藥物的清除速度為

RE=Css,av×CL=Css,av×Ke×Vd有上述兩式得F

D/τ=Css,av×Ke×Vd，變換后得FDKτVdCss,av=第29頁,共53頁，2024年2月25日，星期天給藥量和時間間隔對穩(wěn)態(tài)濃度的影響給藥劑量不變，給藥間隔縮短，穩(wěn)態(tài)濃度增加給藥劑量增加，給藥間隔不變，穩(wěn)態(tài)濃度增加第30頁,共53頁，2024年2月25日，星期天負荷劑量與維持劑量DLDM第31頁,共53頁，2024年2月25日，星期天藥物代謝動力學用于給藥方案設(shè)計制定給藥方案的步驟首先明確藥動學模型的類型和給藥方式選擇相應(yīng)的藥動學公式進行公式變換得到未知數(shù)的求解公式將患者和藥物的相關(guān)已知參數(shù)帶入公式中求解第32頁,共53頁，2024年2月25日，星期天單次快速靜脈注射給藥方案的設(shè)計例1，某藥的體內(nèi)消除符合一室開放模型，半衰期為2.5h，Vd=0.28L/kg，患者體重50kg。如果注射足量的藥物，使能5h內(nèi)保持0.01g/L以上的血藥濃度？確定該藥靜脈注射所需的劑量。適用的公式：C=C0e–kt公式變換：D=C0Vd=CVdekt=CVd2n0.693Ket1/2=tt1/2n

=將已知數(shù)帶入公式求解：C=0.01g/L,Vd=0.28L/kg,n=5/2.5=2D=0.01×0.28×50×2=48mg第33頁,共53頁，2024年2月25日，星期天某鎮(zhèn)痛藥t1/2=2h，Vd=100L，血濃低于0.1mg/L時痛覺恢復(fù)，為保持手術(shù)后6h不痛，求給藥劑量D？0.1mg/L6hC0=?第34頁,共53頁，2024年2月25日，星期天解：將t1/2=2h,Vd=100L,C＝0.1mg/l代入

D=0.1×100×26/2=80mg第35頁,共53頁，2024年2月25日，星期天單次血管外給藥例2，體重50kg，服用某一符合一室開放模型消除的藥物，期望口服一定劑量的藥物8h后，血藥濃度維持在0.6mg/L,問應(yīng)該如何計算給藥劑量？已知該藥F=90%,Ka=1.0h-1,Vd=1.1L/kg,t1/2=50h.第36頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

例2：某口服藥F=90%，Ka=1.0h-1,Vd=1.1L/kg，t1/2=50h?；颊唧w重50kg,期望給藥8h后血濃度仍維持0.6μg/ml，求給藥劑量D？解：將K=0.693/50=0.01386h-1,F=0.9，Ka=1.0h-1,Vd=1.1×50=55L,C=0.6μg/ml，t=8h代入公式

CVd(Ka-K)0.6×55（1-0.01386）32.543得D=——————=———————————=—————FKa(e-Kt-e-Kat)1×0.9(e-0.01386×8-e-1×8)1×0.9×0.8947

應(yīng)給藥40.41mg，約40mg。第37頁,共53頁，2024年2月25日，星期天恒速靜脈滴注給藥方案的設(shè)計例3，體重50kg正在使用羧芐西林的病人，欲將該藥血藥濃度10h內(nèi)維持在150mg/L水平，先用1L溶液做靜脈滴入量，問

1.應(yīng)加入多少劑量的羧芐西林（一是房室模型藥物），半衰期1h,Vd=0.18L/kg。

2.如靜脈滴注每毫升10滴，則應(yīng)每分鐘滴入多少滴？

3.如要立即起效，首次劑量是多少？

4.如果不用負荷劑量，滴注開始后多長時間血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)？

5.滴注結(jié)束后多長時間藥物基本從血漿中消除?第38頁,共53頁，2024年2月25日，星期天適用公式滴注開始達到穩(wěn)態(tài)滴注持續(xù)滴注結(jié)束C=R0VdK(1-e-kt)Css=R0VdKC=R0VdK(1-e-kt)e-ktD=CssVdKTDL=R0/Kε≥7fss=1－2－ε第39頁,共53頁，2024年2月25日，星期天恒速靜脈滴注穩(wěn)態(tài)期血藥濃度恒速靜脈滴注穩(wěn)態(tài)期特點是滴注的速度等于消除的速度，設(shè)藥物滴注的速度為R0，消除的速度為RE，則有

R0=RE，如在時間T內(nèi)給藥物劑量D，則

R0=D/T血漿穩(wěn)態(tài)濃度為Css,則藥物消除的量是

RE=Css×CL=Css×K×Vd由R0＝RE得D/T=Css·K·Vd

Css=R0/K·Vd D=Css·K·Vd·T DL=Css·Vd=(R0/Ke·Vd)·Vd=R0/K第40頁,共53頁，2024年2月25日，星期天恒速靜脈滴注達坪分數(shù)達到穩(wěn)態(tài)前任意時間點的濃度C是：穩(wěn)態(tài)濃度Css是：達坪分數(shù)為兩者的比值

fss=C/Css=1—e–Kt設(shè)ε=t/t1/2,則有fss=1－2-ε

當ε=7時，藥物達到穩(wěn)態(tài)濃度。C=R0VdK(1-e-kt)Css=R0VdK第41頁,共53頁，2024年2月25日，星期天Css=150mg/L，Vd=0.18L/kg，BW=50kg，T=10h,t1/2=1hVd=0.18×50=9L，K=0.693/t1/2=0.693h-1D=Css·Vd·K·T=150×9×0.693×10=9355.5mg滴速=（1000×10）/（10×60）=16.67DL=R0/K=（9355.5/10）/0.693=1350mg第42頁,共53頁，2024年2月25日，星期天重復(fù)多次給藥方案的設(shè)計DLDMCssminCssmaxτ第43頁,共53頁，2024年2月25日，星期天最大維持劑量Dmax的計算DLDMCssminCssmaxτDmax

=(Css,max—Css,min)·Vd/F第44頁,共53頁，2024年2月25日，星期天DLDMCssminCssmaxτDM=DL—Dmin,Dmin=DL·e-kt

DM=DL—Dmin=DL—DL·e-kt=DL(1—

e-kt)DL=DM（1/1—

e-kt

）負荷劑量DL與DM的計算第45頁,共53頁，2024年2月25日，星期天最大給藥時間間隔τmax的計算DLDMCssminCssmaxτCss,min=Css,max·e-kτmaxKτmax=ln(Cssmax/Cssmin),K=1.44·t1/2Τmax=1.44·t1/2·ln(Cssmax/Cssmin)第46頁,共53頁，2024年2月25日，星期天給藥時間間隔τ調(diào)整后，DM的調(diào)整一級代謝動力學消除的藥物，消除特點是恒比消除，因此給藥劑量和時間間隔的比值，即藥物的消除速度是恒定的，于是有

DM/τ=Dmax/τmax當給藥間隔改變時，給藥劑量的變化是

DM=（Dmax/τmax）·τ第47頁,共53頁，2024年2月25日，星期天DL=DM·1/(1－e–Kτ)τmax=1.44·t1/2·ln(Cssmax/Cssmin)Dmax=Vd·(Cssmax

－Cssmin)/FDM=(DMmax/τmax)·τ某藥靜脈注射，已知t?=8h，Vd=140L。若要求Css,max≤5.0μg/ml，Css,min≥2.5μg/ml。求最適DM,τ和DL?若要求Css,max＜5.5μg/ml，給藥間隔8h,求給藥劑量D。若要求Css,min＞1.55